CZ201887A3 - N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii - Google Patents
N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201887A3 CZ201887A3 CZ2018-87A CZ201887A CZ201887A3 CZ 201887 A3 CZ201887 A3 CZ 201887A3 CZ 201887 A CZ201887 A CZ 201887A CZ 201887 A3 CZ201887 A3 CZ 201887A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gold
- nhc
- complexes
- atom
- structural formula
- Prior art date
Links
- ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroisoindole-1,3-dione Chemical class C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)NC2=O ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000010931 gold Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 25
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 organometallic gold compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N gold(1+) Chemical compound [Au+] ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 5
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BALBNSFYMXBWNM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound FC1=CN=C2NC=CC2=C1 BALBNSFYMXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUHKPSGHVCPXHP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)sulfanyl-7H-purine Chemical compound FC1=CC=CC=C1SC1=NC=NC2=C1N=CN2 YUHKPSGHVCPXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJCIPQSBFPOTAT-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyl-7H-purine Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)SC1=C2N=CNC2=NC=N1)(F)F CJCIPQSBFPOTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101000655985 Plasmodium falciparum (isolate FCH-5) Thioredoxin reductase Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101000772462 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Thioredoxin reductase 1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000900 chrysotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- TTYFSTRCKXBULP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-fluoro-7h-purin-6-amine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(F)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 TTYFSTRCKXBULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2h-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)[C]1 VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=CC2=C1Cl OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHFGQADZVYGIE-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-1-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2C(=O)O DHHFGQADZVYGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LBDRZKXENGKKMA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CC2=NC(N=C2)=[Au]=C2N=CC(=N2)CC2(CC(=CC=C2)CC)CC)CC(=CC=C1)CC Chemical class C(C)C1(CC2=NC(N=C2)=[Au]=C2N=CC(=N2)CC2(CC(=CC=C2)CC)CC)CC(=CC=C1)CC LBDRZKXENGKKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHSGRXNZJEJQZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N(C(N(C1[C-]1C=CC=C1)CC)=[Au])CC.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical group C1(=CC=CC=C1)C=1N(C(N(C1[C-]1C=CC=C1)CC)=[Au])CC.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] ZAHSGRXNZJEJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJKPBHFSILNLO-UHFFFAOYSA-N C=[Au]=C Chemical class C=[Au]=C SLJKPBHFSILNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910003771 Gold(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWXAWNEVGKIOA-UHFFFAOYSA-M S(C#N)[Au]=C1N(C(=C(N1CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(C#N)[Au]=C1N(C(=C(N1CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 IPWXAWNEVGKIOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- CQKBIUZEUFGQMZ-UHFFFAOYSA-N [Ru].[Au] Chemical compound [Ru].[Au] CQKBIUZEUFGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002095 anti-migrative effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 229940072304 aurotioprol Drugs 0.000 description 1
- KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L aurotioprol Chemical compound [Na+].[Au+].[S-]CC(O)CS([O-])(=O)=O KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007366 cycloisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005913 hydroamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003430 hydroarylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012621 metal-organic framework Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KZNBHWLDPGWJMM-UHFFFAOYSA-J trisodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;gold(1+);dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Au+].[O-]S([O-])(=O)=S.[O-]S([O-])(=O)=S KZNBHWLDPGWJMM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/12—Gold compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N-heterocyklické karbenové (NHC) komplexy zlata v oxidačním stupni +I s deprotonizovanými bicyklickými monodentátně se koordinujícími-donorovými ligandy obecného složení [Au(NHC)(L)], vyjádřeného strukturním vzorcem, kde symbolpředstavuje derivát N1-deprotonizovaného 7-azaindolu strukturního vzorcevázaný na atom zlata přes atom dusíku N1 nebo derivát N9-deprotonizovaného-purinu strukturního vzorcevázaný na atom zlata přes atom dusíku N9, kde skupinapředstavuje atom vodíku nebo atom halogenu vybraný ze skupiny fluor, chlor, brom, jód; skupinapředstavuje atom síry nebo skupinu NH; substituentje atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený z 1 až 6 atomů uhlíku; substituentje atom vodíku nebo atom fluoru nebo trifluoromethylová skupina; a krystalosolváty komplexů zlata strukturního vzorce, jejichž složení vyjadřuje vzorec [Au(NHC)(L)]×, kde n udává počet krystalosolvátových molekul, který je 1 až 2, a Solv je organická molekula, vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, hexan, aceton,-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi koordinačních sloučenin zlata v oxidačním stupni +1 se zabývá protinádorové účinnými N-heterocyklickými karbenovými (NHC) zlatnými komplexy s deprotonizovanými bicyklickými monodentátními Ndonorovými ligandy a jejich použitím k přípravě léčiv v protinádorové terapii, konkrétně pak pro léčbu karcinomu vaječníků a/nebo karcinomu vaječníků rezistentnímu vůči cisplatině a/nebo lidského osteosarkomu.
