CZ20131028A3

CZ20131028A3 - Controlled acetylsalicylic acid release combined peroral composition and method for the production thereof

Info

Publication number: CZ20131028A3
Application number: CZ2013-1028A
Authority: CZ
Inventors: Ol´ga Sáková; Beáta Vladovičová; Anna Kabzanová; Viera Kormanová; Štefan Zoričák
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2012-05-24
Publication date: 2014-01-29
Also published as: SK50282011A3; UA111743C2; RO130316A2; WO2012159593A2; WO2012159593A3; WO2012159593A9

Abstract

Kombinovaný perorální pevný léčivý přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové, který obsahuje aspoň jednu další účinnou látku vybranou ze skupiny nenarkotických analgetik a/nebo přírodních psychotropních látek a jako pomocnou látku kyselinu stearovou a škrob v specifickém poměru, a způsob jeho přípravy.Combined oral controlled release, acetylsalicylic acid, which contains at least one other active ingredient selected from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic agents and stearic acid and starch at a specific ratio, and a process for its preparation.

Description

(57) Anotace:(57)

Kombinovaný perorální pevný léčivý přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové, který obsahuje aspoň jednu další účinnou látku vybranou ze skupiny nenarkotických analgetik a/nebo přírodních psychotropních látek a jako pomocnou látku kyselinu stearovou a škrob v specifickém poměru, a způsob jeho přípravy.Controlled release solid acetylsalicylic acid oral solid drug formulation comprising at least one additional active agent selected from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic agents and, as an excipient, stearic acid and starch in a specific ratio, and a process for its preparation.

Kombinovaný perorální přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové a způsob přípravyControlled release acetylsalicylic acid oral preparation and method of preparation

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká kombinovaných perorálních přípravků s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové, obsahujících jako účinnou látku acetylsalicylovou kyselinu, alespoň jednu další účinnou látku ze skupiny nenarkotických analgetik a/nebo přírodních psychotropních látek, a způsobu jejich přípravy.The invention relates to controlled release acetylsalicylic acid oral preparations containing as active ingredient acetylsalicylic acid, at least one further active substance from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances, and a process for their preparation.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Perorální léková forma, obsahující účinné látky kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol a kofein, a způsob její výroby je popsán v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/07082 A [EGIS Gyógyszergyár RT, HU].An oral dosage form containing the active ingredients acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine, and a process for the preparation thereof, is described in International Patent Application WO 95/07082 A [EGIS Gyógyszergyár RT, HU].

Specifikovaná tableta obsahuje kombinaci výše uvedených účinných látek ve směsi s farmaceutickými pomocnými látkami, kterými jsou poly(vinylbutyral) jako pojivo a hydroxypropyl celulóza s nízkým stupněm substituce jako rozvolňovadlo. Tablety mají dlouhodobou vyhovující stabilitu v zátěžových podmínkách.The specified tablet comprises a combination of the above active ingredients in admixture with pharmaceutical excipients which are poly (vinylbutyral) as a binder and hydroxypropyl cellulose with a low degree of substitution as a disintegrant. Tablets have long-term satisfactory stability under stress conditions.

Principem popsané výroby je vlhká granulace směsi účinných látek kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu. Směs účinných látek se fluidně sprejuje 96% etanolovým roztokem poly(vinylbutyralu) s kyselinou stearovou ve zvoleném poměru. Připravený granulát se fluidně suší do dosažení vlhkosti granulátu 0,5 %. (Vlhkost granulátu se měří při podmínkách 70 °C/30 minut). K vysušenému a přesátému (velikost síta 1 mm) granulátu se přimíchá hydroxypropyl celulóza s nízkým stupněm substituce a kyselina stearová. Z připravené směsi se lisují tablety.The principle of the described production is wet granulation of a mixture of the active ingredients acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine. The active ingredient mixture is fluidly sprayed with a 96% ethanol solution of poly (vinyl butyral) with stearic acid in the chosen ratio. The prepared granulate is fluidly dried until the granulate has a moisture content of 0.5%. (Moisture content of the granulate is measured under conditions of 70 ° C / 30 minutes). Low-substituted hydroxypropyl cellulose and stearic acid are admixed to the dried and sieved (1 mm sieve) granulate. Tablets are compressed from the prepared mixture.

