CZ2022262A3 - Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2022262A3 CZ2022262A3 CZ2022-262A CZ2022262A CZ2022262A3 CZ 2022262 A3 CZ2022262 A3 CZ 2022262A3 CZ 2022262 A CZ2022262 A CZ 2022262A CZ 2022262 A3 CZ2022262 A3 CZ 2022262A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- naphthalen
- purin
- mhz
- ppm
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 2,6,7-trisubstituted purines Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 6
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 4
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBVOXEAVUMUIBU-UHFFFAOYSA-N 4-(7h-purin-2-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=C(NC=N2)C2=N1 IBVOXEAVUMUIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 3
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical class O=C1N=CN=C2N=CC=C12 JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoronaphthalene Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(F)=CC=C21 FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CBr)=CC=C21 NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DJUOWOXTPXUHDQ-MRVPVSSYSA-N 2-[[(3S)-3-(aminomethyl)-4-chloro-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]oxy]ethanol Chemical compound NC[C@@H]1C2=C(B(O1)O)C(=CC=C2Cl)OCCO DJUOWOXTPXUHDQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- JFIBVDBTCDTBRH-REZTVBANSA-N n'-(2-adamantyl)-n-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(NCCNC/C=C(C)/CCC=C(C)C)C2C3 JFIBVDBTCDTBRH-REZTVBANSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HHDDKDPLFXIPBX-DLFZDVPBSA-N (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-4-(dimethylamino)-1-(2,3,6-trimethoxypyridin-4-yl)butan-2-ol Chemical compound BrC=1C=C2C=C(C(=NC2=CC=1)OC)[C@H]([C@](CCN(C)C)(O)C1=CC(=NC(=C1)OC)OC)C1=C(C(=NC(=C1)OC)OC)OC HHDDKDPLFXIPBX-DLFZDVPBSA-N 0.000 description 1
- QLUWQAFDTNAYPN-LLVKDONJSA-N (5r)-3-[3-fluoro-4-(1-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazin-4-yl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=NN(C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)C=C1F QLUWQAFDTNAYPN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTQDURISRILOR-CQSZACIVSA-N 2-[5-[2-(ethylcarbamoylamino)-6-fluoro-7-[(2r)-oxolan-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]propan-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12NC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(=NC=2)C(C)(C)OP(O)(O)=O)=C(F)C=1[C@H]1CCCO1 COTQDURISRILOR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical class N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical group [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBDODKQLZKLIU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrano[2,3-d]imidazole Chemical compound C1=COC2=NC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 KDBDODKQLZKLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSGYHIQYWRCQO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxycyclohexyl)imino-n-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenazin-2-amine Chemical compound C1CC(OC)CCC1N=C1C(NC=2C(=NC=CC=2)OC)=CC2=NC3=CC=CC=C3N(C=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C2=C1 GUSGYHIQYWRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AZOFJHATIPDIER-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(2,3-dimethylphenoxy)piperidin-1-yl]methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(OC2CCN(CC=3NC(=O)NC(=O)C=3)CC2)=C1C AZOFJHATIPDIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSJKZDDRMNWEO-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(furan-2-yl)purine Chemical class C1=NC2=C(C=3OC=CC=3)N=CN=C2N1CC1=CC=CC=C1 HSSJKZDDRMNWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUIPLRMGAXZWSQ-UHFFFAOYSA-N 9-ethylpurin-6-amine Chemical class N1=CN=C2N(CC)C=NC2=C1N MUIPLRMGAXZWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- JJEGOJPMKLRSPJ-POURPWNDSA-N COc1cc(cc(OC)n1)[C@](O)(CCN(C)C)[C@H](c1cccc(OC)c1F)c1cc2cc(Br)ccc2nc1OC Chemical compound COc1cc(cc(OC)n1)[C@](O)(CCN(C)C)[C@H](c1cccc(OC)c1F)c1cc2cc(Br)ccc2nc1OC JJEGOJPMKLRSPJ-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- XZISSTDXPBUCJA-DYESRHJHSA-N ClC1=CC(=C(C(=C1)F)N1C[C@H]([C@](CC1)(O)COC1=C2CCC(NC2=C(C=C1)F)=O)O)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=C1)F)N1C[C@H]([C@](CC1)(O)COC1=C2CCC(NC2=C(C=C1)F)=O)O)F XZISSTDXPBUCJA-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBRXLSWXJKKLJ-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O ZNBRXLSWXJKKLJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010071170 Leucine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100023339 Leucine-tRNA ligase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- FKHNQSIOGWGQNY-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]S[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S[O-] FKHNQSIOGWGQNY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-UHFFFAOYSA-N clofazimine Chemical class C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=NC(C)C)C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940069587 delpazolid Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940125206 fobrepodacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229940121299 macozinone Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- VDRYGTNDKXIPSK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-[(6-methoxy-5-methylpyrimidin-4-yl)methyl]-6-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=NC(CN2C3=CC(C)=CN=C3C(C(=O)NCCO)=C2)=C1C VDRYGTNDKXIPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi 2,6,7-trisubstituovaných purinů obecného vzorce I, kde Z je vybráno ze skupiny C, N; R1 je vybráno ze skupiny OH, Cl, OR5, SR5, NR6R7, , morfolin-4-yl; R2 je vybráno ze skupiny NR8R9, morfolin-4-yl, piperidin-1-yl, thiomorfolin-4-yl, 1-R9-piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl a R3 a R4 jsou nezávisle H, Cl, F nebo OCH3, přičemž R5 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, nebo benzyl, a R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, benzyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl nebo N,N-dimethylaminoethyl. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku 2,6,7-trisubstituovaný purin vzorce I, jakož i použití tohoto 2,6,7-trisubstituovaného purinu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi 2,6,7-trisubstituovaných purinových sloučenin, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB) je infekční onemocnění vyvolané především mykobakterií Mycobacterium tuberculosis (M.tb.). Toto onemocnění se nejčastěji přenáší inhalací kapének, které se dostanou do plic, kde se usadí a mohou vést k rozvoji tzv. plicní (pulmonární) tuberkulózy. Ta se projevuje přetrvávajícím vykašláváním hlenu a krve, dušností a bolestí na hrudi. Mezi další příznaky patří ztráta hmotnosti, horečka a noční pocení. M.tb. mohou způsobovat také extrapulmonární tuberkulózu, která infikuje i jiné části těla, např. lymfatické uzliny, kosti, mozek nebo srdce. Toto onemocnění se nejčastěji vyskytuje u pacientů se sníženou imunitou (např. HIV) a v případě jejího neléčení může mít stejně fatální důsledky jako plicní TB. Dále se odhaduje, že až ¼ světové populace je infikována tzv. latentní formou TB. Tito lidé neprojevují příznaky nemoci, nicméně v průběhu života může v závislosti na dalších vlivech až u 5-15 % z nich dojít k rozvoji aktivní formy TB.
Celosvětově patří TB mezi 10 nejčastějších příčin úmrtí způsobené infekčním onemocněním a u pacientů s AIDS je to pak vůbec ta nejčastější. V roce 2019 Světová zdravotnická organizace (WHO) odhadovala vznik 10 milionu nových případů a 1,2 milionu úmrtí způsobené tímto onemocněním (WHO - Global Tuberculosis Report 2020). Většina z nových případů TB se objevuje v oblasti jihovýchodní Asie a Afriky.
Standardní léčba TB spočívá v podávání léčiv tzv. první řady, jedná se o kombinaci čtyř antibakteriálních látek (isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu). Tato kombinace se podává obvykle 2 měsíce, další 4 měsíce je podáván pouze isoniazid (INH) a rifampicin (RIF). Tato DOTS (z anglického directly observed therapy, short course) terapie je úspěšná zhruba u 82 % pacientů a jejími hlavními nedostatky jsou: dlouhé trvání léčby, vysoké náklady na léčbu, řada vedlejších účinků používaných antituberkulotik a sociální odloučení pacienta během léčby. Dalším problémem je, že některé kmeny TB vykazují na tato léčiva rezistenci, hlavně na nejúčinnější z nich - INH a RIF. Tato forma TB se nazývá multirezistentní TB (MDR-TB) a je nutné jí léčit kombinací dalších antituberkulotik (významné jsou především fluorochinolony a aminoglykosidy). Léčba MDR-TB trvá v závislosti na podmínkách a rozsahu rezistence 15-21 měsíců a je úspěšná u zhruba 52 % pacientů.
V roce 2006 se objevila nová vzácná forma MDR-TB, která vykazovala rezistenci jak k INH a RIF, tak i k fluorochinolonům. Tato forma TB se nazývá extenzivně rezistentní TB (XDR-TB). Pacienti nakažení touto formou TB měli dříve pouze 34% šanci na uzdravení, to se změnilo v srpnu 2019, kdy byl americkou FDA schválen nový léčebný režim nazývaný BPaL, při kterém je perorálně podávaná kombinace bedaquilinu, linezolidu a posledního schváleného léčiva k léčbě TB pretomanidu. Tento režim byl testován v rámci klinické studie Nix-TB v Jižní Africe na 107 pacientech. Po roce bylo zcela vyléčeno 95 pacientů. Velkou výhodou této léčby je, že už se nemusí žádné léčivo aplikovat intravenózně a léky jsou podávány pouze perorálně.
- 1 CZ 2022 - 262 A3
Obr 1. V posledních letech schválená léčiva k terapii lékově rezistentních forem TB
Přes všechna výše uvedená fakta je stále nutné hledat účinné sloučeniny s anti-TB aktivitou, které by ještě zefektivnili a zkrátili současnou terapii TB a zároveň byly účinné i proti latentní formě TB. Tyto sloučeniny by byly vhodné i pro případ, že by některé kmeny TB začaly vykazovat rezistenci na současně užívaná antituberkulotika.
Během posledních deseti let byla schválena tři nová anti-TB léčiva (Obr. 1). Jedná se o bedaquilin (schválen 2012) a pak léčiva ze skupiny nitroimidazolů: delamanid (2014) apretomanid (2019). (Gler, Μ. T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E. et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2012, 366 (23), 2151-2160.
https://doi.org/10.1056/NEJMoal 112433.; Stover, C. K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R. et al. A Small-Molecule Nitroimidazopyran Drug Candidate for the Treatment of Tuberculosis. Nature 2000, 405 (6789), 962-966. https://doi.org/10.1038/35016103.; Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T. et al. OPC-67683, a Nitro-Dihydro-Imidazooxazole Derivative with Promising Action against Tuberculosis In Vitro and In Mice. PLoS Med. 2006, 3 (11), e466. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030466.; Andries, K. A Diarylquinoline Drug Active on the ATP Synthase of Mycobacterium Tuberculosis. Science 2005, 307 (5707), 223-227. https://doi.Org/10.l 126/science.l 106753.)
Současně jev klinických studiích i mnoho léčebných režimů, zahrnující různé kombinace již schválených antituberkulotik. Pokud se zaměříme pouze na nové účinné sloučeniny, tak v třetí fázi klinického testování jsou momentálně OPC-167832 a klofazimin (Obr. 2). (Hwang, T. J.; Dotsenko, S.; Jafarov, A. et al. Safety and Availability of Clofazimine in the Treatment of Multidrug and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: Analysis of Published Guidance and Meta-Analysis of Cohort Studies. BMJ Open 2014, 4(1), e004143.
https://doi.Org/10.l 136/bmjopen-2013-004143.; Hariguchi, N.; Chen, X.; Hayashi, Y. et al. OPC167832, a Novel Carbostyril Derivative with Potent Antituberculosis Activity as aDprEl Inhibitor. Antimicrob. Agents Chemother. 2020, 64 (6), e02020-19, /aac/64/6/AAC.02020-19.atom. https://doi.Org/10.l 128/AAC.02020-19.
