CZ2015428A3 - Využití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění - Google Patents
Využití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015428A3 CZ2015428A3 CZ2015-428A CZ2015428A CZ2015428A3 CZ 2015428 A3 CZ2015428 A3 CZ 2015428A3 CZ 2015428 A CZ2015428 A CZ 2015428A CZ 2015428 A3 CZ2015428 A3 CZ 2015428A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- disease
- formula
- preparation
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title abstract description 32
- -1 cholyl hydrazones Chemical class 0.000 title abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 8
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 16
- BATUORYJCLTZTR-OELDTZBJSA-N (4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanehydrazide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NN)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BATUORYJCLTZTR-OELDTZBJSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 4
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PAJSIAXXSFQVPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1h-tetrazol-5-yl]benzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)N(C=2C=CC(I)=CC=2)N1 PAJSIAXXSFQVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- ZXNJNRRGHGGHJH-UHFFFAOYSA-N chembl1652378 Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2NC(=O)\C1=N/NC1=CC=CC(Cl)=C1 ZXNJNRRGHGGHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000009012 ROS assay kit Methods 0.000 description 1
- 231100000991 Reactive Oxygen Species (ROS) Photosafety Assay Toxicity 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- FEWOUVRMGWFWIH-ILZZQXMPSA-N amyloid-beta polypeptide 40 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 FEWOUVRMGWFWIH-ILZZQXMPSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005077 diacylhydrazine group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000014698 dopaminergic neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití cholylhydrazonů (hydrazonů kyseliny cholové) mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-(hetero)arylovou skupinu. Tyto látky potlačují vznik amyloidu beta (A.beta.), redukují jeho toxické účinky na buňky, chelatují ionty biologicky významných kovů a snižují oxidační stres a lze jich tak použít k přípravě terapeutik pro prevenci a léčbu Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Description
Využití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká použití cholylhydrazonů (hydrazonů kyseliny cholové) jako terapeutik pro prevenci a léčbu Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Creutzfeldt-Jakobova choroba, transmisivní spongiformní encefalopatie, hereditární cerebrální angiopatie a další amyloidózy.
Dosavadní stav techniky
Amyloidózy vyvolávají celou řadu patologických stavů, zahrnující neurodegenerativní poruchy a onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Creutzfeldt-Jakobova choroba, transmisivní spongiformní encefalopatie, hereditární cerebrální angiopatie a jiné amyloidózy. Na celém světě trpí Alzheimerovou chorobou nebo příbuznými typy neurodegenerativních onemocnění více než 40 milionů lidí a toto číslo se každoročně zvyšuje; odhaduje se, že v roce 2010 by mohlo být postiženo až 100 milionů lidí. Ze statistických dat je patrné, že 2 ze 3 lidí postižených Alzheimerovou chorobou jsou ženy a že onemocnění je nejvíce rozšířeno v západní Evropě a Severní Americe.
Současná medicína tyto choroby doposud nedovede účinně léčit, pouze zpomalit neurodegenerační proces. Jedním z hlavních problémů při hledání vhodné léčby je fakt, že molekulární a buněčné mechanismy vedoucí k těmto chorobám jsou dosud neznámé. Ke vzniku neurodegenerativních onemocnění, zejména Alzheimerovy choroby přispívá celá řada faktorů.
Nejvýznamějším faktorem je abnormální intracelulární nebo extracelulární hromadění peptidových agregátů, a to buď ve formě rozpustných oligomerů či fibril, nebo nerozpustných plaků. Tyto plaky jsou tvořeny agregáty amyloidů, peptidů různé velikosti, obvykle sestávajících z 36 až 43 aminokyselinových jednotek. Tvoří se enzymatickým štěpením větších transmemránových proteinů, nazývaných amyloidní prekurzorové proteiny (APP). Amyloid beta (Αβ) je tvořen ve dvou isoformách 1-40 Αβ a 1-42Αβ. 1-42Αβ má tendenci agregovat a tvořit i . . : ::.. · ·· • : ........... fibrily, které se ukládají na neuronech a tvoří plak [M. F. Beal, A. E. Lang, A. C. Ludolph: Neurodegenerative Diseases: Neurobiology, Pathogenesis and Therapeutics. Cambridge University Press Publ., 2005, ISBN 978-0-511-54487-3; S. I. Ahmad (Ed.): Neurodegenerative Diseases. Springer Publ., 2012, ISBN 978-1-4614-0653-2]. Mechanismus vzniku agregátů je reverzibilní, monomery a fibrily jsou v dynamické rovnováze. V současné době ještě není přesně známo, zda toxicita způsobená tvorbou plaku nebo přítomností monomerů. Oxidační stres a tvorba volných radikálů a zvýšené hladiny iontů některých bioologicky významných kovů (Fe,
Cu, AI a Zn) také přispívají k neurotoxicitě [M. F. Beal, A. E. Lang, A. C. Ludolph: Neurodegenerative Diseases: Neurobiology, Pathogenesis and Therapeutics. Cambridge University Press Publ., 2005, ISBN 978-0-511-54487-3; S. I. Ahmad (Ed.): Neurodegenerative Diseases. Springer Publ., 2012, ISBN 978-1-4614-0653-2],
Jedním z možných způsobů prevence a léčby neurodegenerativních onemocnění je snížení koncentrace iontů biologicky významných kovů (např. Fe, Cu, AI a Zn). V klinickém testování je několik chelátorů, např. desferrioxamin a clioquinol; jejich selektivita a účinnost však není příliš vysoká. Nová strategie může být založena na použití multifunkčních molekul, které dokáží chelatovat ionty kovů, mají schopnost pronikat přes hematoencefalickou bariéru a snižovat různé faktory vedoucí k neurodegeneraci, např. redukovat oxidační stres či modulovat aktivitu specifických enzymů. Jedním z typů látek vykazujících kombinovaný účinek proti neurodegenerativním chorobám jsou hydrazony. Tyto látky vykazují široké spektrum biologických účinků: antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, antivirální, protimalarické či protirakovinné účinky [Z.D. Liu, R.C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002,232,151-171; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983-995; S. Rollas, 5. G. Kůgůkgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; A. J. M. Rasras, T. H. Al-Tel, A. F. Al.Aboudi, R. A. Al-Qawasmeh: Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2307-2313; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan:
Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013,13, 971-987], Účinek hydrazonů jako terapeutik pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění a poruch může být založen na kombinaci několika mechanismů účinku: potlačení tvorby amyloidu beta, na komplexaci iontů kovů, potlačení tvorby reaktivních kyslíkatých částic, inhibici enzymů, zejména cholinesteráz [E. A. Malecki, J. R. Connor: The Čase for Iron Chelation and/or Antioxidant Therapy in Alzheimer's Disease. Drug Develop. Res. 2002, 56, 526-530; R. Leon, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189; C. A. Perez, Y. Tong, M. Guo: Iron Chelators as Potential Therapeutic Agents for Parkinson's Disease. Curr. Bioactive Comp. 2008, 4, 150-158; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neurčil. Transm. 2011, 118, 473-477; A. Gaeta, R. C. Hider: The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic stratégy. Brit. J. Pharmacol. 2005, 146, 1041-1059; M. Catto, F. Arnesano, G. Palazzo, A. De Stradis, V. Calo, M. Losacco, R. Purgatorio, F. Campagna: Investigation on the influence of (Z)-3-(2-(3-chlorophenyl)hydrazono)-5,6-dihydroxyindolin-2-one (PT2) on β-amyloid(l-40) aggregation and toxicity. Arch. Biochem. Biophys. 2014, 560, 73-82; M. Prinz, S. Parlar, G. Bayraktar, V. Alptuzun, E. Erciyas, A. Fallarero, D. Karlsson, P. Vuorela, M. Burek, C. Forster,, Daniela Karlsson et al.: 1,4-Substituted 4-(lH)-pyridylene-hydrazone-type inhibitors of AChE, BuChE, and amyloid-β aggregation Crossing the blood-brain barrier. Eur. J. Pharm. Sci. 2013, 49, 603-613; K. Kawagoe, K. Motoki, T. Odagiri, N. Suzuki, C.J. Chen, T. Mimura: Preparation of benzaldehyde or heterocycle carboxaldehyde hydrazone derivatives as inhibitors of agglutination and/or deposition of an amyloid protein or amyloid-like protein. Patent WO 2004087641 Al, 2004; U. Flolzgrabe, V. Alptuezuen: 4-Flydrazono-l,4-dihydropyridine derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders. Patent WO 2010142642 Al, 2010; E. Wanker, T. Wiglenda, J.T. Babila, A. Boeddrich, M. Schmidt, S. Neuendorf, F. Schiele: Hydrazones as enhancers of protein degradation and their preparation and use in the treatment of huntingtin-related disorders. Patent WO 2011020883 Al, 2011 a Patent EP 2287149 Al, 2011; A. Wiestner, Y. Ye, Q. Wang, W.C. Trenkle, B.A. Shinkre: Hydrazone and diacylhydrazine derivatives as ERAD inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases. Patent WO 2011069039 AI, 2011.]. V nedávné době byla připravena a publikována série cholylhydrazonů (hydrazonů kyseliny cholové) se substituovanými arylkarbaldehydy a arylketony a u těchto cholylhydrazonů byla testována jejich antimikrobiální aktivita [A. J. M. Rasras, T. H. Al-Tel, A. F. Al.Aboudi, R. A. Al-Qawasmeh: Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2307-2313] a protirakovinná aktivita [J. Rak, R. Kaplánek, T. Štulcová, P. Drašar, M. Havlík, T. Bříza, P. Džubák, M. Hajdúch, P. Konečný, J. Štěpánková, J. Králová, V. Král: Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií. Česká patentová přihláška PV 2014-305 (podáno 6. 5. 2014)].