Dosavadní stav techniky
V soudobé konvenční farmakoterapii (ATC klasifikace WHO, 2018) se užívá zlata a komplexů zlata pouze v indikacích souvisejících se zánětlivými onemocněními, konkrétně pak injekcí koloidálního zlata 198Au pro radiační synovektomii (ATC kód V10AX06) a komplexů zlata v oxidačním stupni +1 jako jsou Natrium-Aurothiomalát (ATC kód M01CB01), NatriumAurothiosulfát (ATC kód M01CB02), Aurothioglukosa (ATC kód M01CB04) a Aurotioprol (ATC kód M01CB05) v injekční aplikační formě, a Auranofin (ATC kód M01CB03) v perorální formě k chrysoterapii zánětlivých a autoimunitních onemocnění (Bykerk V.P. 55 Nonimmunosuppressive disease-modifying antirheumatic drugs. In: Hochberg M.C. et al. (Eds.), Rheumatology, 6th ed. Vol. 1, Elsevier: Amsterdam, 2015, pp. 434-442). Mimoto je v současnosti evidováno 14 klinických studií (ClinicalTrials.gov, National Library of Medicine, USA), zabývajících se zejména použitím Auranofinu pro léčbu různých druhů nádorů (např. glioblastom, recidivující nemalobuněčný plicní karcinom, rakovina vaječníků nebo vejcovodů, chronická leukocytická leukémie), dále pak použitím Natrium-Aurothiomalátu pro léčbu různých druhů nádorů (např. nemalobuněčný plicní karcinom), použitím koloidním zlatém modifikovaného tumor- nekrotizujícího faktoru pro léčbu solidních a metastazujících tumorů. Z dalších klinických testů v jiných indikacích je to použití Auranofinu pro tlumení syndromu bolesti indukovaného paklitaxelem, použití Auranofinu k eliminaci latentního virálního rezervoáru u pacientů infikovaných virem HIV, použití Auranofinu k léčbě parazitárních onemocnění gastro-intestinálního traktu a tuberkulózy.
Na rozdíl od výše zmíněných komplexů zlata, organokovové sloučeniny zlata s Nheterocyklickými karbenovými ligandy našly za posledních 15 let využití v syntetické chemii zejména jako katalyzátory cykloisomerizace enynů, hydroarylací, diborací, [3,3]-přesmyků, hydroaminací, hydratací a polymerizací, a v současnosti se také zkoumá jejich uplatnění při aktivaci C-H vazeb alkanů, hydrogenaci olefinů a katalýze cross-couplingových reakcí (Marion N., Nolan S.P., N-Heterocyclic carbenes in gold catalysis. Chem. Soc. Rev. 37 (2008) 17761782). Jejich biologická aktivita, a zejména pak protinádorová aktivita (Liu W., Gust R. Update on metal N-heterocyclic carbene complexes as potential anti-tumor metallodrugs. Coord. Chem. Rev. 329 (2016) 191-213) se stala předmětem zájmu bioanorganických chemiků až v posledním období.
Pečlivým vyhodnocením trendů výzkumu a vývoje protinádorově-aktivních N- heterocyklických karbenových komplexů zlata bylo možné identifikovat tři hlavní směry, které dosud vedly k protinádorové účinným derivátům (Liu W., Gust R. Update on metal N-heterocyclic carbene complexes as potential anti-tumor metallodrugs. Coord. Chem. Rev. 329 (2016) 191-213).
První směr reprezentují bis-karbenové zlatné komplexy obecného složení [Au(NHC)2]X, kde X je halogen, z nichž nejúčinnější komplexy bis-[(l,3-diethylbenzylimidazol-2-yliden)]zlatné vykázaly vysokou cytotoxicitu proti buňkám pankreatického adenokarcinomu (Bxpc3, Miapaca2,
- 1 CZ 2018 - 87 A3
Panel, ASPC1 při 72 h inkubační době) s hodnotami IC50 v rozsahu 60 až 280 nM (Cheng X. et al., A TrxR inhibiting gold(I) NHC complex induces apoptosis through ASKl-p38-MAPK signaling in pancreatic cancer cells. Mol. Cancer 13 (2014) 221) a oproti buněčné linii karcinomu prsu (MCF-7) s IC50 na úrovni 100 nM po 72 h inkubaci (Liu W. et al. Synthesis, Characterization, and in Vitro Studies of Bis[l,3-diethyl-4,5-diarylimidazol-2-ylidene]gold(I/III) Complexes. J. Med. Chem. 55 (2012) 3713-3724).
Druhým přístupem vedoucím k řadě protinádorově-účinných karbenových zlatných komplexů je příprava dimemích a/nebo bimetalických komplexů. Jednou z protinádorově nejúčinnějších skupin komplexů byly identifikovány (4-fenyl-5-ferrocenyl-l,3-diethylimidazol-2-yliden)zlatné komplexy nesoucí chlorido (L) nebo trifenylfosfinové ligandy (L) na Au(I) centru obecného vzorce [Au(Cf-NHC)(L)]X nebo bis-karbenové uspořádání obecného vzorce [Au(NHC)2]X, kde Cf-NHC je 4-fenyl-5-ferrocenyl-l,3-diethylimidazol-2-ylidenový ligand, L = halogen nebo derivát fosfanu a X je halogenidový nebo tetrafluoroboritanový aniont (Muenzner J.K. et al. Ferrocenyl- Coupled N-Heterocyclic Carbene Complexes of Gold(I): A Successful Approach to Multinuclear Anticancer Drugs. Chem. Eur. J. 22 (2016) 18953-18962). Tyto komplexy vykázaly nej lepší in vitro cytotoxicitu proti buněčným liniím karcinomu tlustého střeva (HCT-116) a kolorektálního karcinomu (HT-29) s hodnotami IC50 v rozsahu 90 až 160 nM po 72 h inkubaci. Další z vysoce účinných skupin heterobimetalických komplexů byly identifikovány komplexy obecného vzorce {[RIIC12(p-Cym)]-(Ph2P-Me-PPh2)-[AuI(NHC)]}C104, kde p-Cym reprezentuje íý-p-cyměnový ligand a PluP-Me-PPlu můstkující methandiylbis(difenylfosfanový) ligand a NHC je imidazol-2-ylidenový ligand, který je různě substituován v polohách 1 a 3 arénovými nebo alkylovými substituenty (Femández-Gallardo J. et al. Versatile synthesis of cationic Nheterocyclic carbene-gold(I) complexes containing a second ancillary ligand. Design of heterobimetallic ruthenium-gold anticancer agents. Chem. Commun. 52 (2016) 3155-3158). Tato skupina komplexů vykazovala synergický efekt obou kovových center na in vitro cytotoxicitu látek proti liniím renálního karcinomu (Caki-1) a karcinomu tlustého střeva (HCT-116) s hodnotami IC50 v rozsahu 3,8 až 8,1 μΜ po 72 h inkubaci, přičemž byly shledány netoxickými vůči lidským embryonálním buňkám ledvin (HEK-293T) až do 100 μΜ koncentrace.