-2CZ 2022 - 262 A3
Clofazimine
Obr. 2. Potenciální antituberkulotika ve 3. fázi klinického testování
V druhé fázi to jsou sloučeniny BTZ-043, Q203, makozinon, GSK 3036656, SQ109 a delpazolid (Obr. 3). (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K. et al. Benzothiazinones Kill Mycobacterium Tuberculosis by Blocking Arabinan Synthesis. Science 2009, 324 (5928), 801-804. https://doi.Org/10.l 126/science.l 171583.; Jeong, J.-W.; Jung, S.-J.; Lee, H.-H. et al. In Vitro and In Vivo Activities of LCBO1-0371, a New Oxazolidinone. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54 (12), 5359-5362. https://doi.org/10.1128/AAC.00723-10.; Palencia, A.; Li, X.; Bu, W. et al. Discovery of Novel Oral Protein Synthesis Inhibitors of Mycobacterium Tuberculosis That Target Leucyl-TRNA Synthetase. Antimicrob. Agents Chemother. 2016, 60 (10), 6271-6280. https://doi.Org/10.l 128/AAC.01339-16.; Sacksteder, K. A.; Protopopova, M.; Barry, C. E.; Andries, K.; Nacy, C. A. Discovery and Development of SQ109: A New Antitobercular Drug with a Novel Mechanism of Action. Future Microbiol. 2012, 7 (7), 823-837.
https://doi.org/10.2217/fmb.12.56).
Macozinone (PBTZ-169)
GSK 3036656
Obr. 3. Potenciální antituberkulotika ve 2. fázi klinického testování
V první fázi se pak nachází TBAJ-587, GSK-286, TBI-223, SPR720, BVL-GSK098, TBAJ-876, TBI-166, TBA 7371 (Obr. 4). (Sutherland, H. S.; Tong, A. S. T.; Choi, P. J. et al. 3,5Dialkoxypyridine Analogues of Bedaquiline Are Potent Antitoberculosis Agents with Minimal Inhibition of the HERG Channel. Bioorg. Med. Chern. 2019, 27 (7), 1292-1307. https://doi.Org/10.1016/i.bmc.2019.02.026.; Zhang, D.; Liu, Y.; Zhang, C. et al. Huang, H. Synthesis and Biological Evaluation of Novel 2-Methoxypyridylamino-Substitoted Riminophenazine Derivatives as Antitoberculosis Agents. Molecules 2014, 19 (4), 4380—4394. https://doi.org/10.3390/moleculesl9044380).
-3CZ 2022 - 262 A3
Obr. 4. Potenciální antituberkulotika v 1. fázi klinického testování
V odborné i patentové literatuře jsou známy sloučeniny a deriváty purinu s antimykobakteriální aktivitou (Gundersen, L-L.; Braendvang, M. Purine compounds. US2007/0203159 Al; Outama, N.; Galons, H.; Gabdoulkhakova, A. et al. Purine derivative compounds for medical use. EP 2907514 Al; Pathak, A.K.; Pathak, V. Seitz, L. E. et al. Bioorg Med Chern. 2013, 21(1), 16851695, https://doi.Org/10.1016/j.bmc.2013.01.054; Nadaf, A.Q.A.; Najare, M.S.; Garbhagudi, M. et al. Chern. Biodiversity 2020, 17, e2000053, https://doi.org/10.1002/cbdv.202000Q53) (Obr. 5). Citované práce popisují jak deriváty purinu s dobrou antimykobakteriální aktivitou, tak i deriváty purinu, které žádnou aktivito vůči mykobakteriím nevykázaly. Z výše uvedeného tedy není možné říci, že deriváty purinu budou vykazovat antimykobakteriální vlastnosti. Ani odborníkovi nemůže být zřejmé, jaká substituce na purinovém jádře či jeho obměny povedou ke sloučeninám s antimykobakteriální aktivitou.
Z = CH, N Y = CH, N
X = S, O
Obr. 5. Obecné vzorce derivátů purinů, z nichž některé sloučeniny spadající do uvedených vzorců vykázaly významnou antimykobakteriální aktivito
-4CZ 2022 - 262 A3
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentích kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny 2,6,7-trisubstituované puriny obecného vzorce I
(I) kde Z = C, N
R1 = OH, Cl, OR5, SR5, NR6R7, morfolin-4-yl;
R2 = NR8R9, morfolin-4-yl, piperidin-1-yl, thiomorfolin-4-yl, 1-R9-piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan;
R3 a R4 jsou nezávisle H, Cl, F nebo OCH3;
přičemž R5 je vybrán ze skupiny Ci-Ce alkyl, C3-C6 cykloalkyl, nebo benzyl, a R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle H, Ci-Ce alkyl, C3-C6 cykloalkyl, benzyl, pyridin-4ylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl nebo Λζ V-dimethylaminoethyl.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených 2,6,7-trisubstituovaných purinů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku 2,6,7trisubstituovaný purin vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z a R1 až R9 mají výše uvedený význam, jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích 2,6-dichlor-7-substituovaných-7//-purinů obecného vzorce II byly použity známé syntetické metody alkylace 2,6-dichlorpurinu užité v následujících pracích: a) Bakkestuen, A. K.; Gundersen, L.-L.; Utenova, B. T. Synthesis, Biological Activity, and SAR of Antimycobacterial 9-Aryl-, 9-Arylsulfonyl-, and 9-Benzyl-6-(2Furyl)Purines. J. Med. Chem. 2005, 48 (7), 2710-2723. https://doi.org/10.1021/jm0408924. b) Thomas, A.; Buccioni, M.; Dal Ben, D. et al. The Length and Flexibility of the 2-Substttuent of 9Ethyladenine Derivatives Modulate Affinity and Selectivity for the Human A2A Adenosine Receptor. ChemMedChem 2016,11 (16), 1829-1839. https://doi.org/10.1002/cmdc.201500595. c) Andrs, M.; Pospíšilova, M.; Seifrtova, M. et al. Purin-6-One and Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4-One Derivatives as Potentiating Agents of Doxorubicin Cytotoxicity. Future Med. Chem. 2018,70(17), 2029-2038. https://doi.org/10.4155/fimc-2018-0086; d) Murakami, K.; Shirasaka, T.; Yoshioka, H. et al. Escherichia Coli Mediated Biosynthesis and in Vitro Anti-HIV Activity of Lipophilic 6-Halo2’,3’-Dideoxypurine Nucleosides. J. Med. Chem. 1991, 34 (5), 1606-1612. https://doi.org/10.1021/jm00109a012 (Schéma 1).
CZ 2022 - 262 A3
(ID
Schéma 1. Syntéza 2,6-dichlor-7-substituovaných-7//-purinů II (DMF: V,A-dimethylformamid).
Výchozí 2-chlor-7-substituované-7//-purin-6-oly obecného vzorce III, které jsou nezbytné pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OH, SH, OR5, SR5 a Cl, byly připraveny z látek obecného vzorce II reakcí s hydroxidem sodným, podle metody popsané v následujících pracích: a) Andrs, M.; Pospíšilova, M.; Seifrtova, M. et al. Purin-6-One and Pyrrolo[2,3d]Pyrimidin-4-One Derivatives as Potentiating Agents of Doxorubicin Cytotoxicity. Future Med. Chem. 2018,10 (17), 2029-2038. https://doi.org/10.4155/fimc-2018-0086 (Schéma 2).
1M NaOH 100 °C h
Schéma 2. Syntéza výchozích 2-chlor-7-substituovaných-7//-purin-6-olů III
Výchozí 2-chlor-7-substituované-7//-purin-6-aminy obecného vzorce IV, které jsou nezbytné pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = NR6R7, byly připraveny z látek obecného vzorce II reakcí s příslušným aminem v acetonitrilu, podle metody popsané v následující práci: Gilson, P. R.; Tan, C.; Jarman, K. E. et al. Optimization of 2-Anilino 4-Amino Substituted Quinazolines into Potent Antimalarial Agents with Oral in Vivo Activity. J. Med. Chem. 2017, 60 (3), 1171-1188. https://doi.org/10.102l/acs.jmedchem.6b01673 (Schéma 3).
příslušný amin
CH3CN 40’C, 24 h
Schéma 3. Syntéza 2-chlor-7-substituovaných-7//-purin-6-aminů IV
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = OH, byly získány reakcí výchozích látek obecného vzorce III s odpovádajícím aminem v fórt-butanolu při 150 °C v mikrovlnném reaktoru podle metody popsané v následujících pracích: a) Andrs, M.; Pospíšilova, M.; Seifrtova, M. et al. Purin6-One and Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4-One Derivatives as Potentiating Agents of Doxorubicin Cytotoxicity. Future Med. Chem. 2018, 10 (17), 2029-2038. https://doi.org/10.4155/fmc-20180086 (Schéma 4).
-6CZ 2022 - 262 A3
příslušný amin (III)
ÍBuOH
150 °C h
Schéma 4. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OH.
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = Cl, byly získány reakcí finálních produktů obecného vzorce I, kde R1 = OH, s chloridem fosforylu za zvýšené teploty podle metody popsané v následujících pracích: a) Korabecny, J.; Doležal, R.; Cabelova, P. et al. 7-MEOTA-Donepezil like Compounds as Cholinesterase Inhibitors: Synthesis, Pharmacological Evaluation, Molecular Modeling and QSAR Studies. Eur. J. Med. Chem. 2014, 82, 426-438.
https://doi.Org/10.1016/j.ejmech.2014.05.066 b) Spilovska, K.; Korabecny, J.; Kral, J. et al. 7Methoxytacrine-Adamantylamine Heterodimers as Cholinesterase Inhibitors in Alzheimer’s Disease Treatment — Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies. Molecules 2013,18 (2), 2397-2418. https://doi.org/10.3390/moleculesl8022397 (Schéma 5).
Schéma 5. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = Cl.
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = OR5, byly získány reakcí finálních produktů obecného vzorce I, kde R1 = Cl, s odpovídajícím alkoholátem sodným v tetrahydrofůranupodlemetody popsané v následující práci: a) Gryaznov, S.; Hong, J. Modified Nucleoside Phosphoramidites. WO2019053659 (Al), March 21, 2019 (Schéma 6)
Schéma 6. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OR5. (THF: tetrahydrofůran)
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = SR5, byly získány reakcí finálních produktů obecného vzorce I, kde R1 = Cl, s odpovídajícím thioalkoholátem sodným v tetrahydrofůranupodlemetody popsané v následující práci: a) Gryaznov, S.; Hong, J. Modified Nucleoside Phosphoramidites. WO2019053659 (Al), March 21, 2019 (Schéma 7).
CZ 2022 - 262 A3
Schéma 7. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = SR5. (THF: tetrahydrofuran)
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = NR6R7, byly získány reakcí výchozích látek obecného vzorce IV s odpovídajícím aminem v roztoku dioxanu a vody při 180 °C v mikrovlnném reaktoru. (Schéma 8)
dioxan/voda 180 °C, 3 h příslušný amin
Schéma 8. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = NR6R7.
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = R2, přičemž R1 = (NR6R7) a R2 = (NR8R9), byly získány reakcí výchozích látek obecného vzorce II s odpovídajícím aminem v dioxanu/vodě při 180 °C v mikrovlnném reaktoru. (Schéma 9)
příslušný amin dioxan/voda 180 °C, 5 h
R1 = R2
Schéma 9. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = R2, přičemž R1 = (NR6R7) a R2 = (NR8R9).
Výchozí 2-chlor-6-alkoxy-9//-puriny obecného vzorce V, které lze využít pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OR5, byly připraveny reakcí purinu s odpovídajícím alkoxidem sodným v daném alkoholu (Schéma 10).
-8CZ 2022 - 262 A3
R5O'Na+
R5OH, 80 °C, 2h
Schéma 10. Syntéza výchozích 2-chlor-6-alkoxy-9//-purinů V.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, které lze využít pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OR5, byly připraveny alkylací 2-chlor-6-alkoxy-9//-purinů V podle metody popsané v následující práci: a) Andrs, M.; Pospíšilova, M.; Seifrtova, M. et al. Purin-6-One and Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4-One Derivatives as Potentiating Agents of Doxorubicin Cytotoxicity. Future Med. Chem. 2018, 10 (17), 2029-2038. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0086 (Schéma 11).
DMF 24 hod.
K2CO3
Schéma 11. Syntéza 2-chlor-6-alkoxy-7-substituovaných-7//-purinů VI (DMF: V,V-dimethylformamid).