Hlavní nevýhodou předmětu uvedené patentové přihlášky je použití nelékopisné pomocné látky poly(vinylbutyralu), který se běžně používá při výrobě skla a materiálů z plastu. Dalšími nevýhodami jsou nutnost použití organického rozpouštědla (96% etanol, hořlavá kapalina), technologie vyžaduje zvýšené bezpečnostní úpravy pracovního prostoru a úpravy technologických zařízení.The main disadvantage of the subject-matter of this patent application is the use of the non-pharmacopoeial excipient poly (vinyl butyral), which is commonly used in the manufacture of glass and plastic materials. Other disadvantages are the necessity to use an organic solvent (96% ethanol, flammable liquid), the technology requires increased safety modifications of the working area and modifications of technological equipment.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Popsané nevýhody řeší vynález, podle kterého stabilní perorální tablety s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové obsahují aspoň jednu další účinnou látku ze skupiny nenarkotických analgetik a/nebo přírodních psychotropních látek, a specifický poměr pomocných látek, výhodně škrobu a kyseliny stearové, přičemž poměr kyseliny acetylsalicylové k směsi kyseliny stearové a škrobu je výhodně 2:1 až 10:1.The described disadvantages solve the invention according to which the stable controlled-release oral tablets of acetylsalicylic acid contain at least one additional active substance from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances, and a specific ratio of excipients, preferably starch and stearic acid. stearic acid and starch is preferably 2: 1 to 10: 1.

Další účinnou látkou ze skupiny nenarkotických analgetik je paracetamol nebo ibuprofen, přírodní psychotropní látkou je kofein.Another active substance from the group of non-narcotic analgesics is paracetamol or ibuprofen, the natural psychotropic substance is caffeine.

Jako škrob je vhodný kukuřičný, bramborový nebo rýžový škrob, přičemž kukuřičný škrob má vlhkost od 3 % do 20 %, výhodně od 11 % do 18 %. V preferovaném provedení se použije kyselina stearová o velikosti částic od 1 do 20 pm, výhodně 90 % kyseliny stearové má velikost částic od 1 do 20 pm. Množství škrobu v přípravku je od 2 % hmotn. do 10 % hmotn., výhodně od 4 % hmotn. do 5 % hmotn., a množství kyseliny stearové je od 1 % hmotn. do 5 % hmotn., výhodně od 1,5 % hmotn. do 3 % hmotn.Suitable starch is corn, potato or rice starch, wherein the corn starch has a moisture content of from 3% to 20%, preferably from 11% to 18%. In a preferred embodiment, stearic acid having a particle size of from 1 to 20 µm is used, preferably 90% of the stearic acid has a particle size of from 1 to 20 µm. The amount of starch in the formulation is from 2 wt. % to 10 wt.%, preferably from 4 wt. % to 5 wt.%, and the amount of stearic acid is from 1 wt. % to 5 wt.%, preferably from 1.5 wt. % to 3 wt.

Kombinovaný perorální přípravek v preferovaném provedení obsahuje kyselinu acetylsalicylovou v množství od 25 % do 40 % hmotn., výhodně od 30 % do 40 % hmotn., paracetamol od 25 % do 40 % hmotn., výhodně od 30 % do 40 % hmotn., a kofein od 4 % do 15 % hmotn., výhodně od 7 % do 8 % hmotn.The combined oral preparation in a preferred embodiment comprises acetylsalicylic acid in an amount of from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, paracetamol from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, and caffeine from 4% to 15% by weight, preferably from 7% to 8% by weight.