Třetí skupinou zlatných komplexů, z níž některé dosáhly pozoruhodných výsledků při sereeningu protinádorově aktivity, je skupina mononukleámích N- heterocyklických karbenových komplexů zlata s dalšími vhodnými ligandy, koordinovanými na kovovém centru. Skupina možných koligandů je přitom celkem rozsáhlá a zahrnuje zejména:
a) halogenido-ligandy (X), např. u látek obecného složení [Au(NHC)(X)j, kde NHC je derivát l,2,4-triazol-5-ylidenového ligandu, byla nalezena protinádorová aktivita vůči lidským leukemickým liniím (HL60 a CCRF CEM po 72 h inkubaci) s hodnotami IC50 v rozsahu 1,25 až 2,52 μΜ (Turek J. et al. 1,2,4-Triazole-based N-heterocyclic carbene complexes of gold(I): synthesis, characterization and biological activity. Appl. Organomet. Chem. 30 (2016) 318-322) nebo komplex kde NHC = l,3-dibenzyl-4,5-difenylimidazol-2-yliden byl testován na panelu NCI-60, na kterém dosáhl hodnot poloviční koncentrace inhibice růstu GI50 v rozsahu 0,32 až 7,28 μΜ (Walther W. et al. In Vitro and In Vivo Investigations into the Carbene Gold Chloride and Thioglucoside Anticancer Drug Candidates NHC-AuCl and NHC-AuSR. Lett. Drug. Des. Discover. 14 (2017) 125-134),
b) P-donorové ligandy, obvykle deriváty fosfanu PR3, kde R je např. fenyl jako u protinádorově vysoce účinného komplexu [Au(NHC)(PPh3)]I, který vykázal vysokou cytotoxicitu proti buňkám pankreatického adenokarcinomu (Bxpc3, Miapaca2, Panel, ASPC1 při 72 h inkubaci) s hodnotami IC50 v rozsahu 8 až 820 nM (Cheng X. et al., A TrxR inhibiting gold(I) NHC complex induces apoptosis through ASKl-p38-MAPK signaling in pancreatic cancer cells. Mol. Cancer 13 (2014) 221),
c) S-donorové ligandy, zejména ze skupin pseudohalogenidů, thiolů, thionů nebo dithiokarbamátů, příkladem protinádorově účinných komplexů z této skupiny látek je komplex
-2CZ 2018 - 87 A3 thiokyanáto-(l,3-dibenzyl-4,5-difenylimidazol-2-yliden)zlatný komplex, [Au(NHC)(SCN)J, který prokázal vysokou účinnost vůči buněčným liniím karcinomu prsu (MCF-7), renálního karcinomu (SN12C), leukemickým buňkám (K-562) a karcinomu tlustého střeva (COLO 205) s hodnotami GI50 v rozmezí 290 až 470 nM (Dada O. et al. Synthesis and cytotoxicity studies of novel NHC-Gold(I) pseudohalides and thiolates. ./. Organomet. Chem. 840 (2017) 30-37) nebo komplexy obecného vzorce [AU(NHC)(SL)j nebo {[AU(NHC)]2-p-Sl}, kde Sl představuje monodentátně nebo bidentátně koordinovaný dithiokarbamátový ligand, dosahující vůči buňkám ovariálního karcinomu resistentního vůči cisplatině po 72 h inkubaci hodnoty IC50 na úrovni 820 nM, jak je popsané v dokumentech US9573967 B2 a (Sun R.W.Y et al. Dinuclear Gold(I) Pyrrolidinedithiocarbamato Complex: Cytotoxic and Antimigratory Activities on Cancer Cells and the Use of Metal-Organic Framework. Chem. Eur. J. 21 (2015) 18534-18538),
d) O-donorové ligandy, zejména karboxyláto-ligandy (Hackenberg F. et al. Novel Ruthenium(II) and Gold(I) NHC Complexes: Synthesis, Characterization, and Evaluation of Their Anticancer Properties. Organometallics 32 (2013) 5551-5560),
e) C-donorové ligandy, reprezentované zejména alkynylovými ligandy (Bertrand B., Casini A. A golden future in medicinal inorganic chemistry: the promise of anticancer gold organometallic compounds. Dalton Trans. 43 (2014) 4209-4219), přičemž komplexy obecného složení [Au(NHC)(L)j, kde L =..., s těmito ligandy prokázaly vysokou protinádorovou účinnost, např. vůči buňkám kolorektálního adenokarcinomu (HT-29) nebo karcinomu prsu (MCF-7) na úrovni IC50 = 0,8 až 9,0 μΜ jak je patrné například z patentových spisů EP2776017 Bl, JP5181480 B2, nebo JP5594139B2.
f) A-donorové ligandy, přičemž tato skupina NHC zlatných komplexů je jednoznačně nejmenší. Dosud byly tyto látky studovány zejména jako katalyzátory organických reakcí, což dokumentují komplexy obecného složení [Au(NHC)(Nl)L kde Nl jsou např. deriváty pyridinu jako katalyzátory oxidace benzylalkoholu (Chiou J.Y.Z. et al. Gold(I) Complexes of N-Heterocyclic Carbenes and Pyridines. Eur. J. Inorg. Chem. (2009) 1950-1959) nebo karbazol (Wang H.M.J. et al. Gold(I) N-Heterocyclic Carbene and Carbazolate Complexes. Organometallics 24 (2005) 486493). Využití N-heterocyklických karbenových zlatných komplexů s aziny pro přípravu emisní vrstvy OLED zařízení popisuje spis WO 2017/046572 Al.
I když skupinu NHC-komplexů zlata s N-donorovými ligandy tvoří cca. desítky látek, protinádorová aktivita těchto látek byla testována pouze ojediněle, konkrétně pak u komplexu (l,2,3,4,6,7,8,9-octahydropyridazino[l,2-a]indazolin-l l-yliden)zlatného s 4dimethylaminopyridinem, obecně popsaného vzorcem [Au(NHC) (L)]X, kde L = 4dimethylaminopyridin (Sivaram H. et al. Cationic gold(I) heteroleptic complexes bearing a pyrazole-derived N-heterocyclic carbene: syntheses, characterizations, and cytotoxic activities. Dalton Trans. 42 (2013) 12421-12428) a (bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden)zlatného s deprotonovanou N-atomem koordinovanou molekulou sacharinu, obecně popsaného vzorcem [Au(NHC)(L)j, kde HL reprezentuje molekulu sacharinu (Weaver J. et al. Cytotoxicity of Gold(I) N- Heterocyclic Carbene Complexes Assessed by Using Human Tumor Cell Lineš. Chem. Eur. J. 17 (2011) 6620-6624). V obou případech tyto komplexy byly shledány jako protinádorově neúčinné. Toto zjištění také potvrzuje obecný trend vyplývající z analýzy závislostí mezi složením a protinádorovou aktivitou ve skupině NHC-komplexů zlata s různými ko-ligandy, a to že konkrétní míra protinádorově aktivity není u nových látek predikovatelná.
Použití iontových zlatných komplexů obecného vzorce [Au(L)(Py)]X, kde L je NHC nebo derivát fosfanu, Pyje derivát pyridinu a X je „farmaceuticky akceptovatelný aniont, pro použití k léčbě rakoviny popisuje spis W02014/048480 Al. Jako protinádorově účinné látky byly identifikovány také zlatité NHC-komplexy s dvou- nebo tri-donorovými ligandy typu {C,N}, {C,N,C}, {C,N,N} a {Ν,Ν,Ν} jak je dokumentováno ve spisech EP2493896 Bl a US8828984 B2 a přehledném článku (Bertrand B., Casini A. A golden future in medicinal inorganic chemistry: the promise of anticancer gold organometallic compounds. Dalton Trans. 43 (2014) 4209-4219).
-3 CZ 2018 - 87 A3
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou N-heterocyklické karbenové komplexy zlata v oxidačním stupni +1 s deprotonizovanými bicyklickými monodentátně se koordinujícími N-donorovými ligandy obecného složení [Au(NHC)(L)J I, vyjádřeného strukturním vzorcem II, kde symbol L představuje derivát NI-deprotonizováného 7-azaindolu strukturního vzorce III vázaného na atom zlata přes atom dusíku NI nebo derivátu N9-deprotonizovaného 9H-purinu strukturního vzorce IV vázaný na atom zlata přes atom dusíku N9,
kde:
- skupina X představuje atom vodíku nebo atom halogenu vybraný ze skupiny fluor, chlor, brom, jód,
- skupina A představuje atom síry nebo skupinu NH
- substituent R1 je atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený z 1 až 6 atomů uhlíku,
- substituent R2 je atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylová skupina nebo trifluoromethylová skupina, a krystalosolváty komplexů zlata strukturního vzorce II, jejichž složení vyjadřuje vzorec [Au(NHC)(L)]-nSo/v v němž jsou
- L a NHC definovány výše,
- n udává počet krystalosolvátových molekul, který je 1 až 2, a
- Solv je organická molekula, vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, hexan, aceton, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Taktéž je podstatou vynálezu farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství zlatných komplexů strukturního vzorce II nebo jejich krystalosolvátů, nebo farmaceutickou kompozici zlatných komplexů vzorce II nebo jejich krystalosolvátů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami určený pro použití v lékařství pro výrobu léčiv pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčbu karcinomu vaječníků a/nebo karcinomu vaječníků rezistentnímu vůči cisplatině a/nebo lidského osteosarkomu.
Objasnění výkresů
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
-4CZ 2018 - 87 A3
- Obr. 1 je 13C NMR spektrum komplexu [Au(NHC)(Li)j 1 rozpuštěného v CDCI3 měřené při teplotě 298 K a prezentované společně s přiřazením jednotlivých uhlíkových atomů.
- Obr. 2 je 13C NMR spektrum komplexu [Au(NHC)(L,)] 4 rozpuštěného v CDCI3 měřené při teplotě 298 K a prezentované společně s přiřazením jednotlivých uhlíkových atomů.