Finální produkty obecného vzorce I, kde R1 = OR5, byly získány reakcí výchozích látek obecného vzorce VI s příslušným aminem v dioxanu/vodě při 180 °C v mikrovlnném reaktoru. (Schéma 12)
dioxan/voda 180 °C, 5 h příslušný amin
Schéma 12. Syntéza finálních látek obecného vzorce I, kde R1 = OR5.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 a M. kansasii CNCTC My 235/80. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost INH, běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 3.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením Praha 1, Praha 4, Praha 131, 9449/2007, 234/2005, 7357/1998 a 8666/2010, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na
-9CZ 2022 - 262 A3
Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 4. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Bylo zjištěno, že předmětné látky vykazují vysoce selektivní antimykobakteriální účinek, jelikož neovlivňují viabilitu jiných typů buněk. U vybraných sloučenin byla hodnocena jejich buněčná toxicita in vitro na savčích buněčných liniích (HepG2, ACHN, NHLF a SH-SY5Y). Předmětné látky neovlivňují viabilitu savčích buněk až do koncentrace 50 μΜ. Předmětné látky navíc neovlivňují viabilitu standardních G+ a G- bakteriálních kmenů ani fúngálních kmenů až do koncentrace 30 pM.
Příklady uskutečnění
V dalším textu budou uvedeny sloučeniny obecných vzorců II-VI, které jsou nutné pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, a dále finální 2,6,7-trisubstituované puriny obecného vzorce I
kde symboly Z, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
Příprava 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila
Sloučenina 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin Ila se připravuje podle schématu 1. Suspenze 2,6-dichlor-9//-purinu (1 g; 5,29 mmol), K2CO3 (0,88 g, 6,35 mmol) v 10 ml DMF byla míchaná při laboratorní teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2(brommethyl)naftalen (5,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3 x 50 ml dichlormethanu (DCM). Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce (RVO). Jednotlivé izomery byly separovány s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a ethylacetát (EtOAc) v poměru 9:1. Produkt Ila byl minoritním produktem s nižším retenčním faktorem. Takto bylo připraveno 0,4 g (23 %) bílé krystalické látky Ila. Teplota tání 141-143 °C. 'HNMR (500 MHz, DMSO-c?á) δ 9,11 (s, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 5,90 (s, 2H) ppm. 13CNMR (126 MHz, DMSO
- 10CZ 2022 - 262 A3 de) δ 163,63, 151,28, 143,39, 143,39, 134,21, 133,0, 132,56, 128,69, 128,0, 127,73, 126,64, 126,48, 125,32, 124,73, 122,22, 49,92 ppm.
HRMS (High-resolution mass spectrometry, hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením): m/z [M+H]+ 329,03494 (vypočteno pro: [CieHnCLW 329,0355).
Výchozí látky 2,6-dichlor-9//-purin a 2-(brommethyl)naftalen jsou komerčně dostupné.
Příprava 2,6-dichlor-7-(6-fluornaftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu lib
(lib)
Sloučenina 2,6-dichlor-7-((6-fluornaftalen-2-ylmethyl)-7//-purin lib se připravuje podle schématu 1. Suspenze 2,6-dichlor-9//-purinu (1,975 g; 5,69 mmol), K2CO3 (2.25 g) v 25 ml DMF byla míchaná při laboratorní teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2-(brommethyl)-6-fluornaftalen (2,5 g; 10,46 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3 x 50 ml DCM. Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce. Jednotlivé izomery byly separovány s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a EtOAc v poměru 1:1. Produkt lib byl minoritním produktem s nižším retenčním faktorem. Takto bylo připraveno 0,65 g (18 %) bílé krystalické látky lib. Teplota tání 182-184 °C. 'HNMR (600 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 5,81 (s, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 164,07, 162,39, 160,74, 153,83, 150,79, 144,32, 134,41 (d, J=9,5 Hz), 131,29 (d, J=2,8Hz), 130,73 (d, J= 8,9 Hz), 130,56, 129,31 (d, J = 5,5 Hz), 126,68, 125,57, 122,15, 117,92 (d,J=25,4 Hz), 111,43 (d,J=20,5 Hz), 51,26 ppm. 13CNMR(151 MHz, CDC13) δ 164.07, 162.39, 160.74, 153.83, 150.79, 144.32, 134.41 (d, VC-f = 9.5 Hz), 131.29 (d, 4JC-f = 2.8 Hz), 130.73 (d, VC-f = 8.9 Hz), 130.56, 129.31 (d, 4JC-f = 5.5 Hz), 126.12 (d, Uc-f = 166.9 Hz), 122.15, 117.92 (d, 2JC-f = 25.4 Hz), 111.43 (d, 2./C4= 20.5 Hz), 51.26 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 347,02621 (vypočteno pro: [Ci6HioN4C12F]+ 347,0261).
Výchozí 2,6-dichlor-9//-purin je komerčně dostupný. Výchozí 2-(brommethyl)-6-fluornaftalen byl připraven podle procedury popsané v patentu: Bravo, Y.; Chen, A. C.-Y.; Ding, J.; Gomez, R.; Lam, H.; Nagamizo, J. F.; Oballa, R. M.; Powell, D. A.; Sheng, T. Bicyclic Carboxamides and Methods of Use Thereof. US2019315712A1, October 17, 2019.
- 11 CZ 2022 - 262 A3
Příprava 2-((2,6-dichlor-7//-purin-7-yl)methyl)chinolinu líc
(He)
Sloučenina lie 2-((2,6-dichlor-7H-purin-7-yl)methyl)chinolin se připravuje podle schématu 1. Suspenze 2,6-dichlor-9//-purinu (2 g; 10.58 mmol), K2CO3 (2 g) v 25 ml DMF byla míchaná při laboratorní teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2-(brommethyl)chinolin (2,35 g; 10,58 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3 x 50 ml DCM. Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce. Jednotlivé izomery byly separovány s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a EtOAc v poměru 1:1. Produkt líc byl minoritním produktem s nižším retenčním faktorem. Takto bylo připraveno 0,56 g (16 %) bílé krystalické látky líc. Teplota tání 199-201 °C. Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,58 (s, 1H), 8,24 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 38,4, 8,2 Hz, 2H), 7,72 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 164,04, 153,69, 153,47, 152,24, 147,68, 144,08, 138,65, 130,99, 129,29, 128,04, 127,89, 127,81, 122,35, 118,83, 52,35 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 330,03027 (vypočteno pro: C15H10N5CI2 [330,0308]+).
Výchozí látky 2,6-dichlor-9//-purin a 2-(brommethyl)chinolin jsou komerčně dostupné.
Příprava 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-olu lila
(lila)
Sloučenina 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-ol lila se připravuje podle schématu 2. Suspenze 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,716 mmol) byla míchána při 100 °C ve 20 ml 1M roztoku NaOH. Po 24 hodinách byl roztok ochlazen na laboratorní teplota a pH roztoku bylo upraveno na hodnota 3-4 roztokem 2M HC1. Vyloučená bílá krystalická látka byla zfiltrována a na filtru promyta 20 ml destilované vody a vysušena. Takto bylo připraveno 0,2 g (94 %) bílé krystalické látky lila. Teplota tání 240 °C s následnou dekompozicí. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ďá) δ 8,20 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 5,70 (s, 2H) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 160,56, 158,59, 149,77, 143,32, 135,88, 133,29, 132,88, 128,84, 128,29, 128,09, 126,97, 126,79, 126,77, 126,18, 114,55, 49,56 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 311,06866 (vypočteno pro: [Ci6Hi2ClN4O]+ 311,0694).
- 12 CZ 2022 - 262 A3
Příprava 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl )-7//-purin-6-aminu IVa
(IVa)
Sloučenina 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVa se připravuje podle schématu 3. K roztoku 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) ve 20 ml CH3CN bylo přilito 15 ml vodného roztoku amoniaku (25%) a reakční směs byla míchána 2 dny při laboratorní teplotě. Po dvou dnech bylo přilito k roztoku dalších 15 ml vodného roztoku amoniaku (25%) a reakční směs byla míchána další tři dny. Po pěti dnech byla reakční směs odpařena do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:EtOH, 95:5). Takto bylo připraveno 47 mg (36 %) bílé krystalické látky IVa. Teplota tání 173-175 “C.’H NMR (600 MHz, DMSO-^) δ 8,48 (s, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,31 (br s, 2H), 7,25 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, DMSO-^) δ 162,17, 153,36, 152,92, 147,94, 135,22, 133,29, 132,92, 129,08, 128,30, 128,13, 127,09, 126,87, 125,74, 125,19, 110,50, 49,80 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 310,08514 (vypočteno pro: [Ci6Hi3C1N5]+310,0854).
Příprava 2-chlor-A-methyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVb
(IVb)
Sloučenina 2-chlor-,V-mcthyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-purin-6-amin IVb se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,36 mmol) a 0,4 ml MeNH2 (40% roztok ve vodě) ve 4 ml CH3CN byl míchán při teplotě 40 °C 4 hodiny (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 9:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril, k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 15 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Takto bylo připraveno 0,113 g (98 %) bílé krystalické látky IVb. Teplota tání 168-170 °C. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,21 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,00 (q, J= 4,8 Hz, 1H), 2,78 (d, J= 4,8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 161,71, 154,96, 152,18, 145,91, 133,61, 132,33, 130,41, 128,24, 127,63, 127,51, 125,82,125,78,123,71,123,65, 111,28, 51,51,31,24 ppm. HRMS: m/z [M+H]+324,10007 (vypočteno pro: [C17H15CIN5T 324,1010).
- 13 CZ 2022 - 262 A3
Příprava 2-cldor-A;A'-dimcthvl-7-(naftalcn-2-ylmcthvl)-7//-purin-6-aminu IVc
(IVc)
Sloučenina 2-chlor-A'AMimcthyl-7-(naftalc IVc se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol, 0,14 g) a 1,5 ml Me2NH (40% vodný roztok) v 10 ml CH3CN byl míchán 5 hodin při teplotě 45 °C (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 20:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody. Směs byla následně extrahována 3 x 20 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze DCM: MeOH, 20:1). Takto bylo připraveno 0,106 g (78 %) žlutého oleje IVc. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 7,96 (s, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,73 - 7,70 (m), 7,50 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,12 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,03 (s, 6H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 163,36, 156,31, 153,39, 148,03, 133,38, 133,19, 132,88, 129,58, 128,06, 127,96, 127,09, 126,95, 126,13, 124,28, 113,89, 51,83, 41,63 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 338,11749 (vypočteno pro: [Ci8Hi7C1N5]+ 338,1167).
Příprava 2-chlor-V-ethvl-7-(naftalen-2-vlmethyl)-7//-purin-6-aminu IVd
(IVd)
Sloučenina 2-chlor-V-ethyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVd se připravuje podle schémata 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) a 1,5 ml EtNH3 (70% vodný roztok) v 15 ml CH3CN byl míchán 5 hodin při teplotě 45 °C (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 20:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze DCM:MeOH, 20:1). Takto bylo připraveno 0,15 g (92 %) bílé krystalické látky IVd. Teplota tání 173-174 °C. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,66 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,20 (qd, J= 7,2, 5,0 Hz, 2H), 0,67 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 161,88, 154,93, 151,37, 146,03, 133,62, 133,55, 132,50, 130,53, 128,21, 128,10, 127,72, 127,56, 125,98, 123,64, 110,98, 51,65, 36,23, 14,06 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 338,11655 (vypočteno pro: [Ci8Hi7C1N5]+ 338,1167).
- 14 CZ 2022 - 262 A3
Příprava 2-chloivV-propyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl )-7//-purin-6-aminu IVe
(IVe)
Sloučenina 2-chlor-A-propyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVe se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) a 1,5 ml nPrNH2 v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,145 g (99 %) béžové krystalické látky IVe. Teplota tání 172-174 °C. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4.72 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,17 (td, J= 7,3; 5,3 Hz, 2H), 1,06 (h, J= 7,3 Hz, 2H), 0,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 161,57,154,98,151,51, 145,90, 133,59, 133,51, 132,26, 130,53,128,11, 127,98, 127,65, 127,50, 125,70,123,35, 110,90, 51,60,42,95,22,06, 11,00 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 352,13193 (vypočteno pro: C19H19N5CI [352,1323]+).