Kombinovaný perorální přípravek se připravuje jednoduchým, nenáročným technologickým procesem, nevyžadujícím speciální výrobní zařízení pro granulaci, bez nutnosti zvýšených bezpečnostních úprav pracovního prostředí a zařízení.The combined oral preparation is prepared by a simple, undemanding technological process, requiring no special production equipment for granulation, without the need for increased safety adjustments of the working environment and equipment.

Použitím kyseliny stearové, látky zodpovědné za požadovaný účinek, tj. prodloužené uvolňování kyseliny acetylsalicylové a farmaceutických pomocných surovin škrobu a laktózy použitých v jednotlivých premixech, jejich vzájemnou hmotnostní kombinací a technologickým zpracováním se po tabletování dosáhne potřebného profilu uvolňování acetylsalicylové kyseliny a dlouhodobě stabilního produktu. Perorální tablety připravené způsobem podle vynálezu splňují požadavek stability přípravku obsahujícího kombinaci účinných látek kyseliny acetylsalicylové, alespoň jedné další účinné látky ze skupiny nenarkotických analgetik a/nebo přírodních psychotropních látek, s požadovaným profilem uvolňování kyseliny acetylsalicylové a není potřebná další úprava, např. pokrytí tablet filmovým obalem.By using stearic acid, the substance responsible for the desired effect, i.e., the sustained release of acetylsalicylic acid and the pharmaceutical auxiliary raw materials of starch and lactose used in the individual premixes, their mutual weight combination and technological processing, the desired release profile of acetylsalicylic acid and long term stable product is achieved. Oral tablets prepared by the method of the invention meet the stability requirement of a formulation comprising a combination of acetylsalicylic acid active ingredients, at least one additional non-narcotic analgesic and / or natural psychotropic active ingredient with a desired acetylsalicylic acid release profile and no further treatment is required, e.g. packaging.

Podstatou výroby kombinovaných perorálních tablet je příprava premixů jednotlivých účinných látek.The essence of the preparation of combined oral tablets is the preparation of premixes of individual active substances.

Principem výroby acetylsalicylového premixu je jednoduché míšení kyseliny acetylsalicylové a farmaceutických pomocných látek, kyseliny stearové a škrobu ve specifickém poměru, zvlhčení směsi během míchání, sušeni, prosévání a finální míchání do vytvoření vizuálně homogenní směsi.The principle of producing an acetylsalicyl premix is to simply mix acetylsalicylic acid and pharmaceutical excipients, stearic acid and starch in a specific ratio, to wet the mixture during mixing, drying, sieving and final mixing to form a visually homogeneous mixture.

Principem výroby paracetamolového premixu je jednoduché smísení paracetamolu a farmaceutické pomocné látky (výhodně kukuřičný škrob), zvlhčení směsi škrobovou pastou do vytvoření potřebné struktury granuloviny, její sušení a úprava velikosti částic granulátu.The principle of producing a paracetamol premix is to simply mix paracetamol and a pharmaceutical excipient (preferably corn starch), moisten the mixture with starch paste to form the desired granule structure, dry it, and adjust the particle size of the granulate.

Principem výroby kofeinového triturátu je jednoduché míšení kofeinu a farmaceutické pomocné látky, výhodně laktózy a následné míšení vzniklé směsi se škrobem.The principle of producing caffeine triturate is simply mixing caffeine and a pharmaceutical excipient, preferably lactose, and then mixing the resulting mixture with starch.

Finální tabletovací směs se připravuje smísením jednotlivých premixů účinných látek s přídavkem kluzné látky ulehčující sypnost tabletovací směsi a formování výlisků požadované hmotnosti, pevnosti a rozpadu, které jsou chemicky i fyzikálně stabilní po dostatečně dlouhou dobu a j sou bez problémů adjustovatelné do běžně používaných farmaceutických obalů.The final tablet formulation is prepared by mixing the individual premixes of the active ingredients with the addition of a glidant to facilitate tablet flow and forming moldings of desired weight, strength and disintegration, which are chemically and physically stable for a sufficiently long time and can be easily adjusted into commonly used pharmaceutical containers.

Kombinovaný perorální přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové podle výhodného provedení tohoto vynálezu obsahuje kromě tří účinných látek - kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu - farmaceuticky přijatelné pomocné látky, kterými jsou:The controlled release formulation of acetylsalicylic acid according to a preferred embodiment of the present invention contains, in addition to the three active ingredients acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine, pharmaceutically acceptable excipients which are:

a) kyselina stearová(a) stearic acid

b) kukuřičný škrob(b) maize starch

c) laktóza(c) lactose

Překvapivě bylo zjištěno a potvrzeno, že profil uvolňování účinné látky kyseliny acetylsalicylové z léčivého přípravku, připraveného podle vynálezu, je možno nastavit podle požadavků poměrem kyseliny stearové a škrobu v acetylsalicylovém premixu. Dále bylo překvapivě zjištěno, že kyselinu acetylsalicylovou, která podléhá hydrolýze, je možno granulovat čištěnou vodou bez jejího rozkladu, a navíc bylo zjištěno, že kyselinu acetylsalicylovou je možno stabilizovat míšením s kyselinou stearovou.Surprisingly, it has been found and confirmed that the release profile of the active substance acetylsalicylic acid from the medicament prepared according to the invention can be adjusted as desired by the ratio of stearic acid to starch in the acetylsalicyl premix. Furthermore, it has surprisingly been found that acetylsalicylic acid which is subject to hydrolysis can be granulated with purified water without decomposition, and moreover, it has been found that acetylsalicylic acid can be stabilized by mixing with stearic acid.

Podstatou výroby pevné lékové formy podle tohoto vynálezu je, že se v rychloběžném farmaceutickém homogenizátoru pro mokrou homogenizaci míchá paracetamol spolu se škrobem, výhodně se škrobem s vlhkostí od 3 % do 25%, v množství od 5 % do 20 % hmotn. Tato směs se postupně zvlhčuje škrobovou pastou, přičemž škrob tvoří v této pastě 10 % až 50 % hmotn. Směs se krátce míchá do vytvoření granulátu. Připravený granulát se vysuší komorově, ve vznosu, vakuově nebo mikrovlnným zářením, výhodně ve vznosu tak, aby konečná vlhkost byla mezi 0,1 % až 2,0 % hmotn. Teplota produktu při sušení musí dosáhnout 35 °C až 45 °C, výhodně 39 °C až 41 °C. Vysušený granulát se podrobí úpravě velikosti částic vyhovující tabletovacímu procesu a homogenizuje se. Po dokonalé homogenizaci je směs použitelná na tabletovací proces. K předem připravenému paracetamolovému granulátu se přimíchá kofeinový triturát, k vzniklé směsi se přimíchá granulát kyseliny acetylsalicylové a oxid křemičitý a finální směs se tabletuje na rotačních tableto vacích strojích na výlisky, jejichž odolnost proti lomu je od 20 N do 90 N, výhodně od 35 N do 75 N, a rozpad je od 30 sekund do 2 minut 30 sekund.The essence of the preparation of the solid dosage form according to the invention is that in a high-speed pharmaceutical homogenizer for wet homogenization, paracetamol is mixed with starch, preferably starch with a moisture content of from 3% to 25%, in an amount of from 5% to 20% by weight. This mixture is gradually moistened with a starch paste, the starch constituting 10% to 50% by weight of the paste. The mixture is stirred briefly to form a granulate. The prepared granulate is dried by chamber, fluid, vacuum or microwave radiation, preferably fluid, so that the final moisture is between 0.1% and 2.0% by weight. The temperature of the product during drying must reach 35 ° C to 45 ° C, preferably 39 ° C to 41 ° C. The dried granulate is subjected to a particle size adjustment suitable for the tabletting process and homogenized. After perfect homogenization, the mixture is applicable to the tabletting process. The preformed paracetamol granulate is admixed with caffeine triturate, the resulting mixture is admixed with acetylsalicylic acid and silica granules, and the final blend is tabletted on rotary tabletting machines having a fracture resistance of from 20 N to 90 N, preferably from 35 N to 75 N, and the disintegration is from 30 seconds to 2 minutes 30 seconds.