- Obr. 3 je zobrazení molekulové struktury komplexu [Au(NHC)(L4)j-n-Hex - 4-n-Hex, tj. nhexanového krystalosolvátu látky 4. Atomy vodíku byly vynechány z důvodu větší přehlednosti.
Příklady uskutečnění vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
- hmotnostní spektrometrie s ionizací elektrosprejem (ESI+ i ESI- technikou), (LCQ Fleet, Thermo Scientific)
- nukleární magnetická rezonance - II, 13C, 19F (400 MHz NMR spektrometr, Varian a 600 MHz NMR spektrometr JNM-ECA600II, Jeol)
- X-ray monokrystalová difraktometrie (monokrystalový difřaktometr Bruker D8 QUEST vybavený PHOTON 100 CMOS detektorem).
Pro stanovení in vitro cytotoxicity připravených NHC-komplexů zlata byla použita mikrotitrační metoda, která hodnotí životaschopnost buněk na základě schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této redukci dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu chemických látek. V buňce jsou za redukci zodpovědné enzymy mitochondriálních dehydrogenas. Modré formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader). In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: A2780 = karcinom vaječníků; A2780R = karcinom vaječníků resistentní vůči cisplatině a HOS = osteosarkom. Linie byly udržovány v kultivačních lahvích v DMEM médiu (4,5 g/1 glukosy, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (25 000 buněk/jamka) byly rozpipetovány po 200 μΐ na 96-ti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v atmosféře CO2 po dobu 24 hodin. Testované komplexy byly rozpuštěny nejdříve v Ν,Ν-dimethylformamidu, a pak naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny lOOOx v kultivačním médiu do maximální koncentrace determinované rozpustností látky (20,0 až 50,0 μΜ). Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C a v atmosféře 5% CO2. Následně byl přidán zředěný roztok MTT v sérovém médiu (0,3 mg/ml) a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Analýza koncentrace MTT fozmazanu byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm. Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC50 (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek toxické pro 50% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z koncentračních křivek.
Příklad 1: Obecná metoda přípravy a charakterizace zlatných NHC-komplexů s deprotonizovánými N-donorovými ligandy odvozenými od 7-azaindolu a purinu.
Prekurzor pro přípravu cílových komplexů, chlorido-[l,3-bis(2,6- diisopropylfenyl)imidazol-2ylidenjzlatný komplex byl připraven třístupňovou syntézou dle postupů popsaných v literatuře (Arduengo, A.J. et al. Imidazolylidenes, Imidazolinylidenes and Imidazolidines. Tetrahedron 1999, 55, 14523-14534; Collado, A. et al. Straightforward synthesis of [Au(NHC)X] (NHC = W
-5 CZ 2018 - 87 A3 heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chem. Comm. 2013, 49, 5541-5543) z komerčně dostupného chlorido-(dimethylsulfid)zlatného komplexu, vodného roztoku glyoxalu (40 hm. % v H2O) a 2,6-diisopropylanilinu. Prekurzorový komplex byl izolován v podobě bílého prášku a rekrystalizován z acetonu.
V druhém kroku byl chlorido-ligand prekurzoru substituován reakcí s ligandem (HLi = 6-[(2fluorofenyl)sulfanyl]-9H-purin; HL2 = 6-[(2-trifluoromethylfenyl)sulfanyl]-9H-purin; HL3 = 2fluoro-6-benzylamino-9H-purin; HL4 = 5-fluoro-7-azaindol; HL5 = 2-methyl-4-chloro-7azaindol; IIL· = 3-chloro-7-azaindol) přidaného v 1,1-násobném nadbytku v suchém propan-2olu za přítomnosti 1,3-násobného nadbytku uhličitanu česného při 55 °C po dobu 16 h. Finální komplexy byly izolovány jako bezbarvé pevné látky ve výtěžku vyšším jak 60 %.
Následně byl produkt vysušen v exsikátoru nad hydroxidem draselným za sníženého tlaku po dobu minimálně 2 dnů.
{6-[(2-fluorofenyl)sulfanyl]purin-9-ato}-[l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden]zlatný komplex 1
Výtěžek: 50 %. Elementární složení pro C39H44AuFN6S vypočteno (nalezeno): C, 55,4 (55,2); H, 5,3 (5,4); N, 10,0 (9,6)%. ESI+ MS (methanol, m/z): 845 (vyp. 845) [Au(NHC)L+H]+, 1429 (vyp. 1429) [M2(NHC)2L]+. ESI- MS (methanol, m/z): 843 (vyp 843) [Au(NHC)L-H]-. 1H NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 8,63 (s, CH2, 1H), 7,46 (t, C18H, 2H), 7,41 (s, CH8 1H), 7,37-7,30 (m, C26H, C25H, 2H), 7,27-7,23 (m, C13H, C14H, C17H, 6H), 7,07 (m, C24H, 1H), 7,01 (td, C27H, 1H), 4,45 (s, CH21, 2H), 2,57 (sept, 19CH, 4H), 1,28 (d, C20, 12H), 1,22 (d, C20, 12H). 19F NMR (CDC13, ppm, externí CF3CO2H): -118. 13C NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 174,9 (C10), 159,7 (C6), 159,1 (C4), 153,5 (C8), 152,7 (C23), 150,1 (C2), 145,8 (C16), 134,0 (s, C15),
131,8 (C27), 130,9 (C18), 129,6 (C5), 128,6 (C25), 126,1 (C22), 124,4 (s, C17), 124,2 (C26), 123,6 (C13, C14), 114,9 (C24), 29,0 (19C), 25,5 (C21), 24,5 (C20), 24,3 (C20).
{6-[(2-trifluoromethylfenyl)sulfanyl]purin-9-ato}-[l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2ylidenjzlatný komplex 2
-6CZ 2018 - 87 A3
(2)
Výtěžek: 54 %. Elementární složení pro C40H44AuF3N6S vypočteno (nalezeno): C, 53,7 (53,6); H, 5,0 (4,9); N, 9,4 (9,1)%. ESI+ MS (methanol, m/z): 895 (vyp 895) [Au(NHC)L+H]+. ESI- MS (methanol, m/z): 309 (vyp 309) [L-H]-, 893 (vyp 893) [Au(NHC)L-H]-. 1H NMR (CDC13 ppm, SiMe4): 8,59 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, C17H), 7,20 (s, 2H), 7,19 (s, 1H, C18H), 4,64 (s, 2H), 2,58 (sept, 4H), 1,29 (d, 12H), 1,21 (d, 12H). 19F NMR (CDC13, ppm, externí CF3CO2H): -59. 13C NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 174,7 (s), 159,1 (s), 153,6, 152,2, 150,2 (C2/C8), 145,8 (s, C15), 134 (s, C17), 132, 131,4, 130,9, 129,5, 126,8, 124,4 (s, C16), 123,7, 29,1 (s, -CH2-Ph), 29,0 (s, 19C), 24,5 (s, 20,21C), 24,3 (s, 20,21C).
(2-fluoro-6-benzylaminopurin-9-ato)-[l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden]zlatný komplex 3
(3)
Výtěžek: 51 %, Elementární složení pro C39H45AuFN7 vypočteno (nalezeno): C, 56,6 (56,3); H, 5,5 (5,6); N, 11,8 (11,6)%. ESI+ MS (methanol, m/z): 828 (vyp 828) [Au(NHC)L3+H]+, 1413 (vyp 1413) [M2(NHC)2L3]+. ESI- MS (methanol, m/z): 826 (vyp 826) [Au(NHC)L-H]-. 1H NMR (CDC13 ppm, SiMe4): 7,76 (C8H, 1H), 7,63 (NH), 7,54-7,49 (C18H, 2H), 7,55-7,40 (C23H, C24H, 2H), 7,32-7,29 (C17H, 4H), 7,28 (C13H, C14H, 2H), 7,07 (C25H, 1H), 6,96-6,86 (C23H, C24H, 2H), 4,79 (C21H, 2H), 2,57 (C19H, 4H), 1,36 (C20H, 12H), 1,25 (C20H, 12H). 19F NMR (CDC13 ppm, externí CF3CO2H): -119. 13C NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 13C NMR (CDC13 ppm, SiMe4): 172,6 (C10), 154,6 (C4), 152,2 (C8), 151,5 (C6), 145,6 (C16), 142,8 (C22), 142,0 (C8), 133,6 (C15), 131,2 (C18), 129,2 (C25), 128,2 (C25), 124,5 (C17), 124,1 (C23), 123,8 (C13, C14), 112,3 (C5), 37,9 (C21), 29,1 (C18), 24,7 (C20), 24,2 (C20).
(5-fluoro-7-azaindol-l-ato)-[l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden]zlatný komplex 4
CZ 2018 - 87 A3
(4)
Výtěžek: 83 %, Elementární složení pro C34H40AuFN4 vypočteno (nalezeno): C, 56,7 (56,3); H,
5,8 (6,0); N, 7,4 (7,0)%. ESI+ MS (methanol, m/z): 721 (vyp 721) [Au(NHC)L4+H]+. ESI- MS (methanol, m/z): 719 (vyp 719) [Au(NHC)L4-H]-. 1H NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 7,86-7,84 (C6H, 1H), 7,48 (C18H, 2H), 7,37 (C4H, 1H), 7,30-7,26 (C17H, 4H), 7,23 (C13H, C14H, 2H), 6,98 (C2H, 1H), 6,16 (C3H,1H), 2,68 (C19H, 4H), 1,43 (d, C20H, 12H), 1,26 (C20H, 12H). 19F NMR (CDC13, ppm, externí CF3CO2H): -144. 13C NMR (CDC13, ppm, SiMe4): 177,4 (C10), 156,0 (C4), 145,8 (C16), 139,3 (C2), 134,3 (C15), 130,7 (C18), 129,1 (C6), 128,8 (C5), 124,3 (C17), 123,3 (C13, C14), 120,1 (C9), 111,3 (C4), 97,9 (C3), 29,1 (C19), 24,5 (C19), 24,2 (C20).
(2-methyl-4-chloro-7-azaindol-l-ato)-[l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden]zlatný komplex 5
(5)
Výtěžek: 54 %. Elementární složení pro: C35H42AuCIN4 vypočteno (nelezeno) %C 55,9 (55,8), %H 5,8 (5,9), %N 7,1 (6,9). ESI+ MS (methanol, m/z): 751 (vyp. 751) [Au(NHC)L5+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDC13, 298 K): 1,25 (d, C20H, 12H), 1,41 (d, C20H, 12H), 1,97 (d, CH3, 3H), 2,68 (sept, C19H, 4H), 5,97 (d, C3H, 1H), 6,66 (d, C6H, 1H), 7,23 (s, C13H, C14H, 2H), 7,30 (d, C17H, 4H), 7,49 (t, C4H, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13, 298 K): 17,3 (s, C20), 24,3 (s, C19, C20), 24,5 (s, C19, C20), 29,1 (s, C19), 94,8 (s, C3), 113,0 (s, C4), 121,0 (s, C9), 123,2 (s, C13, C14), 124,3 (s, C17), 130,7 (s, C5), 131,5 (s, C17), 134,4 (s, C18), 139,7 (s, C2), 145,9 (s, C15), 147,1 (s, C16), 157,9 (s, C4), 178,3 (s, C10) ppm.