Příprava 2-chlor-,V-butvl-7-(naftalcn-2-vlmcthvl)-7//-purin-6-aminu IVf
(IVf)
Sloučenina 2-chlor-A-butyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVf se připravuje podle schémata 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) a 1,5 ml nBuNH3 v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,15 g (98 %) béžové krystalické látky IVf. Teplota tání 192-194 °C.). Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,14 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,71 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 3,20 (td, J= 6,9; 5,2 Hz, 2H), 0,95 (h, J= 6,9; 7,4 Hz, 2H), 0,73 (h, J= 6,9; 7,4 Hz, 2H), 0,51 (t, J= 7,4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 161,40, 155,02, 151,47, 145,88, 133,60, 133,53, 132,27, 130,52, 128,12, 128,02, 127,66, 127,50, 125,67,
-15 CZ 2022 - 262 A3
123,32, 110,86,51,61,40,92,30,90,19,68, 13,54 ppm. HRMS: m/z [M+H]+366,14804 (vypočteno pro: C20H21N5CI [366,1480]+).
Příprava 2-chlor-A-cyklobutyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVg
(IVg)
Sloučenina 2-chlor-A-cyklobutyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVg se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) a 1,5 ml cyklobutylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,067 g (49 %) bíle krystalické látky IVg. Teplota tání 193-195 ΟΟ’Η NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,69 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,79 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,32 (h, J= 7,9 Hz, 1H), 2,04 (tdd, J= 10,3, 5,3, 2,6 Hz, 2H), 1,43 (qt, J= 10,3, 8,6 Hz, 1H), 1,25 (tdd, J= 10,3, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 1,05 (pd, J= 9,4, 2,6 Hz, 2H) ppm. 13CNMR(151 MHz, CDC13) δ 161,99, 154,94, 150,32, 146,04, 133,60, 133,47, 132,45, 130,64,128,15, 127,94, 127,79, 127,61, 126,10,123,58, 110,77, 51,73,45,76, 30,90, 14,86 ppm. HRMS: m/z [M+H]+364,13199 (vypočteno pro: C20H19N5CI [364,1323]+).
Příprava 2-chlor-V-cyklohexyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVh
(IVh)
Sloučenina 2-chlor-V-cyklohexyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVh se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,42 mmol) a 1,5 ml n-cyklohexylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,077 g (56 %) žluté krystalické látky IVh. Teplota tání 197-199 °C Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,17 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz,
-16CZ 2022 - 262 A3
1H), 5,62 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 4,55 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,67 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,38 - 1,31 (m, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 2H), 0,77 - 0,66 (m, 1H), 0,50 - 0,41 (m, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 162,02, 155,02, 150,84, 146,11, 133,65, 133,58, 132,63, 130,58, 128,19, 128,07, 127,72, 127,56, 125,93, 123,54, 110,96, 60,65, 51,70, 49,19, 32,34, 25,52, 24,38, 14,47 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 392,16315 (vypočteno pro: C22H23N5CI [392,1636]).
Příprava 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-V-(pyridin-4-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVi
(IVi)
Sloučenina 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-A-(pyridin-4-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVi se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu (0,36 mmol) Ila, 4-picolylamin (0.36 mmol, 39 mg) a 0,1 ml DIPEA v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,039 g (27 %) hnědé olejovité látky IVi. Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.07 (s, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,82 (dd, J= 17,0, 8,3 Hz, 2H), 7,66 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,13 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,57 - 6,39 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 5,34 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 5,7 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 162,41, 154,79, 150,97, 149,57, 146,83, 146,69, 133,63, 133,57, 132,44, 130,62, 128,29, 128,15, 127,94, 127,81, 125,69,123,41, 122,39, 111,06, 51,63,43,92 ppm.
Příprava A-benzyl-2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVj
(IVj)
Sloučenina A-benzyl-2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVj se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Ila (0,607 mmol) a benzylamin
- 17CZ 2022 - 262 A3 (0,61 mmol; 67 μΐ), 100 μΐ DIPEA v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 24 hodin. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován a promyt 3 x 5ml ΕΪ2Ο. Pevný podíl byl posléze vysušen. Takto bylo připraveno 0,11 g (45 %) bíle krystalické látky IVj. Teplota tání 210-212 °C. Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (td, J= 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,90 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,0 Hz, 2H)ppm. 13CNMR(151 MHz, CDC13) δ 162,37,155,13,151,17, 146,34, 137,05, 133,72, 133,63, 132,23, 130,66, 128,83, 128,39, 128,30, 127,95, 127,92, 127,69, 127,58, 125,65, 123,26, 111,12, 51,62, 45,70 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 400,13242 (vypočteno pro: C23Hi9N5C1 [400,1323]+).
Příprava V-(2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-yl)-/V2,/V2-dimethylethan-l,2-diaminu
IVk
(IVk)
Sloučenina A/-(2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7/7-purin-6-yl)-A2,A2-dimethylethan-l,2-diamin IVk se připravuje podle schémata 3. Roztok 2,6-dichlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu (0,303 mmol) a 0,1 ml 1,1 -dimethylethylenediaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 80:20). Takto bylo připraveno 0,097 g (84 %) bíle krystalické látky IVk. Teplota tání 88-90 °C. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,26 (dd, J= 8,5, 1.9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,65 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,54 (s, 6H) ppm. 13CNMR(151 MHz, CDC13) δ 161,31, 154,47, 150,89, 146,57, 133,34, 133,20, 132,65, 129,29, 128,08, 127,82, 126,83, 126,76, 125,55, 123,93, 110,47, 57,52, 50,95, 44,55, 37,13 ppm. HRMS: m/z [M+H]+381,15842 (vypočteno pro: C20H22N6CI [381,1589]+).
Příprava 2-chlor-A-ethyl-7-(6-fluornaftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IV1
Sloučenina 2-chlor-A-ethyl-7-(6-fluornaftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IV1 se připravuje podle schémata 3. Roztok 2,6-dichlor-7-((6-fluornaftalen-2-ylmethyl))-7//-purinuIIb (0,42 mmol)
- 18 CZ 2022 - 262 A3 a 1,5 ml ethylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,14 g (96 %) bíle krystalické látky IV1. Teplota tání 176-178 °C. 'HNMR (600 MHz, CDC13) δ 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,61 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,20 (qd, J= 7,3, 5,1 Hz, 2H), 0,67 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 162,17, 161,61, 160,52, 154,65, 151,16, 145,86, 134,22 (d, VC-f = 10,0 Hz), 131,78 (d, 4JC-f = 3,8 Hz), 130,47 (d, VC-f = 9,8 Hz), 130,34, 129,51 (d, 4JC-f = 6,5 Hz), 125,29 (d, Uc-f = 175,8 Hz), 117,90 (d, VC-f= 25,8 Hz), 111,22 (d, Vc-f = 21,0 Hz), 110,74, 51,27, 36,05, 13,95 ppm HRMS: m/z [M+H]+356,10703 (vypočteno pro: Ci8Hi6N5ClF [356,1073]+).
Příprava 2-chlor-V-ethyl-7-(quinolin-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVm
Sloučenina 2-chlor-A-ethyl-7-(quinolin-2-ylmethyl))-7//-purin-6-amin IVm se připravuje podle schématu 3. Roztok 2-((2,6-dichtor-7H-purin-7-yl)methylchinolin líc (0,42 mmol) a 1,5 ml ethylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3 x 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Bylo izolováno 130 mg (91 %) hnědé krystalické látky IVm. Teplota tání 232-234 °C. ’HNMR (600 MHz, CDC13) δ 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,33 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J= 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,70 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,76 (s, 1H), 1,38 (t, J= 7,3 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDC13) δ 160,28, 155,18, 154,60, 151,97, 146,87, 144,12, 139,55, 131,21, 128,25, 128,21, 128,12, 128,03, 120,65, 111,22, 53,46,36,37, 14,74 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 339,11139 (vypočteno pro: CnHieNeCl [339,1119]+).
Příprava 2-chlor-6-ethoxy-9//-purinu Va
(Va)
- 19CZ 2022 - 262 A3
Sloučenina 2-chlor-6-ethoxy-9//-purin Va se připravuje podle schématu 10. K roztoku 2,6-dichlor9//-purinu (Ig, 5,29 mmol) ve 20 ml absolutního EtOH bylo přikapáno 1,3 ml 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Následně byla reakční směs dvě hodiny zahřívána k varu. Po dvou hodinách byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a vyloučený produkt byl zfiltrován a promyt 2 * 10 ml MeOH. Následně byl produkt rekrystalizován z ethanolu. Bylo získáno 0,87 g (83 %) bíle krystalické látky Va. Teplota tání 251-253 °C. Ή NMR (600 MHz, DMSO-ďá) δ 13,73 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,57 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H) ppm.
Výchozí 2,6-dichlor-9//-purin je komerčně dostupný.
Příprava 2-chlor-6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Via
(Via)
Sloučenina 2-chlor-6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin Via se připravuje podle schématu 11. Suspenze 2-chlor-6-ethoxy-9//-purinu Va (1 g; 5,05 mmol), K2CO3 (0,88 g, 6,35 mmol) v 10 ml DMF byla míchaná při laboratorní teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2(brommethyl)naftalen (5,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3 x 50 ml DCM. Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a odpařena na RVO. Jednotlivé izomery byly odseparovány pomocí flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether (PE) a EtOAc v poměru 6:1. Produkt Via byl minoritním produktem s nižším retenčním faktorem. Takto bylo připraveno 0,32 g (19 %) bílé krystalické látky Via. Teplota tání 159-162 °C. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,10 (slH), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,56 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H) ppm. 13CNMR(151 MHz, CDC13) δ 176,85, 163,75, 157,80, 153,51, 146,98, 133,66, 133,59, 133,08, 129,66, 128,30, 127,36, 127,23, 127,06, 125,05, 112,52, 64,59, 51,87, 14,77 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 339,10028 (vypočteno pro: [Ci8Hi6C1N4O]+ 339,1007).
Příklad 1: 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol (1)
Sloučenina 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol 1 se připravuje podle schématu 4 reakcí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-olu lila (0,384 mmol) s morfolinem (1,15 mmol) v terc-butanolu (5 ml). Reakce je provedena v mikrovlném reaktoru při teplotě 110 °C, výkonu 200 W, tlaku 300 psi a reakční čas jsou 3 hodiny. Po ukončení reakce byl terc-butanol odpařen a produkt byl čištěn flash chromatografií (DCM:MeOH, 20:1). Bylo získáno 80 mg (60 %) bílé krystalické látky 1.
-20CZ 2022 - 262 A3
Výchozí 2-chlor-7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-ol lila byl připraven známou metodou podle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 2: 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1 -yl)-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol (2)
Sloučenina 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-l-yl)-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol 2 se připravuje podle schématu 4 reakcí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-olu Illa (0,384 mmol) s piperidinem (1,15 mmol) v fórc-butanolu (5 ml). Reakce je provedena v mikrovlném reaktoru při teplotě 110 °C, výkonu 200 W, tlaku 300 psi a reakční čas jsou 3 hodiny. Po ukončení reakce byl fórc-butanol odpařen a produkt byl čištěn flash chromatografií (DCM:MeOH, 9:1). Bylo získáno 74 mg (54 %) bílé krystalické látky 2.
Výchozí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-ol lila byl připraven známou metodou podle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 3: 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-thiomorfolino-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol (3)
(3)
Sloučenina 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-thiomorfolino-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol 3 se připravuje podle schématu 4 reakcí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-olu lila (0,384 mmol) s thiomorfolinem (1,15 mmol) v fórc-butanolu (5 ml). Reakce je provedena v mikrovlnném reaktoru při teplotě 110 °C, výkonu 200 W, tlaku 300 psi a reakční čas jsou 3 hodiny. Po ukončení reakce byl fórc-butanol odpařen a produkt byl čištěn flash chromatografií (DCM:MeOH, 9:1). Bylo získáno 81 mg (56 %) bílé krystalické látky 3.
Výchozí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-ol lila byl připraven známou metodou podle schémata 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze připravit četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 - 14).