Použití cholylhydrazonů mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-(hetero)arylovou skupinu k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je použití cholylhydrazonů (hydrazonů kyseliny cholové) jako terapeutik k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění. Předmětem vynálezu je použití cholylhydrazonů obecného vzorce I,
kde X je C-OH, N,
ZjeC, N, Y je Η, CH3, 2-pyridyl, v případě, že Z je l\l, pak substituent R2 není přítomen, v případě, že Z je N, pak X je C-OH, X je H, R1 je CH3, R3 je H, R4 je CH2OH, X a Z nemohou být obě najednou N, R1 R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, N02, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3, R1 R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro. Látky obecného vzorce I potlačují vznik amyloidu beta (Αβ), redukují jeho toxické účinky na buňky, chelatují ionty biologicky významných kovů a snižují oxidační stres a je tak možné je využít pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Creutzfeldt-Jakobova choroba, transmisivní spongiformní encefalopatie, hereditární cerebrální angiopatie a další amyloidózy. Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje proliferační křivky. SHSY5Y buňky byly vystaveny působení látek spadající pod obecný vzorec I po dobu 0, 24, 48 a 72 h. DMSO byl použit jako referenční látka. Test proliferace byl proveden s použitím redukce WST1 (2-(4-jodphenyl)-3-(4-nitrofenyl)-5-(2,4-disulfofenyl)-2H-tetrazolium) pomocí spektrofotometrického měření.
Obrázek 2 znázorňuje ELISA test pro detekci 1-42 amyloidu beta. Supernatanty z SHSY5Y-APPswe buněk inkubovaných v přítomnosti 1 μΜ testovaných látek a nebo DMSO (kontrola) po dobu 72 hodiny byly analyzovány pomocí ELISA testu pro detekci 1-42 amyloidu beta (1-42 Αβ). Výsledky jsou uvedeny v OD při 450 nm. Clioquinol (5-chlor-7-jodchinolin-8-ol) byl použit jako pozitivní kontrola.
Obrázek 3 znázorňuje test vlivu externě přidaného amyloidu beta (Αβ) na přežití buněk. SHSY5Y buňky byly inkubovány s 5 ng/ml 1-42 isoformy amyloidu beta (Αβ) v přítomnosti 1 μΜ 5 testovaných látek a nebo DMSO (kontrola, 2. sloupec v grafu) po dobu 48h. Test buněčného přežití byl proveden s použitím redukce WST1 (2-(4-jodphenyl)-3-(4-nitrofenyl)-5-(2,4-disulfofenyl)-2H-tetrazolium) pomocí spektrofotometrického měření. Výsledky jsou uvedeny jako % živých buněk, referenční vzorek (DMSO bez přidaného Αβ) je vztažen na 100% (1. sloupec v grafu).
Obrázek 4 znázorňuje detekci celulárních reaktivních kyslíkatých částic (ROS). SHSY5Y-APPswe buňky byly inkubovány po dobu 72 hodin s 1 μΜ testovaných látek. DMSO byl použit jako kontrola. Test produkce ROS v buňkách byl proveden pomocí fluorescenční sondy DCFDA (2',7'-dichlorfluorescein diacetátu). Výsledky jsou uvedeny jako intenzita fluorescence DCF, detekovaného pomocí fluorescenční spektroskopie s excitací při 495 nm a emisním spektrem při 529 nm. Peroxid vodíku (H2O2) byl použit jako pozitivní kontrola testu.
Obrázek 5 znázorňuje titrační křivku pro UV/VIS titraci A/'-[(3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden] cholylhydrazidu měďnatými ionty v rozmezí λ = 200-900 nm.
Obrázek 6 znázorňuje titrační křivku pro UV/VIS titraci A/'-[(3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden] cholylhydrazidu měďnatými ionty při λ = 320 nm se stanovením stechiometrie komplexu.
Značení látek v obrázcích: 3MeOSA: /V'-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)cholylhydrazid; 5tBuSA: A/'-[5-(t-butyl)-2-hydroxybenzyliden]cholylhydrazid; Px: A/'-[(3-hydroxy-5- (hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden]cholylhydrazid; Q.: A/'-(chinolin-2- ylmethyliden)cholylhydrazid; PyCopy: /V'-[di(pyridin-2-yl)methyliden]cholylhydrazid. , 4 · * · · · I * · 4 t « ··· /:···: **·..·· .i...
Vlastnosti, proliferace neuroblastomových buněk, potlačení vzniku amyloidu beta (Αβ), redukce toxických účinků amyloidu beta (Αβ) na buňky, snížení oxidačního stresu pomocí cholylhydrazonů obecného vzorce I a jejich komplexační vlastnosti vůči iontům biologicky významných kovů jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny. Příklady provedení vynálezu Příklad 1. Test proliferace SHSY5Y neuroblastomových buněk
Jako model neuronů pro měření vlastností cholylhydrazidů byly použity SHSY5Y neuroblastomové buňky. Pro stanovení koncentrace látek obecného vzorce I, při které dochází k očekávanému biologickému účinku, ale která ještě není pro testované buňky toxická, byl proveden test proliferace SHSY5Y neuroblastomových buněk. Na základě předběžných výsledků získaných měřením na nádorových buněčných liniích byla zvolena koncentrace látek 1 μΜ.
Byl proveden WST1 proliferační test na SHSY5Y neuroblastomových buňkách vystavených působení látek obecného vzorce I v koncentraci 1 μΜ po dobu 24, 48 a 72 hodin. Výsledky testu ukazují, že testované látky (3MeOSA: A/'-(2-hydroxy-3- methoxybenzyliden)cholylhydrazid; 5tBuSA: /V'-[5-(f-butyl)-2-hydroxybenzyliden] cholylhydrazid; Px: /V'-[(3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden] cholylhydrazid; Q: /V'-(chinolin-2-ylmethyliden)cholylhydrazid; PyCopy: A/'-[di(pyridin-2- yl)methyliden]cholylhydrazid) nebyly toxické při této koncentraci a proto jsou vhodné pro testování jako potenciálních terapeutik pro prevenci a léčbu neurodegenerativních poruch a onemocnění. Obrázek 1 znázorňuje proliferační křivky. Příklad 2. Potlačení vzniku amyloidu beta (Αβ)
Dopaminergní neuroblastomové buňky SHSY5Y byly zvoleny jako model neuronálních buněk.
Pro vytvoření modelu blízkého buňkám postižených neurodegenerací (např. Alzheimerovou chorobou) byl do buněk SHSY5Y vložen pomocí elektroporace plasmid nesoucí gen pro vysokou expresi amyloid beta proteinu (APPswe). Buňky SHSY5Y-APPswe byly inkubovány s přítomnosti 1 μΜ testovaných látek obecného vzorce I (značení konkrétních látek je uvedeno v Příkladu 1) a nebo DMSO (kontrola) po dobu 72h. Na obrázku 2 jsou uvedeny výsledky ELISA testu (z angl. Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) pro detekci 1-42 amyloidu beta (1-42 Αβ).
Supernatanty z SHSY5Y-APPswe buněk byly analyzovány pomocí ELISA testu pro detekci 1-42 amyloidu beta (1-42 Αβ). Clioquinol (5-chlor-7-jodchinolin-8-ol) byl použit jako pozitivní kontrola. Výsledky testu ukazují, že testované látky významně snižují produkci 1-42 amyloidu beta (1-42 Αβ) ve srovnání s kontrolou. Příklad 3. Redukce toxických účinků amyloidu beta (Αβ)
Amyloid beta (Αβ) ve formě plaku nebo monomerů je pro buňky toxický a vede k buněčné smrti. V Příkladu 2 je uvedeno snížení produkce amyloidu beta (Αβ) SHSY5Y-APPswe buňkami. To v důsledku vede ke snížení jejich poškození a smrti působením vzniklého Αβ. Byl studován vliv externě přidané 1-42 isoformy amyloidu beta (Αβ) v přítomnosti látek obecného vzorce I a bez nich (kontrola), Obrázek 3 znázorňuje test vlivu externě přidaného amyloidu beta (Αβ) na přežití buněk. SHSY5Y buňky byly inkubovány s 5 ng/ml 1-42 isoformy amyloidu beta (1-42 Αβ) v přítomnosti 1 μΜ testovaných látek a nebo DMSO (kontrola) po dobu 48h. Test buněčného přežití byl proveden s použitím redukce pomocí spektrofotometrického měření. Výsledky jsou uvedeny jako % živých buněk, referenční vzorek (DMSO bez přidaného Αβ) je vztažen na 100%. Z výsledků je patrné, že externě přidaný amyloid beta vyvolává buněčnou smrt a dochází ke ztrátě přibližně 25% buněk po 24h. V případě přítomnosti testovaných látek obecného vzorce I (značení konkrétních látek je uvedeno v Příkladu 1) mají za následek částečné nebo úplné přežití buněk, tedy malou či zanedbatelnou ztrátu buněk. Testované látky tak redukují toxický účinek externě přidaného amyloidu beta na buňky. Příklad 4. Snížení oxidačního stresu
Oxidační stres je jedním z faktorů vedoucí k neurodegeneraci. Zvýšená koncentrace reaktivních kyslíkatých částic (ROS) má souvislost s agregací, ukládáním či uvolňováním amyloidu beta (Αβ). Z tohoto důvodu byly měřeny hladiny ROS v SHSY5Y-APPswe buňkách v přítomnosti látek obecného vzorce I a bez nich (kontrola). Obrázek 4 znázorňuje detekci celulárních reaktivních kyslíkatých částic (ROS). SHSY5Y-APPswe buňky byly inkubovány po dobu 72 hodin s 1 μΜ testovaných látek. Peroxid vodíku (H2O2) byl použit jako pozitivní kontrola testu. Test hladiny ROS v buňkách byl proveden pomocí fluorescenční sondy DCFDA. Z výsledků je patrné, že látky ·· * · · · ·Μ *······ ! „ » · • · · * **é ······ ·Λ. # ♦♦ ·· • · · · · obecného vzorce I (značení konkrétních látek je uvedeno v Příkladu 1) ovlivňují tvorbu ROS. Ve všech případech došlo k výraznému snížení hladiny ROS v průběhu 72h, i ve srovnání s buňkami inkubovanými pouze s DMSO, které bylo použito pro kontrolu, ve stejné koncentraci jako v případě testovaných látek. Příklad 5. Komplexační vlastnosti cholylhydrazonů
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace biologicky významných iontů kovů, které způsobují mimo jiné oxidační stres a tvorbu volných radikálů, vedoucí k neurodegeneraci, poškození buněk a tkání. Dalším možným mechanismem účinku je chelatace iontů kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů. Jejich chelatace pak způsobuje inhibici enzymové aktivity příslušných metaloproteinů. UV/Vis titrace /\/'-(2,5-dihydroxybenzyliden)cholylhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I s ionty kovů ukazuje, že tato látka je schopna silně vázat Fe2+, Fe3+, Cu2+, Co2+ ionty, slaběji vázat Ni2+, Zn2+, Al3+, Zn2+ ionty, zatímco Ca2+, Mg2+, Cr3+, Mn2+ ionty neváže. Za podmínek simulující fyziologické podmínky (podmínky v živém organismu) je výrazná preference vazby železitých iontů (efekt koncentrace iontů v organismu). Všechny titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v) při pH = 7,4 (fosfátový pufr).
Obrázek 5 znázorňuje titrační křivku pro UV/VIS titraci /V'-[(3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden] cholylhydrazidu měďnatými ionty v rozmezí A = 200-900 nm. Obrázek 6 znázorňuje titrační křivku pro UV/VIS titraci A/'-[(3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methyliden] cholylhydrazidu měďnatými ionty při A = 320 nm se stanovením stechiometrie komplexu.
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv jako terapeutik pro prevenci a léčbu Alzheimerovy choroby a neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Claims (8)
- ."·: : ::.. · ··· • · · · * Patentové nároky1. Použití cholylhydrazonů obecného vzorce I,kde X je C-OH, N, Z je C, N, Y je H, CH3/ 2-pyridyl, v případě, že Z je N, pak substituent R2 není přítomen, v případě, že Z je N, pak X je C-OH, X je H, R1 je CH3, R3 je H, R4 je CH2OH, X a Z nemohou být obě najednou N, Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3, Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro, pro přípravu léčiva k léčbě Alzheimerovy choroby.
- 2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě Parkinsonovy choroby.
- 3. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě Huntingtonovy choroby.
- 4. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě amyotrofické laterální sklerózy.
- 5. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě Creutzfeldt-Jakobovy choroby.
- 6. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě transmisivní spongiformní encefalopatie.
- 7. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě hereditární cerebrální angiopatie.
- 8. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě amyloidóz.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-428A CZ307201B6 (cs) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | Použití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-428A CZ307201B6 (cs) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | Použití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015428A3 true CZ2015428A3 (cs) | 2017-01-04 |
| CZ307201B6 CZ307201B6 (cs) | 2018-03-14 |
Family
ID=57793880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-428A CZ307201B6 (cs) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | Použití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307201B6 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304112B6 (cs) * | 2012-05-18 | 2013-10-30 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
| WO2014036377A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Metselex | Methods of promoting cell viability |
-
2015
- 2015-06-24 CZ CZ2015-428A patent/CZ307201B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307201B6 (cs) | 2018-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jiang et al. | Regulation and pathological role of p53 in cisplatin nephrotoxicity | |
| Ma et al. | DNA damage response in renal ischemia–reperfusion and ATP-depletion injury of renal tubular cells | |
| Zou et al. | Piperlongumine as a direct TrxR1 inhibitor with suppressive activity against gastric cancer | |
| Yu et al. | Iron chelators for the treatment of cancer | |
| Liu et al. | Nanoparticle–chelator conjugates as inhibitors of amyloid-β aggregation and neurotoxicity: a novel therapeutic approach for Alzheimer disease | |
| EP2965763B1 (en) | Anti-aging agents | |
| Griffin et al. | Pancratistatin induces apoptosis and autophagy in metastatic prostate cancer cells | |
| Lee et al. | Nickel (II)-induced nasal epithelial toxicity and oxidative mitochondrial damage | |
| US11312676B2 (en) | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer | |
| CA3085375A1 (en) | Targeting mitochondrial fission through mdivi-1 derivatives | |
| JP6316859B2 (ja) | 複製タンパク質ａを阻害する物質および方法ならびにその使用 | |
| Bagheri et al. | ATM-ROS-iNOS axis regulates nitric oxide mediated cellular senescence | |
| Podolski-Renić et al. | Sulfocoumarins, specific carbonic anhydrase IX and XII inhibitors, interact with cancer multidrug resistant phenotype through pH regulation and reverse P-glycoprotein mediated resistance | |
| Chen et al. | Allyl isothiocyanate induces autophagy through the up-regulation of beclin-1 in human prostate cancer cells | |
| US11267809B2 (en) | BAF complex modulating compounds and methods of using the same | |
| WO2014078898A1 (en) | Chemotherapy for drug-resistant cancer cells | |
| Chien et al. | Trichodermin induces c-Jun N-terminal kinase-dependent apoptosis caused by mitotic arrest and DNA damage in human p53-mutated pancreatic cancer cells and xenografts | |
| US20240398767A1 (en) | Inhibitors of the mtdh-snd1 protein complex for cancer therapy | |
| JP2022533697A (ja) | Ｇａｐｄｈを阻害する方法及び組成物 | |
| Aparici et al. | Pharmacological characterization of a novel peptide inhibitor of the Keap1-Nrf2 protein-protein interaction | |
| Zheng et al. | CO ameliorates endothelial senescence induced by 5-fluorouracil through SIRT1 activation | |
| CN112996493A (zh) | 作为rad51抑制剂的亲电试剂和亲电前药 | |
| CZ2015428A3 (cs) | Využití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění | |
| Zhang et al. | A Novel Danshensu-tetramethylpyrazine conjugate DT-018 provides cardioprotection by preserving mitochondrial function through the MEF2D/PGC-1α pathway | |
| TW201538509A (zh) | 用於預防及治療神經退化性疾病之含鎳超氧化物岐化酶擬態化合物及其衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210624 |