(3-chloro-7-azaindol-1 -ato)-[ 1,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden]zlatný komplex 6
CZ 2018 - 87 A3
(6)
Výtěžek: 91 %. Elementární složení pro C35H40AUCIN4 vypočteno (nalezeno): %C 54,6 (55,0), %H 5,4 (5,5), %N 7,5 (7,1). ESI+ MS (methanol, m/z): 737 (vyp. 737) [Au(NHC)L6+H]+. IINMR (400 MHz, CDCk 298 K): 1,25 (t, C20H, 12H), 1,42 (t, C20H, 12H), 2,66 (sept, C19H, 4H), 6,76 (dd, C2H, 1H), 6,82 (s, C6H, 1H), 7,22 (s, C13H, C14H, 2H), 7,29 (d, C17H, 4H), 7,48 (t, C18H, 2H), 7,68 (dd, C4H, 1H), 8,00 (dd, C5H, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCk, 298 K): 24,3 (s, C20), 24,6 (s, C19), 29,1 (s, C19), 99,8 (s, C5), 113,8 (s, C4), 118,1 (s, C9), 123,3 (s, C13, C14), 124,2-124,3 (s, C17), 130,7 (s, C18), 133,3 (s, C15), 134,3 (s, C16), 141,8 (s, C2),
145,8 (s, C6), 154,6 (s, C3), 177,1 (s, C10) ppm.
Příklad 2: Molekulová struktura n-hexanového krystalosolvátu komplexu [Au(NHC) (L4)]-nHex-4-n-Hex stanovená monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzou.
Základní krystalografické parametry n-hexanového krystalosolvátu komplexu [Au(NHC)(L4)]nHex-4-n-Hex: mřížkové parametry: a (Á) 22.347(5), b (Á) 14.160(3), c (Á) 24.868(6), a (°) 90, β (°) 119.567(10), γ (°) 90, prostorová grupa: C2/c, teplota při experimentu: 120 K, vybrané strukturní parametry: vazebné délky Au-Cl = 2,002(3) Á, Au-N3 = 2,054(2) Á a velikost vazebného úhlu Cl-Au-N3 = 175.43(10)°. (viz obrázek 3). Délky vazeb v krystalografii se konvenčně udávají v jednotkách A, přičemž platí převodní vztah 1 Á = 1010 m.
Příklad 3: In vitro cytotoxicita zlatných komplexů na vybraných lidských nádorových liniích.
Pro stanovení in vitro cytotoxicity studovaných komplexů [Au(NHC)(Li)j 1, [Au(NHC)(L2)j 2, [Au(NHC)(L3)j 3, [Au(NHC)(L4)j 4 a cisplatiny byl využit výše popsaný MTT test (HLi = 6-[(2fluorofenyl)sulfanyl]-9H-purin; HL2 = 6-[(2-trifluoromethylfenyl)sulfanyl]-9H-purin; HL3 = 2fluoro-6-benzylamino-9H-purin; HL4 = 5-fluoro-7-azaindol). Hodnoty in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů a cisplatiny, jako zvoleného standardu, vyjádřené v průměrných hodnotách inhibiční koncentrace IC50 ± S.D. (μΜ) jsou uvedené v Tabulce 1.
Tabulka 1: Výsledky in vitro cytotoxicity připravených komplexů 1 až 4 vůči vybraným lidským nádorovým liniím a lidským hepatocytům a jejich srovnání s léčivem cisplatinou vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace IC50 ± S.D. (μΜ)
| Komplex | IC50 ± S.D. (MM) | |||
| Α2780 | A2780R | HOS | Hep220 | |
| [Au(NHC)(Li)j 1 | 3.2 ±0.7 | 7.4 ±2.3 | 6.2± 1.1 | >50 |
| [Au(NHC)(L2)] 2 | 6.4 ± 1.9 | 5.5 ±2.4 | 8.6 ±0.5 | >50 |
| [Au(NHC)(L3)] 3 | 13.3 ±2.5 | 7.8 ±0.5 | 8.7 ±0.7 | >20 |
| [Au(NHC)(L4)] 4 | 1.8 ±0.2 | 3.4 ±0.7 | 9.2 ± 1.6 | >50 |
| cisplatina | 20.1 ±0.3 | 45.7±3.3 | 47.4± 1.3 | >50 |
-9CZ 2018 - 87 A3
A2780 = karcinom vaječníků; A2780R = karcinom vaječníků resistentní vůči cisplatině', HOS = osteosarkom; HEP220 = primární kultura lidských hepatocytů; Toxicita vůči HEP220 byla testována jen do uvedené koncentrace v důsledku omezené rozpustnosti komplexů. S.D. = směrodatná odchylka
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. N-heterocyklické karbenové -NHC- komplexy zlata v oxidačním stupni +1 s deprotonizovanými bicyklickými monodentátními IV-donorovými ligandy obecného složení [Au(NHC)(L)j I, vyjádřeného strukturním vzorcem II, kde symbol L představuje derivát Nldeprotonizováného 7-azaindolu strukturního vzorce III vázaný na atom zlata přes atom dusíku NI nebo derivát N9-deprotonizovaného 9H-purinu strukturního vzorce IV vázaný na atom zlata přes atom dusíku N9, (Π) kde:
- skupina X představuje atom vodíku nebo atom halogenu vybraný ze skupiny fluor, chlor, brom, jód,
- skupina A představuje atom síry nebo skupinu NH
- substituent R1 je atom vodíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený z 1 až 6 atomů uhlíku,
- substituent R2 je atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylová skupina nebo trifluoromethylová skupina, a krystalosolváty komplexů zlata strukturního vzorce II, jejichž složení vyjadřuje vzorec [Au(NHC)(L)]-nSo/v v němž jsou
- L a NHC definovány výše,
- n udává počet krystalosolvátových molekul, který je 1 až 2, a
- Solv je organická molekula, vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, hexan, aceton, W-dimcthylformamid, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
2. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství komplexů zlata strukturního vzorce II podle nároku 1 nebo jejich krystalosolvátů s jedním nebo více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
3. Farmakologický prostředek podle nároku 2 pro použití v lékařství.
- 10CZ 2018 - 87 A3
4. Použití farmakologického prostředku podle nároku 3 pro výrobu léčiv pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení karcinomu vaječníků a/nebo karcinomu vaječníků rezistentnímu vůči cisplatině a/nebo lidského osteosarkomu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-87A CZ307954B6 (cs) | 2018-02-22 | 2018-02-22 | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-87A CZ307954B6 (cs) | 2018-02-22 | 2018-02-22 | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201887A3 true CZ201887A3 (cs) | 2019-09-11 |
| CZ307954B6 CZ307954B6 (cs) | 2019-09-11 |
Family
ID=67845436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-87A CZ307954B6 (cs) | 2018-02-22 | 2018-02-22 | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307954B6 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303649B6 (cs) * | 2011-07-11 | 2013-01-23 | Univerzita Palackého | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii |
-
2018
- 2018-02-22 CZ CZ2018-87A patent/CZ307954B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307954B6 (cs) | 2019-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mahendiran et al. | Copper complexes as prospective anticancer agents: In vitro and in vivo evaluation, selective targeting of cancer cells by DNA damage and S phase arrest | |
| Lv et al. | Lipophilicity-dependent ruthenium N-heterocyclic carbene complexes as potential anticancer agents | |
| JP5385923B2 (ja) | Ｎ−複素環式カルベン白金誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| Cui et al. | Bispidine analogues of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin. synthesis, structures, and cytotoxicity | |
| Chaves et al. | Synthesis and cytotoxic activity of gold (I) complexes containing phosphines and 3-benzyl-1, 3-thiazolidine-2-thione or 5-phenyl-1, 3, 4-oxadiazole-2-thione as ligands | |
| US10358455B2 (en) | Arene ruthenium complex, preparation method and utilization thereof | |
| Navarro et al. | Synthesis and characterization of new palladium–clotrimazole and palladium–chloroquine complexes showing cytotoxicity for tumor cell lines in vitro | |
| Montanel-Pérez et al. | The fluxional amine gold (III) complex as an excellent catalyst and precursor of biologically active acyclic carbenes | |
| US10280187B2 (en) | Mononucleotide-dithiocarbamate complex | |
| Méndez-Arriaga et al. | In vitro leishmanicidal activity of copper (II) 5, 7-dimethyl-1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidine complex and analogous transition metal series | |
| Abedi et al. | From proton transferred to cyclometalated platinum (IV) complex: Crystal structure and biological activity | |
| Karlık et al. | Synthesis, structural characterization and cytotoxicity studies of T-shaped silver (I) complexes derived from 1-benzyl-3H-benzimidazolium p-toluenesulfonates | |
| Sarkar et al. | Structure and properties of metal complexes of a pyridine based oxazolidinone synthesized by atmospheric CO 2 fixation | |
| Lobana et al. | Heterocyclic-2-thione derivatives of silver (I): Synthesis, spectroscopy and structures of mono-and di-nuclear silver (I) halide complexes | |
| Klimova et al. | Synthesis and biological evaluation of novel ethyl 2-amino-6-ferrocenyl-1, 6-dihydropyrimidine-5-carboxylates and ethyl 2-amino-6-ferrocenylpyrimidine-5-carboxylates | |
| Iqbal et al. | Substitution of the chlorido ligand for PPh3 in anticancer organoruthenium complexes of sulfonamide-functionalized pyridine-2-carbothioamides leads to high cytotoxic activity | |
| Galván-Hidalgo et al. | Synthesis and cytotoxic activity of dibutyltin complexes derived from pyridoxamine and salicylaldehydes | |
| AU2021321386A1 (en) | Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity | |
| Schmidlehner et al. | Organometallic complexes of (thio) allomaltol-based Mannich-products: Synthesis, stability and preliminary biological investigations | |
| CZ31771U1 (cs) | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii | |
| CZ201887A3 (cs) | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii | |
| Mandal et al. | Syntheses, crystal structures and spectroscopic characterization of two new octahedral nickel (II) complexes of a Schiff base ligand derived from pyridoxal and 2-(pyrid-2-yl) ethylamine | |
| Nunes et al. | Synthesis, characterization, crystal structure and in vitro antiproliferative assays of the 2-thiouracilato (triphenylphosphine) gold (I) complex | |
| CZ2011626A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| PL237497B1 (pl) | Hydrazyd kwasu N’-[(antracen-9-ylo)metyleno]-2-[4,6-dimetylo- 2-sulfanylopirydyn-3-ylo-karboksamido]octowego, sposób jego otrzymywania i zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230222 |