-21 CZ 2022 - 262 A3
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1-14)
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| 1 | OH | morfolin-4-yl | H | H | k/N N N Vk-o OH 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5dihydro-7//-purin-6-ol |
| 2 | OH | piperidin-1 -yl | H | H | v- ,-n OH // / 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1 -yl)- 4,5-dihydro-7//-purin-6-ol |
| 3 | OH | thiomorfolin-4-yl | H | H | S k/N N N OH kk 7 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-thiomorfolino-4,5dihydro-7//-purin-6-ol |
| 4 | OH | 4-methylpiperazin1-yl | H | H | k^N N N OH 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)-7-(naftalen-2ylmethyl)-4,5-dihydro-7//-purin-6-ol |
| 5 | OH | pyrrolidin-1 -yl | H | H | CZn N^.n W/=O OH ' kk ' 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1 -yl)4,5-dihydro-7//-purin-6-ol |
| 6 | OH | diethylamino | H | H | Γ J?> OH kG 2-(diethylamino)-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5dihydro-7//-purin-6-ol |
-22 CZ 2022 - 262 A3
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| 7 | OH | dimethylamino | H | H | /N-^N N OH ' / 7 2-(dimethylamino)-7-(naftalen-2-ylmethyl)- 4,5-dihydro-7H-purin-6-ol |
| 8 | OH | cyklopropylamino | H | H | H /N N N XX > /=\ f' N /=\ / OH // 7 2-(cyklopropylamino)-7-(naftalen-2-ylmethyl)- 4,5-dihydro-7H-purin-6-ol |
| 9 | OH | cyklopropyl(methyl ) amino | H | H | /N N XXλ> /=\ T^N /\ /) OH Xý / 7 2-(cyklopropyl(methyl)amino)-7-(naftalen-2ylmethyl)-4,5-dihydro-7H-purin-6-ol |
| 10 | OH | cyklobutylamino | H | H | H _ N N N vv-Q' OH ' // 7 2-(cyklobutylamino)-7-(naftalen-2-ylmethyl)- 4,5-dihydro-7H-purin-6-ol |
| 11 | OH | 2-oxa-6azaspiro [3.3 ]heptan -6-yl | H | H | O\ V-N N n W OH ' / 7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hcptan-6-yl)-4,5-dihydiO-7//purin-6-ol |
| 12 | OH | (2-hydroxyethyl) amino | H | H | HO-^YNyN N T N /=O OH 2-((2-hydroxyethyl)amino)-7-(naftalen-2ylmethyl)-4,5-dihydro-7H-purin-6-ol |
-23 CZ 2022 - 262 A3
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| 13 | OH | (2-methoxyethyl) amino | H | H | H ° XX '> _/=\ V N /=\ A OH X/ / 7 2-((2-methoxyethyl)amino)-7-(naftalen-2ylmethyl)-4,5-dihydro-77/-purin-6-ol |
| 14 | OH | (2-methoxyethyl) (methyl)amino | H | H | 1 ° XX '> /=\ OH 2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)-7(naftalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-77/-purin- 6-0I |
Příklad 4: 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-77/-purin-2-yl)morfolin (15)
(15)
Sloučenina 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-77/-purin-2-yl)morfolin 15 se připravuje podle schématu 5 reakcí 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-77/-purin-6-olu 1 s trichloridem fosforylu (POCh). Do 10 ml baňky umístěné v ledové lázni bylo vloženo 40 mg 10 (0,11 mmol) 1, byly přikapány 2 ml POCI3 a následně byla celá reakční směs zahřáta na 135 °C.
Po dvou hodinách zahřívání při 135 °C byla reakční směs ochlazena v ledové lázni, postupně k ní byl přisypán led a přilit vodný roztok amoniaku. Tento vodný roztok byl extrahován 3 x 20 ml DCM. Organická fáze byla oddělena, vysušena bezvodým Na2SO4, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn flash chromatografií (EtOAc:PE, 1:1) Bylo získáno 21 mg 15 (48 %) bílé krystalické látky 15.
Výchozí 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-77/-purin-6-ol 1 byl připraven známou metodou podle příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-24 CZ 2022 - 262 A3
Příklad 5: 4-(6-methoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin (16)
(16)
Sloučenina 4-(6-methoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 16 se připravuje podle schématu 6 reakcí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 s methanolátem sodným. Do 25 ml baňky bylo vloženo 30 mg (0,078 mmol) 15 a 8 ml suchého THF. Ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 0,4 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu. Roztok byl posléze míchán při laboratorní teplotě. Po dvou hodinách bylo k reakční směsi přilito 0,5 ml vody. Roztok odpařen do sucha a produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (DCM:MeOH, 20:1). Bylo získáno 27 mg (90 %) bílé krystalické látky 16.
Výchozí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 15 byl připraven známou metodou podle příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 6: 4-(6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin (17)
(17)
Sloučenina 4-(6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 17 se připravuje podle schématu 6 reakcí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 s ethanolátem sodným. Do 25 ml baňky bylo vloženo 60 mg (0,16 mmol) 15 a 8 ml suchého THF. Ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 1 ml 21 % ethoxidu sodného v ethanolu. Roztok byl posléze míchán při laboratorní teplotě. Po dvou hodinách bylo k reakční směsi přilito 0,5 ml vody. Roztok byl odpařen do sucha a produkt byl čištěn flash chromatografií (DCM:MeOH, 20:1). Bylo získáno 38 mg (61 %) bílé krystalické látky 17.
Výchozí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 15 byl připraven známou metodou podle příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-25 CZ 2022 - 262 A3
Příklad 7: 4-(6-(methylsulfanyl)-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin (18)
(18)
Sloučenina 4-(6-(methylsulfanyl)-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 18 se připravuje podle schématu 7 reakcí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 s thiomethoxidem sodným. Do 50 ml baňky bylo vloženo 70 mg (0,18 mmol) 4-(6-chlor-7(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 a 10 ml THF. Ke vzniklému roztoku bylo za laboratorní teploty přikapáno 0,3 ml 25 % roztoku thiomethoxidu sodného ve vodě. Vzniklý roztok byl zahříván při 40 °C. Po třech hodinách zahřívání byla reakce ukončena a bylo odpařeno THF. K odparku bylo přilito 15 ml vody a reakční směs byla extrahována 3 x 15 ml DCM. Oddělená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a odpařena na RVO. Bylo získáno 67 mg (93 %) bílé krystalické látky 18.
Výchozí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 15 byl připraven známou metodou podle příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 8: 4-(6-(ethylsulfanyl)-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin (19)
(19)
Sloučenina 4-(6-(ethylsulfanyl)-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 19 se připravuje podle schématu 7 reakcí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 s thioethanolátem sodným. Do 50 ml baňky bylo vloženo 60 mg (0,16 mmol) 4-(6-chlor-7(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolinu 15 a 34 mg (0,32 mmol) thioethanolátu sodného. Následně bylo do baňky přilito 8 ml THF a 2 ml vody. Vzniklý roztok byl zahříván při teplotě 40 °C. Po 3 hodinách byl roztok zchlazen na laboratorní teplotu a bylo odpařeno THF. K odparku bylo přilito 15 ml vody a směs byla extrahována 3 x 15 ml DCM. Oddělená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a odpařena na RVO. Produkt byl čištěn chromatograficky (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Bylo získáno 58 mg (91 %) bílé krystalické látky 19.
Výchozí 4-(6-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2-yl)morfolin 15 byl připraven známou metodou podle příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-26CZ 2022 - 262 A3
Příklad 9: 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (20)
(20)
Sloučenina 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin 20 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVa s morfolinem. Do baňky bylo vloženo 0,1 g (0,32 mmol) 2-chlor-7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7//-purinu-6-aminu IVa a 0,2 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 54 mg bílé krystalické látky 20.
Výchozí 2-chlor-7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVa byl připraven známou metodou podle schémata 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 10: V-methyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (21)
Sloučenina V-methyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin 21 se připravuje podle schémata 8 reakcí 2-chlor-V-methyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVb s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 110 mg (0,34 mmol) 2-chlor-V-methyl-7-(naftalen-2ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVb, 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 65 mg (51 %) bílé krystalické látky 21.
Výchozí 2-chlor-V-methyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVb byl připraven známou metodou podle schémata 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-27CZ 2022 - 262 A3
Příklad 11: ,V,A'-dimcthyl-2-morfolino-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-purin-6-amin (22)
(22)
Sloučenina ,V,A'-dimcthyl-2-morfolino-7-(naftalcn-2-ylmethyl)-7//-piirin-6-amin 22 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-A',A'-dimcthyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-piirin-6-aminii IVc s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 80 mg (0,24 mmol) 2-chlor-V,V-dimethyl-7-(naftalen2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVc, 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 62 mg (58 %) žlutého oleje 22.
Výchozí 2-chlor-A',A'-dimcthyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-piirin-6-amin IVc byl připraven známou metodou podle schématu 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 12: 4,4l-(7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2,6-diyl)dimorfolin (23)
(23)
Sloučenina 4,4l-(7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-2,6-diyl)dimorfolin 23 se připravuje podle schématu 9 reakcí Ila s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 150 mg (0,45 mmol) 2,6-dichlor7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7H-purinu Ila, 0,4 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 5 hodin. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 147 mg (76 %) žlutého oleje 23.
Výchozí 2,6-dichlor-7-(nafthalen-2-ylmethyl)-7H-purin Ila byl připraven známou metodou podle schématu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné
-28 CZ 2022 - 262 A3
Příklad 13: V-methyl-2-thiomorfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (24) (24)
Sloučenina V-methyl-2-thiomorfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin 24 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-V-methyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVb s thiomorflinem. Do zkumavky bylo vloženo 110 mg (0,34 mmol) 2-chlor-,V-mcthyl-7-(naftalcn2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVb, 1,5 ml thiomorfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 82 mg (62 %) bílé krystalické látky 24.
Výchozí 2-chlor-,V-mcthyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-purin-6-amin IVb byl připraven známou metodou podle schématu 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 14: 6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1 -yl)-7//-purin (25) (25)
Sloučenina 6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)-7//-purin 25 se připravuje podle schématu 12 reakcí 2-chlor-6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Via s pyrrolidinem. Do zkumavky bylo vloženo 110 mg (0,33 mmol) 2-chlor-6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purinu Via, 1,5 ml pyrrolidinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 5 hodin.
Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 78 mg (65 %) bílé krystalické látky 25.
Výchozí 2-chlor-6-ethoxy-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin Via byl připraven známou metodou podle schématu 11. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-29CZ 2022 - 262 A3
Příklad 15: A-ethyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (26)
Sloučenina V-ethyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin 26 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-V-ethyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVd s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 110 mg (0,34 mmol) 2-chlor-V-ethyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7/7purin-6-aminu IVd, 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 98 mg (74 %) bílé krystalické látky 26.
Výchozí 2-chlor-V-ethyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVd byl připraven známou metodou podle schémata 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 16: V-propyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (27)
(27)
Sloučenina V-propyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin 27 se připravuje podle schémata 8 reakcí 2-chlor-V-propyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVe s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 50 mg (0,34 mmol) 2-chlor-V-propyl-7-(naftalen-2ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVe a 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 41 mg (72 %) hnědé olejovité látky 27.
Výchozí 2-chlor-V-propyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin IVe byl připraven známou metodou podle schémata 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-30CZ 2022 - 262 A3
Příklad 17: A-butyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-amin (28)
(28)
Sloučenina ,V-biityl-2-morfolino-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-purin-6-amin 28 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-A-butyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7//-purin-6-aminu IVf s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 100 mg (0,34 mmol) 2-chlor-,V-butyl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//purin-6-aminu IVf a 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:MeOH 95:5). Bylo získáno 53 mg (47 %) hnědé olejovité látky 28.