Tablety mohou být plochého okrouhlého, čočkovitě okrouhlého, oválného nebo jiného tvaru s možností přítomnosti dělící rýhy nebo loga na jedné nebo obou plochách tablety.The tablets may be flat, round, lenticular, oval or any other shape with the possibility of a score line or logo on one or both faces of the tablet.

Takto vyrobené tablety je možné adjustovat do všeobecně použitelných obalů určených pro farmaceutické výrobky, výhodně blistrového obalu tvořeného PVC/PVdC kombinace teplem formovatelné fólie a hliníkové fólie s nánosem adhezívního materiálu.The tablets thus prepared may be formulated into general-purpose packaging intended for pharmaceutical products, preferably a blister pack comprising a PVC / PVdC combination of a thermoformable film and an aluminum film coated with an adhesive material.

Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Výsledky disolučního testu (acetátový pufr pH 4,5; 500 ml; 50 rpm)Dissolution test results (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm)

Obrázek 1: Disoluční profil kyseliny acetylsalicylové zpracované v granulátu bez kyseliny stearové (acetátový pufr pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).Figure 1: Dissolution profile of acetylsalicylic acid treated in stearic acid-free granulate (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm).

Obrázek 2: Disoluční profil kyseliny acetylsalicylové zpracované v granulátu s kyselinou stearovou (acetátový pufr pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).Figure 2: Dissolution profile of acetylsalicylic acid treated in stearic acid granulate (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm).

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Předmět vynálezu je objasněn na následujícím příkladu, aniž by se na něj jakkoli omezoval.The invention is illustrated by the following example without being limited thereto.

Příklad 1Example 1

a) Složení tabletya) Tablet composition

Složení acetylsalicylového granulátu Composition of acetylsalicyl granulate % hmotnostní % by weight kyselina acetylsalicylová acetylsalicylic acid 37,30 37.30 kukuřičný škrob cornstarch 4,66 4.66 kyselina stearová stearic acid 2,94 2.94 složeníparacetamolového granulátu composition of paracetamol granulate % hmotnostní % by weight paracetamol paracetamol 37,30 37.30 kukuřičný škrob cornstarch 4,71 4.71 složení kofeinového triturátu composition of caffeine triturate % hmotnostní % by weight kofein caffeine 7,46 7.46 laktóza lactose 3,26 3.26 kukuřičný škrob cornstarch 2,24 2.24 pomocné látky excipients % hmotnostní % by weight oxid křemičitý silica 0,096 0,096 voda čištěná purified water q. s. q. with.

b) Způsob přípravyb) Method of preparation

Kyselina acetylsalicylová se ve vhodném typu farmaceutického granulátoru míchá s kukuřičným škrobem a kyselinou stearovou s velikostí částic do 100 pm. Směs se po zamíchání postupně zvlhčí čištěnou vodou, dokud se nevytvoří granulát. Tento se přenese do nádoby zařízení pro sušení ve vznosu a suší se při mírné fluidizaci při teplotě přiváděného vzduchu 41 °C, až teplota granulátu dosáhne 40 °C, což současně indikuje ukončení sušícího procesu. Vysušený granulát se podrobí úpravě velikosti částic přes oscilační síto s otvory 1,0 mm a následně se homogenizuje v homogenizátoru.In a suitable type of pharmaceutical granulator, acetylsalicylic acid is mixed with corn starch and stearic acid with a particle size of up to 100 µm. After stirring, the mixture is gradually moistened with purified water until a granulate is formed. This was transferred to the vessel of the fluidized-bed drying apparatus and dried under gentle fluidization at an inlet air temperature of 41 ° C until the granulate temperature reached 40 ° C, which also indicates the end of the drying process. The dried granulate is subjected to a particle size adjustment through an 1.0 mm oscillating sieve and then homogenized in a homogenizer.

Paracetamol se ve vhodném typu farmaceutického granulátoru míchá s kukuřičným škrobem. Směs se po zamíchání postupně zvlhčí kukuřičnou pastou, dokud se nevytvoří granulát. Tento se přenese do nádoby zařízení pro sušení ve vznosu a suší se při mírné fluidizaci při teplotě přiváděného vzduchu 55 - 60 °C, až teplota granulátu dosáhne 42 °C, vysušený granulát se podrobí úpravě velikosti částic přes oscilační síto s otvory 1,25 mm a následně se přenese do nádoby zařízení pro sušení ve vznosu a suší se až pokud vlhkost granulátu dosáhne 1,5 %, měřeno při 90 °C/30 minut.Paracetamol is mixed with corn starch in a suitable type of pharmaceutical granulator. After mixing, the mixture is gradually moistened with corn paste until granulate is formed. This is transferred to the vessel of the fluidized-bed drying apparatus and dried under gentle fluidization at a supply air temperature of 55-60 ° C until the granulate temperature reaches 42 ° C, the dried granulate is subjected to particle size adjustment through an oscillating sieve with 1.25 mm holes and then transferred to the vessel of the fluidized-bed drying apparatus and dried until the moisture of the granulate reaches 1.5%, measured at 90 ° C / 30 minutes.

Kofein se ve vhodném typu nízkootáčkového homogenizátoru míchá s laktózou. Triturát se podrobí úpravě velkosti částic přes oscilační síto s otvory 0,8 mm. K přesátému triturátu se přidá kukuřičný škrob.Caffeine is mixed with lactose in a suitable type of low speed homogenizer. The triturate is subjected to particle size adjustment through an 0.8 mm oscillating sieve. Corn starch is added to the sieved triturate.

Požadované množství premixu jednotlivých účinných látek se homogenizuje v nízkootáčkovém homogenizátoru suchou homogenizaci s přidáním kluzné látky, kterou je oxid křemičitý.The required amount of premix of the individual active ingredients is homogenized in a low speed homogenizer by dry homogenization with the addition of a glidant which is silica.

Tímto je směs připravena pro tabletování na rotačních tableto vacích strojích na výlisky s požadovaným obsahem tří účinných látek, vyhovující obsahovou stejnoměrností kofeinu, odolností proti lomu a rozpadem tablet.Thus, the mixture is ready for tabletting on rotary tabletting machines with the required content of three active ingredients, satisfying the content uniformity of caffeine, fracture resistance and tablet disintegration.

c) Výsledky testu stabilit:(c) Stability test results:

Tabulka ukazuje naměřené hodnoty volné kyseliny salicylové během skladování v různých zátěžových podmínkách. Volná kyselina salicylová vzniká jako degradační produkt kyseliny acetylsalicylové vlivem hydrolýzy.The table shows the measured values of free salicylic acid during storage under different load conditions. Free salicylic acid is formed as a degradation product of acetylsalicylic acid by hydrolysis.

Doba skladování Shelf life Kyselina salicylová Salicylic acid Start Start 0,06 % 0,06% Skladovací podmínky 25 °C±2°C; RH 60 %±5 % Storage conditions 25 ° C ± 2 ° C; RH 60% ± 5% 3 měsíce 3 months 0,09 % 0.09% 18 měsíců 18 months 0,24 % 0.24% Skladovací podmínky 30 °C±2 °C; RH 65 %±5 % Storage conditions 30 ° C ± 2 ° C; RH 65% ± 5% 3 měsíce 3 months 0,12% 0,12% 12 měsíce 12 months 0,42 % 0.42% Skladovací podmínky 40 °C±2 °C; RH 75 %±5 % Storage conditions 40 ° C ± 2 ° C; RH 75% ± 5% 3 měsíce 3 months 0,75 % 0.75% 6 měsíce 6 months 1,98% 1.98%

Patentové nárokyPatent claims

Claims

A controlled-release oral formulation of acetylsalicylic acid, characterized in that it comprises at least one further active substance selected from the group of non-narcotic analgesics and natural psychotropic substances and excipients starch and stearic acid.

Composition according to claim 1, characterized in that the non-narcotic analgesics are paracetamol and / or ibuprofen.

Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the natural psychotropic substance is caffeine.

Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises acetylsalicylic acid and a mixture of stearic acid and starch in a ratio of 2: 1 to 10: 1.

Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it contains stearic acid in an amount of from 1% to 5% by weight, preferably from 1.5% to 3% by weight, and starch in an amount of from 2% to 3% by weight. 10% by weight, preferably from 4% to 5% by weight;

Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the particle size of the stearic acid is in the range of 1 to 100 gm.

Composition according to claim 6, characterized in that up to 90% of stearic acid has a particle size of from 1 to 20 gm.

Composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the starch is corn starch, potato starch and / or rice starch.

The composition of claim 8, wherein the starch is corn starch.

• 9

Composition according to claim 9, characterized in that the starch is maize starch with a moisture content of from 3% to 20%, preferably from 11% to 18%.

Composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the final mixture comprises acetylsalicylic acid and paracetamol.

Composition according to claim 11, characterized in that the final mixture comprises acetylsalicylic acid and paracetamol in separate granules.

13. The composition of claim 12 wherein the acetylsalicylic acid granulate contains starch and stearic acid as excipients in a ratio of about 1.58: 1.

14. The composition of claim 12, wherein the paracetamol granulate contains starch as an excipient.

Composition according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the final mixture comprises a third active substance, which is caffeine, in the form of triturate.

16. The composition of claim 15, wherein the caffeine triturate comprises lactose and starch in an excipient ratio of about 1.46: 1 to each other.

Composition according to claim 15, characterized in that it contains acetylsalicylic acid from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, paracetamol from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight. and caffeine from 4% to 15% by weight, preferably from 7% to 8% by weight.

A process for the preparation of a controlled release formulation of acetylsalicylic acid according to any one of claims 1 to 17, characterized in that caffeine triturate is admixed with the preformed paracetamol granulate, admixed with acetylsalicylic acid granules and silica and the final mixture is mixed. it is compressed into compacts having a fracture resistance of from 20 N to 90 N, preferably from 35 N to 75 N, and the disintegration is from 30 seconds to 2 minutes 30 seconds.

19. The method of claim 18, wherein the acetylsalicylic acid granulate is prepared by mixing acetylsalicylic acid in admixture with stearic acid, starch, wherein the mixture is wetted with purified water during mixing to form a granulate.

The method of claim 18, wherein the paracetamol granulate is prepared by mixing paracetamol with starch, wherein during mixing the mixture is moistened with a starch paste to form a granulate.

Method according to claim 19 or 20, characterized in that the granules of acetysalicylic acid and paracetamol are individually dried by means of a chamber or a vacuum or in a fluid or microwave radiation until a residual moisture of from 0.1% to 2.0% by weight, preferably from 0.5% to 1.5% wt.

Method according to claim 19, characterized in that the acetylsalicyl granulate is dried at a temperature of 35 ° C to 45 ° C, preferably 39 ° C to 41 ° C.

The method of claim 18, wherein the caffeine triturate is prepared by mixing caffeine in admixture with lactose and starch.