Výchozí 2-chlor-,V-biityl-7-(naftalcn-2-ylmcthyl)-7//-purin-6-amin IVf byl připraven známou metodou podle schémata 3. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 29 - 35)
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 29 - 35)
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| 29 | cyklobutylamino | morfolin-4-yl | H | H | N N HN.__J A-cyklobutyl-2-morfolino-7(naftalen-2-ylmethyl)-7//purin-6-amin |
| 30 | cyklohexylamino | morfolin-4-yl | H | H | O ' N N (ζχΝ> ^^.nh A-cyklohexyl-2-morfolino-7(naftalen-2-ylmethyl)-7//purin-6-amin |
-31 CZ 2022 - 262 A3
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| 31 | ((pyridin-4yl)methyl)amino | morfolin-4-yl | H | H | O VsN vNH L X XXX 2-morfolino-7-(naftalen-2ylmethyl)-V-(pyridin-4ylmethyl)-7//-purin-6-amin |
| 32 | benzylamino | morfolin-4-yl | H | H | ft^-N N N rNH XQM Ó V-benzyl-2-morfolino-7(naftalen-2-ylmethyl)-7//purin-6-amin |
| 33 | (N,Ndimethylamino) ethylamino | morfolin-4-yl | H | H | k^.N N N 11 T x> N T N NHI V7X-dimethyl-A2-(2morfolin-7-(naftalen-2ylmethyl)-7//-purin-6yl)ethan-1,2-diamin |
| 34 | ethylamino | morfolin-4-yl | H | F | ii T ý NT N V-ethyl-2-morfolino-7-(6fluornaftalen-2-ylmethyl)7//-purin-6-amin |
| 35 | ethylamino | morfolin-4-yl | H | H | ft z z z o—/ |
-32CZ 2022 - 262 A3
| R1 | R2 | R3 | R4 | Vzorec a název sloučeniny | |
| Z = N | N-ethyl-2-morfolino-7(quinolin-2-ylmethyl))-7 Hpurin-6-amin |
Sloučenina N-cyklobutyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7 H-purin-6-amin 29 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-N-cyklobutyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7H-purin-6-aminu IVg s morfolinem.
Sloučenina N-cyklohexyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7 H-purin-6-amin 30 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-N-cyklohexyl-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7H-purin-6-aminu IVh s morfolinem.
Sloučenina 2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-6-amin 31 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)7Hpurin-6-aminu IVi s morfolinem.
Sloučenina N-benzyl-2-morfolino-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7H-purin-6-amin 32 se připravuje podle schématu 8 reakcí N-benzyl-2-chlor-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7 H-purin-6-aminu IVj s morfolinem.
Sloučenina N1, N1 -dimethyl- N-(2-morfolin-7-(naftalen-2-ylmethyl)-7 H-purin-6-yl)ethan-1,2diamin 33 se připravuje podle schématu 8 reakcí N1-(2-chloro-7-(naphthalen-2-ylmethyl)-7Hpurin-6-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diaminu IVk s morfolinem.
Sloučenina N-ethyl-2-morfolino-7-(quinolin-2-ylmethyl))-7 H-purin-6-amin 35 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-N-ethyl-7-((6-fluornaftalen-2-ylmethyl))-7 H-purin-6-aminu IVl s morfolinem.
Sloučenina N-ethyl-2-morfolino-7-((6-fluornaftalen-2-ylmethyl))-7H-purin-6-amin 34 se připravuje podle schématu 8 reakcí 2-chlor-N-ethyl-7-(quinolin-2-ylmethyl)-7H-purin-6-aminu IVm s morfolinem.
- 33 CZ 2022 - 262 A3
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l-1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii.
| M. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | |
| 1 | 4 / 4 | 500 / 500 | 8/16 / 16 |
| 2 | 2 / 4 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 3 | 2 / 4 | 500 / 500 | 32 / 64 / 125 |
| 4 | 250 / 500 | 1000 / 1000 | 250 / 500 / 500 |
| 5 | 8 / 16 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 6 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 / 1000 |
| 7 | 500 / 500 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 8 | 500 / 500 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 9 | 16 / 16 | 1000 / 1000 | 125 / 250 / 500 |
| 10 | 500 / 500 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 11 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 / 1000 |
| 12 | 500 / 500 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 13 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 | 1000 / 1000 / 1000 |
| 14 | 500 / 500 | 500 / 500 | 500 / 500 / 500 |
| 15 | 16 / 16 | 1000 / 1000 | 16 / 32 / 64 |
| 16 | 2 / 4 | 250 / 500 | 16 / 32 / 64 |
| 17 | 1/2 | 1000/1000 | 8/16/16 |
| 18 | 8/8 | 1000/1000 | 32/64/64 |
| 19 | 4/4 | 1000/1000 | 32/64/125 |
- 34 CZ 2022 - 262 A3
| M. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | |
| 20 | 1/2 | 1000/1000 | 4/8/16 |
| 21 | 4/4 | 500/500 | 8/8/8 |
| 22 | 8/16 | 500/500 | 32/64/125 |
| 23 | 125 / 125 | 250 / 500 | 125 / 125 / 250 |
| 24 | 4 / 8 | 1000/1000 | 8/16 / 16 |
| 25 | 8 / 8 | 125/250 | 32 / 64 / 64 |
| 26 | 1/1 | 250/250 | 4/8/8 |
| 27 | 4/4 | 125/125 | 8/8/16 |
| 28 | 4/4 | 64/125 | 8/8/8 |
| 29 | 2/4 | 250/500 | 8/8/8 |
| 30 | 32/64 | 500/500 | 64/125/250 |
| 31 | 8/8 | 250/500 | 64/64/64 |
| 32 | 2/4 | 64/64 | 4/4/8 |
| 33 | 32/64 | 500/500 | 64/125/125 |
| 34 | 4/8 | 1000/1000 | 16/16/16 |
| 35 | 4/8 | 250/250 | 64/64/64 |
- 35 CZ 2022 - 262 A3
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l-1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M. tuberculosis | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 |
| Streptomycin | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R |
| Etambutol | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R | 9,8 C | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R | 2,75 C | 0,69 C | 11,1 R | 11,1 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 2,09 C |
| Clofazimin | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 2,11 R |
| Amikacin | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | 1,7 C |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l-1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis; n = nestanoveno.
| M. tuberculosis (MDR kmeny) | |||||||
| PRAHA 1 | PRAHA4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 | |
| 1 | 32 / 64 | 16 / 32 | 32 / 32 | 32 / 64 | 16 / 32 | 32 / 64 | 32 / 64 |
| 2 | 16/16 | 16/8 | 16/8 | 16/8 | 16/16 | 16/16 | 8/8 |
- 36 CZ 2022 - 262 A3
| M. tuberculosis (MDR kmeny) | |||||||
| PRAHA 1 | PRAHA4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 | |
| 3 | 16/16 | 16/8 | 16/8 | 16/8 | 16/16 | 16/16 | 8/8 |
| 16 | 16/16 | 16/8 | 16/8 | 16/8 | 16/16 | 16/16 | 8/8 |
| 17 | n | n | 2/4 | 2/4 | n | n | 2/2 |
| 20 | n | n | 2/4 | 2/4 | n | n | 2/2 |
| 26 | n | n | 2/4 | 2/4 | n | n | 2/2 |
| 29 | 4/4 | 4/8 | 4/8 | 4/8 | 4/8 | 4/8 | 4/8 |
| 32 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 2/4 | 4/4 |
Tabulka 6. Teploty tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
| Teplota táni [ŮC] | Ή NMR | IJC NMR | |
| 1 | 233 °C dekomp | Ή NMR (500 MHz. DMSO-Al δ 11.18 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92 - 7,83 (m. 3H), 7,79 (s, 1H), 7,54 - 7.46 (m. 3H), 5,63 (s. 2H). 3.63 (m, 4H). 3.47 (m. 4H1 ppm. | nC NMR (126 MHz, DMSOdí) o 159,04, 155,34, 152,67, 143,91. 135,30, 132,84. 132.45, 128.38, 127,81, 127,64, 126,49, 126,26. 126,14, 125,52, 108,61, 65,70, 49,27,46.02 ppm |
| 2 | 224 op — dekomp. | *H NMR (500 MHz. DMSO-rM 5 10.98 (s, 1HX 8,22 (s, 1H), 7,93 - 7,80 (m. 4H), 7,55 - 7,48 (m, 3H), 5.62 (s. 2H), 3,54 3.47 (m. 4H). 1,62 - 1.55 (m. 2H). 1.55 1,48 (ni, 4H). | 13C NMR (126 MHz. DMSO<Α) δ 159,86, 155,84, 152,71, 144.14, 135,73, 133,22. 132.83, 128,74, 128,19, 128.02, 126,85, 126,62. 126,57, 125.95. 108.38.49,61, 46,93,25,41,24,41 ppm. |
-37CZ 2022 - 262 A3
| Teplota tání [°C] | 'HNMR | 13CNMR | |
| 3 | 230 °C dekomp. | Ή NMR (500 MHz, DMSO-*) δ 11,15 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 - 7= S3 (m 3H), 7,81 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 3,86 - 3,78 (m, 4H), 2,65 - 2,56 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO[ *) δ 159,13, 155,36, 151,63, 143,75, 135,19, 132,75, 132,37, 128,27, 127,72, 127,55, 126,39, 126,17, 126,14, 125,50, 103,17,48,96, 48,23,25,58 ppm. |
| 4 | 224 °C dekomp. | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,13 (s, 1H), S,22 (s, 1H), 7,91 - 7,31 (m 3H), 7,79 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 4H), 2,35 - 2,30 (m, 4H), 2,16 (s, 4H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, DMSO) o 160,89, 159,27, 155,51, 152,60, 143,93, 135,41, 132,93, 132,54, 128,46, 127,90, 127,73, 126,56, 126,33, 126,23, 125,62, 108,46, 54,20, 49,34, 45,58 ppm. |
| 5 | 225 °C dekomp. | Ή NMR (500 MHz, DMSO-*) δ 10,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,86 - 7,80 (m 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 3,44 3,38 (m, 4H), 1,90 - 1,83 (m, 4H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, DMSO*) δ 159,90, 155,25, 150,56, 143,58, 135,41, 132,76, 132,35, 128,24, 127,70, 127,55, 126,38, 126,13, 125,96, 125,43, 107,30,49,10, 46,79,24,84 ppm. |
| 6 | 195 °C dekomp | Ή NMR (500 MHz, DMSO-*) δ 10,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (dd, J= 6,4,4,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 7,45 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 3,48 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 1,07 ft J= 7,0 Hz, 6H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, DMSO*) δ 160,06, 155,58, 151,01, 143,76, 135,47, 132,92, 132,52, 128,42, 127,88, 127,71, 126,54, 126,30, 126,27, 125,67, 107,37,49,28, 41,95, 13,21 ppm. |
-38 CZ 2022 - 262 A3
| Teplota tání rq | iHNMR | 13CNMR | |
| 7 | 189 °C dekomp | ΉΝΜΚ (500 MHz, DMSO-*) 3 10=ó2 (s, 1H), 7,87 (t 7 = 8,0 HA 2H), 7,84 7,80 (m, 1H), 7,71 (ξ, 1H), 7,52 - 7,47 (tu, 2H), 7,43 « J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,00 (s, 6H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, DMSOίώ) 3 155,35, 151,43, 147,45, 136,92, 132,97, 132,40, 131,61, 128,23, 127,80, 127,69, 126,43, 126,07, 125,75, 125,65, 111,54, 101,17, 50,94, 38,18 ppm. |
| 8 | 196 °C dekomp. | 3HNMR (600 MHz, DMSO-φ 3 10,54 (s, 1H), 8,20 (b, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 7,51 (m, 2H), 7,49 (dd, 7 = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,50 (d, 7= 1,7 Hz, 1H), 5,62 0,2H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 0,74 - 0,69 (tn, 2H), 0,48-0,43 (m, 2H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, DMSO di) 3 159,76, 154,50, 152,75, 143,36, 135,29, 132,77, 132,36, 128,27, 127,73, 127,55, 126,39, 126,15, 125,97, 125,42, 108,23,49,17, 31,29,23,32, 6,73 ppm. |
| 9 | 194 °C dekomp. | ΉΝΜΚ (600 MHz, DMSO-ίφ 3 10,36 (s, 1H), 8,16 (b, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 7,44 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 - 2,67 (ni, 1H), 0,87 - 0,82 (m, 2H), 0,65-0,58 (m, 2H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, DMSOíů) 3 160,03, 155,20, 153,54, 144,26, 135,81, 133,30, 132,91, 128,81, 128,27, 128,10, 126,94, 126,71, 126,66, 126,03, 108,45, 49,72, 36,58,31,06, 9,32 ppm. |
| 10 | 194 °C dekomp. | 3ΗΝΜΚ (600 MHz, DMSOrfe) 3 10,48 (s, 1H), 8,18 (b, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,77 (s,lH), 7,53 7,49 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (d, 7= 7,4 Hz, 1H), 5,61 (b, 2H), 4,33-4,23 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (tn, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, DMSOífe) 3 160,25, 155,03, 151,36, 143,83, 135,83, 133,31, 132,90, 128,80, 128,28, 128,09, 126,92, 126,68, 126,45, 125,93, 108,59,49,70, 46,02, 31,83, 31,15, 15,18 ppm. |
-39CZ 2022 - 262 A3
| Teplota tání [°C] | Ή NMR | 13CNMR | |
| 11 | 215 °C dekomp. | Ή NMR (600 MHz, DMSO-φ ů 11,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m 2H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 7,50 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,68 (a, 4H), 4,19 (s, 4H) ppm. | 13 C NMR (151 MHz, DMSOίώ) o 159,26, 155,18, 153,50, 143,57, 135,29, 132,75, 132,36, 128,27, 127,70, 127,56, 126,41, 126,16, 125,99, 125,40, 108,30, 79,74, 60,06,49,12, 37,91 ppm. |
| 12 | 218 °C dekomp. | Ή NMR (600 MHz, DMSO-φ ů 10,66 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 - 7,89 (m 2H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 7,50 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,19 (t, J= 5,4 Hz), 1H, 5,61 (s, 2H), 4,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,54 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, J= 5,6 Hz, 2H) ppm. | 13 C NMR (151 MHz, DMSOίώ) o 159,71, 154,51, 152,05, 143,24, 135,29, 132,77, 132,35, 128,27, 127,74, 127,55, 126,39, 126,14, 125,93, 125,41, 107,93, 59,50, 49,14,42,97 ppm. |
| 13 | 215 °C dekomp. | Ή NMR (600 MHz, DMSO-ίφ ů 10,61 (s, 1H), 8,18 (s,lH), 7,92 - 7,89 (ni, 2H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 7,50 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,19 (t, 3= 5,3 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 3,29 (s,3H)ppm. | 13 C NMR (151 MHz, DMSOίώ) o 160,19, 155,00, 152,40, 143,80, 135,81, 133,31, 132,90, 128,81, 128,28, 128,09, 126,93, 126,69, 126,50, 125,95, 108,54, 70,91, 58,48,49,70 ppm. |
| 14 | 212 °C dekomp. | Ή NMR (600 MHz, DMSO-^j ů 10,68 (s, 1H), 8,21 (d, 7 = 6,3 Hz, 1H), 7,93 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 3= 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (tn, 3H), 5,62 (s, 2H), 3,67 (t, 3= 5,4 Hz, 2Hi, 3,51 (t J= 5,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,05 (i, 3H) ppm. | 13 C NMR (151 MHz, DMSOcty o 160,18, 155,71, 152,59, 144,24, 135,84, 133,30, 132,91, 128,81, 128,26, 128,10, 126,93, 126,70, 126,62, 126,02, 107,96, 70,52, 58,75, 49,71, 37,33, 31,83 ppm. |
-40CZ 2022 - 262 A3
| Teplota taní [°C] | Ή NMR. | 13CNMR | |
| 15 | 152-155 °C | Ή NMR (600 MHz, CDCh) δ 8,01 (s, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 1H). 7,54-7,47 (m, 3H), 7,27 (dd, 3= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,84 (m,4H), 3,76 (m, 4H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 164,80, 159,33, 148,80, 143,78, 133,60, 133,41, 133,07, 129,54, 128,20, 128,12, 127,15, 127,00, 126,26, 124,60, 115,97, 67,15, 50,94,45,33 ppm. |
| 16 | 137-138 °C | Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ 7,85 (s, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 2H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,57 (s. 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 - 3,80 (m, 4H), 3,79 - 3,74 (im 4H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 164,49, 159,31, 157,59, 144,98, 133,92, 133,57, 133,30, 129,17, 128,17, 128,07, 126,94, 126,77, 126,52, 125,10, 107,05, 67,28, 53,66, 51,30,45,47 ppm. |
| 17 | 162-163 °C | 3H NMR (500 MHz, CDCh) δ 7,88 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,29(dd, J= 8,5,1,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 - 3,78 (m, 4H), 3,77 - 3,73 (m, 4H), 1,32 (t J = 7,1 Hz, 3H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 164,45, 159,30, 157,21, 144,88, 133,97, 133,48, 133,23, 129,07, 128,07, 128,03, 126,89, 126,69, 126,50, 125,02, 106,87, 67,23, 62,13, 51,32, 45,39, 14,71 ppm. |
| 18 | 178-180 °C | 3H NMR (500 MHz, CDCh) δ 7,87 (s, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m 2H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 8,5,1,7 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,89 - 3,83 (ni, 4H), 3,82 - 3,76 (tn, 4H), 2,56 (ξ, 3H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 161,51, 159,17, 154,14, 146,60, 133,61, 133,58, 133,32, 129,33, 128,22, 128,09, 127,00, 126,83, 125,97, 124,60, 117,47, 67,28, 51,31,45,36, 12,50 ppm. |
-41 CZ 2022 - 262 A3
| Teplota táni [°C] | ΉΝΜΚ | 13CNMR | |
| IP | 172-174 °C | Ή NMR (5 00 MHz, CDC13)57=87-7:81 (tn, 3Η), 7,76-7,71 (m 1Η), 7,51 - 7,46 (tn, 3H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,84 (tn, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,23 (q, J= 73 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 13 Hz, 3H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCb) δ 161,60, 159,17, 153,82, 146,64, 133,59, 133,33, 129,32, 128,22, 128,09, 126,99, 126,82, 126,13, 125,88, 124,73, 117,43, 67,28, 51,30, 45,36, 24,20, 14,87 ppm. |
| 20 | 252-254 °C | Ή NMR (600 MHz, CDCh) δ 8,07 (a, 1H), 8,00 (d, 3= 8,4 Hz, 1H), 7,98 - 7,96 (tn, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,36 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, LH), 5,69 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,90 3,87 (m, 4H), 3,86 - 3,83 (m, 4H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, CDCb) δ 164,04, 150,81, 145,99, 133,71, 133,65, 133,18, 130,33, 128,27, 128,26, 127,58, 127,40, 125,48, 123,64, 67,29, 51,31, 45,45 ppm. |
| 21 | 165-167 °C | 3HNMR(6OO MHz, CDCb) 6 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (tn, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (tn, 3H), 7,22 (dd, J= 8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,48 (4 7 = 4,4 Hz, 1H), 3,81 3,77 (m, 4H), 3,75 -3,71 (tn, 4H), 2,72 (d, J= 4,4 Hz, 3H) pptn. | 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 162,52, 159,58, 151,35, 144,12, 144,10, 133,43, 133,30, 132,99, 129,88, 127,95, 127,20, 127,02, 125,22, 125,19, 123,44, 106,42, 67,12, 51,00, 45,17 ppm. |
| 22 | - | Ή NMR (5 00 MHz, CDCh) δ 7,8 6 - 7,84 (tn, 1H), 7,84 - 7,78 (m 2H), 7,77 - 7,74 (tn, 1H), 7,54(s, 1H), 7,52 - 7,48 (tn, 2H), 7,19(dd, 8,5,1,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,84 - 3,81 (m, 4H), 3,80 - 3,76 (tn, 4H), 2,98 (ξ, 6H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 164,27, 160,84, 158,93, 156,43, 146,35, 133,64, 133,26, 133,02, 129,14, 127,89, 127,78, 126,80, 126,56, 125,93, 124,45, 109,52, 67,04, 51,03, 45,09, 41,39 ppm. |
-42 CZ 2022 - 262 A3
| Teplota tání [°C] | 1HNMR | 13CNMR | |
| 23 | - | Ή NMR (600 MHz, CDCh) ů 7.89 (s, 1H). 7.83 - 7,79 (m, 2H), 7,75 - 7.71 (m, 1H). 7.51 (s. 1H), 7,51 — 7,48 (m. 2H), 7,19 (dd, J= 8,5,1.8 Hz. 1H), 5,52 (s, 2H), 3,82 - 3.80 (m, 4H), 3,80 - 3,75 (m, 8H), 3,32-3,29 (m, 4H) ppm. | 13 C NMR (126 MHz, CDCb) δ 164.55, 159,10. 155,82, 146.72, 133,47. 133,30, 133.04, 129,30. 127,89, 127.86, 126,93. 126,71, 125.71, 124,13, 109,84, 67,04, 66,49, 50,52. 50,46, 45,14 ppm. |
| 24 | 168-172 °C | Ή NMR (500 MHz, CDCb) 5 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 1Η), 7,88 - 7.85 (tn, 1Η), 7,82 (i, 1H), 7.79 - 7,75 (m. J= 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7.25 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4,37 (q, J=4,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 4H), 2,72 (d, 7= 4,7 Hz, 3H), 2,66 - 2,62 (m. 4H) ppm. | 13 C NMR (126 MHz, CDCb) δ 162.74, 158,77. 151,28, 143.97, 133,34. 133,32, 133.22, 132,88. 129,85, 127.88, 127,14. 126,95, 125.12, 123,35, 105,97, 50,92, 46,93,27,77,26,83 ppm. |
| 25 | 159-161 °C | 3H NMR (600 MHz, CDCh) ů 7,81 (^ 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H). 7,76 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 - 7.42 (tn, 2H), 7,2 5 (dd, J= 11,5,3,2 Hz, 1H), 5,47 (s, J= 14,9 Hz, 2H), 4,42 (q, 2H), 3.61 - 3,53 (m, 4H). 1,96 - 1.88 (tu, 4H), 1,28 (t 3H) ppm. | 13 C NMR (151 MHz, CDCb) δ 164,65, 158,06, 156,91, 144,21, 134,20, 133,37, 133,06, 128,78, 127,94, 127,85, 126,63, 126,41, 126,25, 124,93, 105,96, 61,94, 51,04,47,04,25,71, 14,62. |
| 26 | 173-176 °C | Ή NMR(500 MHz, CDCh) 5 7.91 - 7,87 (m, J= 8,5 Hz. IHi. 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7,75 (dd, J= 5,4,4,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,20 (t, J= 4,9 Hz, 1H). 3.78 - 3,75 (m, 4H). 3,75 - 3.70 (tu, 4H), 3,16 (qd. J = 7,2, 4,9 Hz, 2H), 0,69 (t J=7,2 Hz, 3H) ppm. | 13 C NMR (126 MHz, CDCb) δ 162,82, 159,60, 150,52, 144,06, 133,20, 132,96, 129,90, 127,84, 127,75, 127,18, 126,97, 125,32, 123,35, 106,07, 67,01, 51,06, 45,02, 35,41, 14.07 ppm. |
-43 CZ 2022 - 262 A3
| Teplota tání PC] | ΉΝΜΚ | 13CNMR | |
| 27 | - | . ΉNMR (500 MHz, CDCb) ů 7,86 (d. J = 8.6 Hz, 1H). 7.82 (d. J = 5,1 Hz. 2H), 7,74 - 7.70 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (tn, 2H), 7.20 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,35 (t, J= 5,3 Hz, 1H). 3.76 - 3,73 (m, 4H). 3,72 - 3,70 (tu, 4H). 3.11 (td. J= 7,0,5,2 Hz. 2H). 1,08 (h, J = 7.3 Hz, 2Ή), 0.44 (t, J= 7,4 Hz, 3H) ppm. | 13CNMR (126 MHz, CDCU) δ 162.96, 159,86. 151,00, 144.40, 133,63. 133,54, 133.32, 130,18. 128,13, 128.06, 127,45. 127,24, 125.52, 123,63, 106,38, 67,31, 51,33, 45,36, 42,64, 22,38, 11,29 ppm. |
| 28 | 3HNMR(5OO MHz. CDCls) δ 7,86 (d, J= 8,5 Hz. 1H). 7,83 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,75 - 7.70 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H). 7,53 - 7,48 (tn, 2H), 7,19 (dd, J= 8,5. 1.9 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,34 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,75 - 3.69 (tn, SH), 3,14 (td, J= 6.7, 5,1 Hz, 2H), 0,98 (dq, J = 9,1, 6,9 Hz, 2H). 0,76 - 0,68 (m. 2H). 0.50 (ζ 2 = 7,3 Hz. 3H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCU) δ 162.82, 159,81. 150,94, 144.36, 133,60. 133,51, 133.29, 130,12. 128,10, 128.05, 127.42. 127,20. 125.45, 123,57, 106,33, 67,26, 51,27, 45,32, 40.43, 31,19, 19,84, 13,71 ppm. | |
| 29 | 3HNMR(6OO MHz, CDCh) δ 7,91 (d, J= 8,5 Hz. 1H), 7,87 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,78 (dd, 2 = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H). 7,55 (dt. J = 6,3, 3,4 Hz, 2H). 7,24(dd, J= 8,5,1,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,41 (d, 7 = 7,1 Hz. 1H), 4,27 - 4,18 (tu, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 8H), 2,05 - 1,99 (tu, 2H), 1,46 (qt 2 = 10,2. 8,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,23 (m 1H). 1,09 (pd, J= 9,3. 2,8 Hz, 2H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 163.33, 159,91. 150,00, 144.61, 133.68. 133,46. 130.42, 128,26. 128,11, 127.68, 127,46. 126,02, 123,89, 106,35, 67,38, 51,59, 46,08, 45,40. 31,16, 15,26 ppm. |
-44 CZ 2022 - 262 A3
| Teplota táni [°C] | 3HNMR | 13CNMR | |
| 30 | 246-248 °C | Ή NMR (600 MHz, CDCb) ů 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 9,6 Hz; 2H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,56 (tn, 1H), 7,54 - 7,50 (m_ 2H). 7,19 (dd J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,50 (d, 3= 1,1 Hz, 2¾ 4,20 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,72 (s, SH), 3,70 - 3,65 (tu, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,40 - 1,32 (tu, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 1,14 - 1,04 (tu, 2H). 0,84-0,75 (ni, 1H), 0,56 (q, J= 12,5 Hz, 2H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 163,26, 160,03, 150,33, 144,47, 133,69, 133,64, 133,42, 130,31, 128,20, 128,12, 127,56, 127,34, 125,77, 123,70, 106,41, 67,40, 51,50, 49,07, 45,44, 32,54, 25,82,24,57 pptn. |
| 31 | - | Ή NMR (600 MHz, CDCh) ů 8,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J= 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,77 - 3,75 (tn, 4H), 3,74 - 3,72 (m, 4H), 3,54 (qd, 5= 7,2, 5,1 Hz, 2H), 1,27 (t J= 7,2 Hz, 3H) ppm. | 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 163,70, 159,76, 150,30, 149,91, 147,70, 145,14, 133,70, 133,63, 133,28, 130,42, 128,29, 128,15, 127,81, 127,61, 125,47, 123,50, 121,99, 106,32, 67,25, 51,44,45,34,43,75 pptn |
| 32 | 196-198 °C | Ή NMR (500 MHz, CDCh) ů 7,86 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d J= 8,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (tn, 2H), 6,92 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 6,67 - 6,62 (m. 2H), 5,50 (s, 2H), 4,64 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hi. 2H), 3,79 - 3,76 (tn, 4H), 3,74 3,70 (m, 4H) ppm. | 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 163,43, 159,90, 150,57, 144,71, 138,38, 133,66, 133,58, 133,16, 130,25, 128,62, 128,33, 128,21, 127,55, 127,46, 127,43, 127,26, 125,45, 123,49, 106,38, 67,35, 51,35, 45,41, 45,14 ppm. |
-45 CZ 2022 - 262 A3
| Tcplola láni [°C] | •|< NMR | ”CNMR | |
| 33 | - | Ή NMR (600 MHz. CDCh) 6 8.22 (d, J - 8,4 Hz. IH). 8,09-8.02 (01. 1 11). 7.85 (dd. J = U.2. 1.3 Hz, ] H), 7.80 (ddd, J 8,3. 6,9, 1,5 Hz, IH), 7,62(1,7=7,5 Hz, 1I I). 7,43 (d. J 8.4 1 Iz, ] H), 7.37 (1, J 5.2 Hz. tH>. 5,56 (s. 211), 3,77 - 3,75 (m, 411). 3.74 - 3,72 (m, 4||). 3,54 (qd. J = 7.2. 5.1 Hz, 2H), 1,27 (t, J- 7,2 Hz. 311) 1W | l!C NMR (151 MHz, CDCh) 8 163.04, 160.07, 151.06. 144,37, 133,72. 133,52. 133,37, 129,56. 128,26. 128.09, 127.14, 126.98, 125,15.123.70, 106.55,67,42, 57.36, 51,18, 45,46, 44.91, 38,13 ppin. |
| Μ | 2()8-210^ | ‘11 NMR (600 MHz, I’DClj) S 7.85 (s. IR). 7,82 (d.J = 8,5 Hz. IH),7.74 (dd. J = 9,0, 5.5 Hz. ]HJ, 7.57 - 7,54 (m. III). 7,45 (dd, J = 9.5, 2,6 Hz. IH), 7.29 (id.J - 8.7, 2,6 Hz. III). 7.26 (d, J· 9J Hz. IH), 5,52 (s. 2H), 4.33 (I, J = 5.2 Hz, 1H), 3,77 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.70 (m. 4H), 3,18 (qd. J = 7.2, 5.1 Hz, 2H). 0.71 (1,./-7,2 Hz. 311) ppm. | IJC NMR (151 MHz, CDCh)6 162.8], 162,30, 160.65. 159,78, 150,87, 144.40. 134,36 (d, Uf = 9.9 Hz), 132.72. 130.59 (d. Ur - 8,6 Hz), 129,49 (d. Uf = 5,6 Hz), 125,13 (d, Uf - 69.46 Hz), 117,98 (d. Uf = 25.9 Η/Λ 111,42 Id. -2 c.f - 2,4 liz), 106,36. 67,32, 51.24, 45.38, 35,80, 14,47 ppm. |
| .15 | 212-21J °C | '11 NMR (600 MHz, CDCh) 6 8.22 (d. J = 8.4 Hz, III). 8,09 - 8.02 (in. IR). 7.85 (dd. J - 8.2. 1,3 1 Iz, III), 7,80 (ddd,./ 8.3. 6,9, 1.5 Hz, IH), 7,62 (t, J= 7,5 IU III). 7,43 (d.J= 8.4 Hz, 1H). 7.37 (l, J = 5.2 Hz, IH), 5,56 (s. 211). 3,77 - 3,75 (m, 411). 3.74 - 3,72 (m, 4H). 3.54 (qd. J = 7.2. 5,] Hz, 2H). 1,27 (t, J = 7,2 Hz. 3H) ppm | IJC NMR (15! MHz, CDCh) 6 162.45. 161.19. 159.84. 155,94, 151,37, 147,36, 143.02, 139.09, 131.0), 128,87, 128,3), 128,10, Í27.97, 120,55, 106,82.67,38, 53.88, 45,47, 36,08. 15,11 PP™ |
-46CZ 2022 - 262 A3
Příklady farmaceutických přípravků - pevných lékových forem, např. tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologiemi v tomto oboru obvyklými, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi v oboru dostatečně známa. Používají se běžné a komerčně dostupné pomocné látky a přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady farmaceutických přípravků připraveny suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Účinná látka obecného vzorce I 1 100,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 75,5 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 3,5mg
Stearan hořečnatý 0,5mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Účinná látka obecného vzorce I 19 200,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 94,0 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 7,0mg
Stearan hořečnatý 1,0mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Účinná látka obecného vzorce I 35 300,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 120,0 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 11,0 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Účinná látka obecného vzorce I 27 400,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 135,0 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 15,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Účinná látka obecného vzorce I 13 500,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 145,0 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5 mg
Účinná látka obecného vzorce I se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
- 47 CZ 2022 - 262 A3
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Účinná látka obecného vzorce I 6 Škrob bramborový Laktóza Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Stearan hořečnatý Mastek | 100,0 mg 49,0 mg 28,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
| Účinná látka obecného vzorce I 31 Škrob bramborový Laktóza Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Stearan hořečnatý Mastek | 200,0 mg 65,2 mg 34,8 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Účinná látka obecného vzorce I 10 Škrob bramborový Laktóza Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Stearan hořečnatý Mastek | 300,0 mg 74,0 mg 41,0 mg 9,0 mg 12,0 mg 0,6 mg 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Účinná látka obecného vzorce I 3 Škrob bramborový Laktóza Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Stearan hořečnatý Mastek | 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg 12,0 mg 16,0 mg 0,8 mg 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
| Účinná látka obecného vzorce I 22 Škrob bramborový Laktóza Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Stearan hořečnatý Mastek | 500,0 mg 96,0 mg 54,0 mg 15,0 mg 20,0 mg 1,0 mg 9,0 mg |
Účinná látka obecného vzorce I se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje pomocí povidonu, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu,
- 48 CZ 2022 - 262 A3 stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (5)
1. 2,6,7-Trisubstituovaný purin obecného vzorce I
kde Z = C, N;
R1 = OH, Cl, OR5, SR5, NR6R7, morfolin-4-yl;
R2 = NR8R9, morfolin-4-yl, piperidin-1 -yl, thiomorfolin-4-yl, 1 -R9-piperazin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3 ]heptan;
R3 a R4 jsou nezávisle H, Cl, F nebo OCH?;
přičemž R5 je vybrán ze skupiny Ci-Ce alkyl, C3-C6 cykloalkyl, nebo benzyl, a R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle H, Ci-Ce alkyl, C3-C6 cykloalkyl, benzyl, pyridin-4-ylmethyl, 2hydroxyethyl, 2-methoxyethyl nebo Á/V-dimethylaminoethyl.
2. 2,6,7-Trisubstituovaný purin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
3. Použití 2,6,7-trisubstituovaného purinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
4. Farmaceutický přípravek k léčbě tuberkulózy, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku substituovaný 2,6,7-trisubstituovaného purinu obecného vzorce I podle nároku 1.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2022-262A CZ309884B6 (cs) | 2022-06-14 | 2022-06-14 | Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2022-262A CZ309884B6 (cs) | 2022-06-14 | 2022-06-14 | Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2022262A3 true CZ2022262A3 (cs) | 2023-12-27 |
| CZ309884B6 CZ309884B6 (cs) | 2024-01-10 |
Family
ID=89321401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2022-262A CZ309884B6 (cs) | 2022-06-14 | 2022-06-14 | Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309884B6 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308158B6 (cs) * | 2018-05-03 | 2020-01-29 | Fakultní nemocnice Hradec Králové | Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití |
-
2022
- 2022-06-14 CZ CZ2022-262A patent/CZ309884B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ309884B6 (cs) | 2024-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018203354B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| AU2015371198B2 (en) | Quinazoline derivatives used to treat HIV | |
| AU2015371255B2 (en) | Fused pyrimidine compounds for the treatment of HIV | |
| TWI393566B (zh) | 作為週期素依賴性激酶之新穎吡唑并嘧啶 | |
| US10988484B2 (en) | Glucose uptake inhibitors | |
| Villemagne et al. | Tuberculosis: the drug development pipeline at a glance | |
| US10358446B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| US8338448B2 (en) | Chemokine receptor modulators | |
| KR101960624B1 (ko) | Hiv의 치료를 위한 이소퀴놀린 화합물 | |
| WO2012142504A1 (en) | Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds | |
| JP2022514015A (ja) | 二環式誘導体 | |
| CN111386266B (zh) | 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 | |
| US20130310374A1 (en) | Substituted Imidazoquinoline Derivatives | |
| US20220194937A1 (en) | Protein kinase inhibitors and uses thereof for the treatment of diseases and conditions | |
| JP6529983B2 (ja) | マラリアの予防又は治療に有用なトリアミノピリミジン化合物 | |
| CN110023312A (zh) | 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法 | |
| CZ2022262A3 (cs) | Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| EP4081304B1 (en) | Antibacterial quinolines | |
| Wahan et al. | Anti-tubercular activity of pyrazinamide conjugates: synthesis and structure-activity relationship studies | |
| Rukweza | Quinolone-Pyrazinamide Derivatives: Synthesis, characterisation, in silico ADME analysis and in vitro biological evaluation against Mycobacterium tuberculosis. | |
| Akester | Synthesis, structure-activity relationship and solubility profiling of antimycobacterial aminoquinazolinones | |
| Shahul | Design, Synthesis and Evaluation of Novel N-linked Quinolone and Naphthyridone Analogs as Potential Antitubercular Agents | |
| Moianos et al. | N-Hydroxypiridinedione: A Privileged Heterocycle for Targeting the HBV RNase H | |
| WO2023128786A1 (en) | New antiviral triazole derivatives, their synthesis and their use for treatment of mammalian viral infections | |
| AU2019280102A1 (en) | Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds |