CZ20131001A3 - Využití (R)-alaptidu jako modifikátoru transdermální penetrace léčiv ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu využívání (R)-alaptidu, který jako farmaceutická pomocná látka ovlivňuje prostupnost jiných farmaceuticky aktivních látek přes kůži. Tyto farmaceutické kompozice složené z (R)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky, farmaceutických aktivních látek a ostatních farmaceutických pomocných látek lze pak využít k přípravě lékových forem, kterými lze ovlivnit hladinu léčiva v lidském těle v čase a užít ho jak pro lokální tak systémové podání.

Description

vOblast techniky:

pí W-í

Vynález se týká použití (J?)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dionu jako modifikátoru transdermální penetrace léčiv ve farmaceutické formulaci vhodné pro transdermální aplikaci.

Dosavadní stav techniky:

Vývoj v oblasti lékových forem směřuje ke stále dokonalejším způsobům aplikace léčiv, které umožňují udržovat konstantní hladinu účinné látky v organismu. To například splňují i transdermální terapeutické systémy (TTS), které ovšem narážejí na problém nedostatečného nebo žádného průniku aktivních farmaceutických substancí (APIs) přes kůži [1,2 ].

V roce 1975 Idson uvedl, že vnější vrstva kůže (epidermis) je limitujícím faktorem pro perkutánní absorpci a jakmile látka pronikne přes stratům corneum (rohová vrstva, zevní vrstva epidermis), tak je její absorpce zaručená [3].

Hledání chemických látek, které by zvyšovaly kožní permeabilitu, byla a je oblast rozsáhlých výzkumů v posledních několika desetiletích. Je známo více než 350 různých sloučenin, které byly označeny jako urychlovače, které narušují stratům corneum. Největší nárůst v počtu modifikátorů byl zaznamenán v 80. letech 20. století a v posledních letech lze říci, že je aktivní fond těchto látek stabilní [4-8].

1. Struktura kožní bariéry

Kůže je nejrozlehlejší lidský orgán a skládá se ze tří základních funkčních vrstev: pokožky (epidermis), škáry (dermis) a podkožního vaziva (hypodermis). Kůže plní řadu rozmanitých funkcí, z nichž nej významnější je ochrana před ztrátou vody a mechanickými, chemickými, mikrobiálními a fyzikálními vlivy [9,10].

1. Epidermis zajišťuje především ochranné funkce kůže, z níž nej důležitější je vnější rohová vrstva (stratům corneum), která se nejvíce podílí na bariérových vlastnostech kůže. Vrstvy pod stratům corneum jsou označovány jako živá epidermis (tloušťka asi 50-100 pm), liší se od sebe tvarem, morfologií a stupněm diferenciace keratinocytů.

Stratům corneum je konečným produktem epidermální diferenciace buněk, skládá se z 15 až 25 vrstev buněk. Největšími buňkami jsou komeocyty (0,5 pm tloušťka, 30-40 pm šířka), neobsahují žádné organely, ale jsou vyplněny proteiny, z nichž 80 % tvoří vysokomolekulámí keratin. Intercelulámí prostor je vyplněn lipidy, které jsou uspořádány do několika dvojvrstev a mají netypické složení (obsahují především ceramidy, cholesterol a volné mastné kyseliny). Přibližně 14 % hmotnosti stratům corneum tvoří lipidy a navíc má tato vrstva velmi nízký obsah vody. Struktura stratům corneum bývá označována jako „cihly a malta“, kde komeocyty bohaté na keratin představují hydrofilní „cihly“ a lipidická matrix hydrofobní „maltu“ [9,10].

2. Dermis

Dermis (škára, corium) je silnější než epidermis (3-5 mm), skládá se především z vláknitých proteinů (kolagenu a elastinu), které vytvářejí fibroblasty, a interfibrilámího gelu tvořeného glykosaminoglykany. Vyskytují se zde endoteliální buňky a mastocyty a v případě zánětu se mohou objevit i lymfocyty a leukocyty. Obsahuje četná nervová zakončení, lymfatické zásobení a cévní zakončení, pilosebaceální jednotky (vlasové folikuly, mazové žlázy) a potní žlázy, které jsou zde zakotveny. Vlasové folikuly a potní žlázy vyúsťují na povrch. Dermis je pevně připojena k pokožce (epidermis) bazální membránou [9,10].

* Pro zjednodušení jsou dokumenty dosavadního stavu techniky uváděny čísly a jejich seznam je uveden na konci této kapitoly na straně 5 a 6.

* · · · ·

2/19

3. Podkožní vazivo

Podkožní vazivo (hypodermis, těla subcutanea) je vrstva kůže pod škárou. V různých místech obsahuje více či méně tukových buněk, které slouží jako zásobárna energie a jsou v nich rozpuštěny vitamíny A, D, E a K. V podkožním vazivu se nachází Vater-Paciniho tělíska, která jsou receptory tlaku a tahu. Funkcí podkožního vaziva je izolovat a chránit svaly a nervy. Podkožní tuková vrstva určuje tvar a hmotnost celého těla [9,10].

2. Cesty průniku léčiva kůží

Transdermální absorpce léčiv do systémového oběhu zahrnuje průnik přes stratům corneum, živou epidermis a hlubší vrstvy kůže. Průnik přes nejméně propustnou vrstvu - stratům corneum - je limitující proces. Živá epidermis působí jako bariéra pouze pro průnik extrémně lipofilních sloučenin.

V existují tři hlavní možné cesty pro penetraci molekul léčiva přes neporušenou kůži, resp.

stratům corneum;

1. cesta přes přídatné kožní orgány (mazové a potní žlázy a transfolikulámí cesta - přes vlasové folikuly) - zanedbatelný význam (malá plocha, 0,1 % celkového povrchu kůže),

2. transcelulámí cesta (přes komeocyty),

3. intercelulámí cesta (přes mezibuněčný prostor).

Jako nejpravděpodobnější se jeví 2. a 3. cesta průniku léčiv do organismu, obě tyto cesty se někdy označují souhrnně jako transepidermální. Většina látek překonává stratům corneum oběma cestami, nicméně se obecně se uvádí, že klíčovou roli v transdermálním transportu léčiv hraje intercelulámí cesta. V důsledku tohoto faktu většina přístupů jak zlepšit průnik léčiv přes kůži je směřována k ovlivnění rozpustnosti v lipidové oblasti stratům corneum anebo změně v uspořádám struktur v této oblasti [6-8],

3. Transdermální terapeutické systémy

Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou topické lékové formy, které zajišťují kontinuální přívod léčivé látky do systémového oběhu přes neporušenou kůži. Podstatnou vlastností TTS je na rozdíl od jiných topických lékových forem (mastí, krémů, gelů), že předávají zdravou kůží definované a přesné dávky léčiv, a to za definovanou časovou jednotku. Je určen vztah: plocha/dávka/čas. Předstupněm TTS byly polotuhé topické lékové formy, od nichž se očekával systémový účinek. TTS jsou již v některých indikacích běžně užívány, u řady léků jsou připravovány nebo jsou ve stadiu klinických zkoušek. Mezi transdermálně podávaná léčiva můžeme v současnosti zařadit glyceroltrinitrát, skopolamin, estrogeny (v kombinaci s gestageny), fentanyl, buprenorfin, testosteron, klonidin, propranolol, nikotin a oxybutinin. Mezi novější léčiva aplikovaná ve formě TTS patří např. antiparkinsonikum rotigotin. Ve vývoji nebo dokonce ve fázi klinického hodnocení je již celá řada nových léčiv - jako například fysostigmin, selegilin, inzulín nebo 5-fluorouracil [11-18]. Pro TTS platí jistá omezení ze strany nároků na charakter léčiva. V prvé řadě je to rozpustnost léčiva v nosiči, dále schopnost penetrace (vstupu léčiva do kůže), permeace (průniku léčiva kůží) a následné resorpce do krevních nebo lymfatických cév. Aplikovaná dávka léčiva nesmí být vyšší než 25 mg/den (tento způsob aplikace je tedy vhodný pouze pro léčiva, která jsou vysoce účinná v malých dávkách, některé zdroje dokonce uvádí denní dávku 10 mg a méně); molekulová hmotnost léčiva by měla být menší než 500 (malé molekuly snadněji pronikají přes stratům corneum, léčiva v současné době aplikovaná transdermálně mají molekulovou hmmotnost do 350); ideální log Po/w (lipofilita) je v rozmezí 1-3 (optimální rozpustnost ve vodě a lipidech je nutná pro průnik léčiva nejprve přes stratům corneum a poté přes vrstvy živé epidermis) a teplota tání léčiva by měla být nižší než 200 °C (souvisí s dobrou • · · ·

3/19 rozpustností). V neposlední řadě by léčivo nemělo způsobovat podráždění kůže a vyvolávat imunitní reakce [8,19].

Mezi výhody transdermálního podání patří velmi dobré farmakokinetické vlastnosti aplikačních systémů - především schopnost udržet dlouhodobě vyrovnané hladiny účinných látek v plazmě, a to i léčiv s krátkým poločasem eliminace, tím se redukují vedlejší nežádoucí efekty vznikající v důsledku velkého kolísání koncentrace léčiva. Efektivně se také zamezí presystémové eliminaci aplikované dávky (především efektu prvního průchodu játry) a vlivům jako změna pH v GIT a interakce se současně podanými léčivy nebo potravou. TTS dále nabízí možnost aplikovat léčiva sužší terapeutickou šíří a při výskytu nežádoucích účinků okamžitě přerušit přívod léčiva do systému (na rozdíl od jiných lékových forem, kde toto není možné). Významnou výhodou je velmi snadná aplikace a bezbolestnost. TTS jsou neinvazivní alternativou parenterálních, subkutánních a intramuskulámích injekcí.

Mezi hlavní nevýhody patří možnost podráždění kůže nebo alergizace složkami TTS (účinné látky nebo pomocné látky). Další nevýhodou je závislost absorpce léčiva na stavu kůže a částečně i na místě aplikace. Rozdíly ve stavbě a tloušťce kůže na různých částech těla způsobují velkou variabilitu v absorpci. Při dlouhodobé aplikaci TTS na stejné místo mohou kůži poškodit ovlivněním kožní mikroflóry a kožních enzymů. Z nevýhod lze také uvést delší dobu nástupu efektu, než se překoná kožní bariéra.

4. Akceleranty transdermální penetrace

Protože pouze některé molekuly, které mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti (jak již bylo zmíněno výše), jsou schopné přecházet přes kůži samy o sobě, ale většina vyžaduje přítomnost určitých sloučenin, které zvýší penetraci molekul přes kůži. Jednou z možností, jak překonat kožní bariéru a zejména stratům corneum, je aplikovat léčivo společně s látkou, která dočasně sníží bariérovou funkci kůže. Pro tyto látky se vžilo označení chemické akceleranty transdermální penetrace (CATP).

Za akceleranty transdermální penetrace se v současné době považují sloučeniny, u kterých se předpokládá především jejich interakce s lipidovými součástmi stratům corneum, nebo komeocyty. Jsou to tedy látky, které jsou schopny specificky ovlivnit intercelulámí prostor mezi komeocyty, popřípadě pozměnit komeocyty hydratací nebo denaturací keratinu v nich obsaženého.

Mechanismus účinku urychlovačů není doposud přesně objasněn, jedná se však o nespecifické interakce se strukturami kůže založené na jejich fyzikálních vlastnostech. Urychlovače mohou působit jedním nebo kombinací více z následujících mechanismů:

• rozrušují vysoce organizované struktury lipidů ve stratům corneum a tím zvyšují difuzní koeficient (takto působí např. kyselina olejová, Azon nebo terpeny);

• ovlivňují hodnotu rozdělovacího koeficientu účinné látky mezi vehikulem (léčivým přípravkem) a kůží a zvyšují rozpustnost účinné látky v kůži (typické pro propylenglykol, ethanol, Transcutol, A-methylpyrrolidin-2-on);

• zvyšují fluiditu lipidů a snižují difuzní odpor stratům corneum·, • interagují s intracelulámími proteiny kůže;

• zvyšují termodynamickou aktivitu a stupeň nasycení účinné látky ve vehikulu;

• hydrátují stratům corneum.

Stejně jako na ostatní farmaceutické pomocné látky jsou na vlastnosti urychlovačů transdermální penetrace kladeny vysoké nároky. Ideální akcelerant by měl splňovat následující:

• nesmí být toxický, dráždivý a způsobovat alergické reakce;

• kožní bariéru by měl ovlivňovat reverzibilně, po odstranění z kůže by mělo dojít k úplnému a rychlému obnovení bariérových funkcí;

• 9 · ·

4/19

• měl by působit rychle a účinek by měl být předvídatelný a opakovatelný;

• nesmí mít žádný farmakologický účinek;

• působí pouze jednosměrně, tzn. umožnit vstup účinné látky do těla, ale zabránit ztrátě endogenního materiálu z těla;

• musí být fyzikálně a chemicky kompatibilní jak s léčivou látkou, tak i s ostatními excipienty v přípravku;

• přijatelný z kosmetického hlediska, včetně vhodných organoleptických vlastností;

• nenáročný na syntézu a ekonomicky přijatelný;

• v posledních letech je také kladen požadavek na jeho biodegradabilitu.

Z výše uvedeného vyplývá, že je takřka nemožné nalézt takový akcelerant, který by zcela vyhovoval všem požadavkům. Bohužel mnoho akcelerantů je toxických, na kůži působí dráždivě nebo způsobují alergické projevy. Tyto nežádoucí vlastnosti jsou také do jisté míry závislé na jejich koncentraci a četnosti použití. Mezi urychlovače transdermální penetrace se proto zařazují i sloučeniny, které vyhovují jen některým z výše uvedených požadavků. Také není jistě překvapením, že navzdory velkému množství připravených sloučenin, doposud nebyl vyvinut takový urychlovač, který by splňoval všechny požadavky [8].

5. Klasifikace akcelerantů transdermální penetrace

Z chemického hlediska se jedná o skupinu látek velmi nejednotnou, přesto lze v jejich strukturách vysledovat určité společné prvky. Velmi často obsahují fragment základních přirozených hydratačních faktorů (NMF), fyziologicky přítomných v kůži. Nejjednodušší částí vysledovatelnou v akceleračně účinných látkách je fragment X-CO-N=, kde X je-CH2-, -NH2, -NH-, přičemž by v molekule měl být vždy přítomen dlouhý alky lovy či alkenylový (nejčastěji Cs až C20), přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém mohou existovat další izostemí obměny.

Rozdílnost fyzikálně-chemických vlastností a odlišnosti v mechanismu účinku sloučenin zkoumaných jako akceleranty způsobuje problémy ve vytvoření jednoduchého schématu, které by zařazovalo jednotlivé sloučeniny do skupin. Obecně lze říci že mezi chemické akcelerátoty trandermální penetrace lze zařadit sloučeniny patřící mezi deriváty sulfoxidů, alkoholy a polyoly, amidy (acyklické, cyklické), mastné kyseliny a jejich estery, aminy, aminokyseliny a jejich deriváty, terpeny, cyklodextriny, tenzory a ostatní (např. kyselina salicylová a její estery, estery a amidy kyseliny klofibrové, akceleranty na bázi silikonu, kapsaicin a jeho syntetický analog nonivamid, inhibitory syntézy lipidů, enzymy, dendrimery, 2-nonyl-l,3-dioxolan). Podrobnější a ucelený přehled sloučenin, rozdělených do skupin na základě jejich struktur uvádí řada dalších prací [8].

6. (Á)-Alaptid (Jř)-Alaptid, chemickým názvem (J?)-(+)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion [20,21], viz Obr. 1, je optický antipod (druhý enantiomer) (S)-alaptidu, který patří mezi látky inhibující uvolňování hormonu stimulujícího melanocyty (MIF), tj. L-prolyl-Lleucylglycinamidu [22], Kromě jiných efektů, byl u (Sj-alaptidu prokázán významný hojivý účinek na experimentálních zvířecích modelech [23], který lze předpokládat i u (2?)-alaptidu. Metabolická studie u potkana i člověka prokázala, že se (S)-alaptid vylučuje nezměněn převážně močí. (.S)-Alaptid prokázal velmi nízkou akutní toxicitu u potkana a myši. Hodnocení subchronické a chronické toxicity bylo prováděno na potkanech a psech, v dávkách 0,1; 1,0 a 20 mg/ml u potkanů; 0,1; 1,0 a 10 mg/ml u psů, a žádné toxické efekty nebyly zaznamenány. Teratogenní, embryotoxický a genotoxický účinek (5)-alaptidu nebyl rovněž pozorován.

5/19 • · yp

H₃C *'Ν'Χ)

Η (R)-alaptid: (R)-&-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion

Obrázek 1. Strukturní vzorec (7?)-alaptidu.

Alaptid působí negativně na inhibici uvolňování hormonu stimulujícího melanocyty, a tím zvyšuje koncentraci melanocytů v epidermu. Melanocyty významně ovlivňují tvorbu a funkci keratinocytů prostřednictvím organel známých jako melanosomy [10,24,25]. Alaptid byl testován na diploidní linii buněk lidských embryonálních plic LEP-19 s koncentrací 5, 10 a 100 pg/ml média, kde vykázal stimulační účinek na růst a množení buněk bez transformačních změn jejich morfologie. Na základě strukturní analogie s jinými akcelerátory transdermální penetrace [8] a ovlivnění funkce keratinocytů bylo navrženo využití (Sj-alaptidu jako potenciálního akcelerátoru transdermální penetrace [26]. U (Á)-alaptidu bylo předpokládáno obdobné ovlivnění bariérové funkce kůže, a proto bylo rovněž nově navrženo využití této látky jako potenciálního akcelerátoru transdermální penetrace.

(J?)-Alaptid jako druhý enantiomer alaptidu se vyznačuje odlišnými vlastnostmi v opticky aktivním prostředí, jak bylo popsáno v článku Julínek et al. [20]. Molekula může být charakterizována specifickou optickou otáčivostí, která pokud je měřen methanolický roztok o koncentraci 0,2 mol/1 je [a]o²⁰ = +20.0°, zatímco (Sj-enantiomer alaptidu dosahuje za stejných podmínek hodnoty specifické optické otáčivosti [a]o^{20 =} -20.0°. Protože (J?)-enantiomer alaptidu může vykazovat odlišnou toxicitu vzhledem k odlišné prostorové orientaci molekuly a možným odlišným interakcím s enzymy, které bývají stereospecifické, byla sledována toxicita obou (/?)- a (S)-enantiomerů alaptidu na primárních lidských hepatocytech (šarže HEP220492 a HEP 220465). Hepatocyty byly získány a atestovány firmou Biopredic Intemational (Rennes, France), kultivovány 24 hodin za předepsaných podmínek v přítomnosti (R)- a (S)-enantiomerů alaptidu v koncentraci 20 μΜ. Metabolická studie prokázala, že ani z jeden z enantiomerů alaptidu neindukuje biotransformační enzymy CYP1A1, CYP1A2 a CYP1B1 v hepatocytech. Všechny tři tyto biotransformační enzymy jsou kritické v bioaktivaci pro-kancerogeny. Jejich aktivita je také indukována expozicí kůže vlivem UVB záření. Na základě této studie tak může být konstatováno, že alaptid jak v enantiomemě čistých formách tak v racemátu může být bezpečně použit pro lokální aplikace.

Literatura

1. Prausnitz, M.R.; Mitragotri, S.; Langer, R. Nátuře Rev. Drug Discov. 2004, 3, 115-124.

2. Rabišková M. et al. Technologie léků, 3. přepracované a doplněné vydání. Galén Praha 2006.

3. Idson, B. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 901-924.

4. Pfíster, W.R.; Hsieh, D.S.T. Pharm. Těch. 1990,14, 132-140.

5. Finnin, B.C.; Morgan, T.M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.

6. Karande, P.; Jain, A.; Ergun, K.; Kispersky, V.; Mitragotri, S. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 2005, 102, 4688-4693.

7. Williams, A.C.; Barry, B.W. Chemical permeation enhancement. In: Enhancement in Drug Delivery, E.,Touitou; B.W., Barry; Eds.; CRC Press, Boča Raton, FL, USA, 2007, s. 233-254.

8. Jampílek, J.; Brychtová, K. Med. Res. Rev. 2012, 32,907-947.

9. Forslind, B.; Lindberg, M. In: Skin, Hair, Nails: Structure and Function. Marcel & Dekker New York, NY, USA, 2004.

10. McGrath J.A., Eady R.A., Pope F.M. Rook's textbook of dermatology, 7th ed. Blackwell Publishing, 2004.

11. Benson, H.A.E. Curr. Drug Deliv. 2005,2,23-33.

12. Delgado-Charro, M.B.; Guy, R.H. Transdermal Drug Delivery. In: Drug Delivery and Targeting·, A.M., Hillery; A.W., Lloyd; J., Swarbrick; Eds.; Taylor & Francis Ltd., London, UK, s. 207-236.

13. Swart, P.J.; Toulouse, F.A.M.; De Zeeuw, R.A. Int. J. Pharm. 1992,88, 165-170.

14. Muller, W.; Peck, J.V. U.S. Patent 7,413,747, 2008.

6/19

15. Moller, H.J.; Hampel, H.; Hegeři, U.; Schmitt, W.; Walter, K. Pharmacopsychiatry 1999, 32, 99-106.

16. Lee, K.C.; Chen, J.J. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007, 3, 527-537.

17. Wong, T.W. RecentPat. DrugDeliv. Formul. 2009, 3, 8-25.

18. Chandrashekar, N.S.; Prasanth, V.V. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2008, 9,437-440.

19. Bos, J.D.; Meinardi, M.M.H.M. Exp. Dermatol. 2000, 9, 165-169.

20. Julínek, O.; Setnička, V.; Řezáčové, A.; Dohnal, J.; Vosátka, V.; Urbanová, M. J. Pharm. Biomed. Anal. 2010, 53, 958-961.

21. Douša, M.; Lemr, K. J. Sep. Sci. 2011; 34, 1402-1406.

22. Kasaflrek E. et al. Čs. pat. 231 227, 1986; USpat. 5,318,973, 1994; Čs. pat. 260 899, 1989.

23. Kasafirek E. et al. Cs. pat. 276 2 70, 1992.

24. James W., Berger T. Elston D. Andrews' diseases of the skin: Clinical dermatology, lOth ed. Saunders, 2005, pp. 5-6.

25. Watt F.M. BioEssays 1988, 8, 163-167.

26. Jampílek, J. et al. WO/2013/020527 Al, 2013.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je využití (Tř)-alaptidu strukturního vzorce I jako modifikátoru transdermální penetrace nesteroidních protizánětlivých látek (nesteroidních antiflogistik, NSAIDs) a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek (glukokortikoidů) a/nebo antagonistů histaminu a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů, ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci. Využití (Á)-alaptidu způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci), absorpci/penetraci spolu aplikovaných léčivých látek do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze na povrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití (Á)-alaptidu jako chemického modifikátoru transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutické pomocné látky, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé možnost využití tohoto (7?)-enantiomeru, uvedena.

i

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující nesteroidní protizánětlivé látky (nesteroidní antiflogistika, NSAIDs) a/nebo antipyretika-analgetika a/nebo steroidní protizánětlivé látky (glukokortikoidy) a/nebo antagonisty histaminu a/nebo antimikrobiální chemoterapeutika a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace (Á)-alaptid, přičemž (Á)-alaptid modifikuje permeabilitu nesteroidních protizánětlivých látek (nesteroidních antiflogistik, NSAIDs) a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek (glukokortikoidů) a/nebo antagonistů histaminu a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů kůží a působí jako akcelerátor transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitor průniku a zabraňuje systémovým účinkům.

Použitá nesteroidní protizánětlivá léčiva (nesteroidní antiflogistika, NSAIDs) jsou vybraná ze seznamu: fenylbutazon, oxyfenbutazon, kebuzon, tribuzon, sulfinpyrazon, azapropazon, mofebutazon, klofezon, suxibuzon, kys. flufenamová, niflumová, mefenamová, tolfenamová, meklofenamová, aklantát, etofenamát, flunixin, ibufenak, alklofenak, diklofenak,

7/19 • ···· · ·» • · · «· · · indometacin, acemetacin, tropesin, sulindak, lonazolak, tolmetin, ketorolak, nabumetonu, fenbumeton, indobufen, zomepirak, bumadizon, etodolak, fentiazak, difenpiramid, oxametacin, proglumetacin, aceklofenak, bufexamak, felbinak, bendazak, fentiazak, nifenazon, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, suprofen, flurbiprofen, pirprofen, flobufen, fenoprofen, fenbufen, benoxaprofen, indoprofen, oxaprozin, ibuproxam, dexibuprofen, flunoxaprofen, alminoprofen, dexketoprofen, vedaprofen, karprofen, tepoxalin, kys. tiaprofenová, tenoxikam, droxikam, lomoxikam, piroxikam, meloxikam, isoxikam, nimesulid, celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, etorikoxib, lumirakoxib, firokoxib, robenakoxib, mavakoxib, cimikoxib, prochazon, orgotein, feprazon, diacerein, momiflumat, tenidap, oxaceprol, glukosamin, benzydamin, glukosaminoglykan polysulfát, chondroitin sulfát, pentosan polysulfát, aminopropionitril; tedy NSAIDs ze skupin salicylátů, pyrazolidindionů, fenamátů, derivátů arylalkanových kyselin (fenaků, profenů), oxikamů, selektivních inhibitorů COXII a dalších nesteroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí metabolické kaskády kyseliny arachidonové a tvorby prozánětlivých působků prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů. Použitá antipyretika-analgetika jsou vybraná ze seznamu: paracetamol, bucetin, propacetamol, kys. salicylová, acetylsalicylová, cholin salicylát, lysin salicylát, salicylát sodný nebo draselný, imidazol salicylát, morfolin salicylát, salsalát, ethenzamid, guacetisal, karbasalát vápenatý, salicylamid, methylsalicylát, aloxiprin, lysin acetylsalicylát, benorilát, kys. gentisová, dipyrocetyl, diflunisal, fenazon, aminofenazon, propyfenazon, ramifenazon, metamizol, rimazol, glafenin, floktafenin, viminol, nefopam, flupirtin, ziconotid, menthol, nabiximol a dalších antipyretik-analgetik ze skupin anilinů, derivátů kyseliny salicylové, pyrazolonů a dalších látek ovlivňujících termoregulaci organismu, resp. náležejících mezi neopioidní analgetika.

Použité glukokortikoidy jsou vybrány ze seznamu: hydrokortison, hydrokortison-acetát, fludrokortison, tixokortol, medryson, dexamethason, dexamethason-acetát, prednison, prednisolon, prednisolon-acetát, fluprednisolon, methylprednisolon, metylprednizolonaceponát, fluorometholon, difluprednát, mazipredon, betamethason, betametazon-dipropionát, paramethason, flumethason, desoximetason, fluokortolon, diflukortolon, klokortolon, prednyliden, flupredniden, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, flunisolid, desonid, prednikarbát, budesonid, fluocinolon-acetonid, fluocinonid, cíklesonid, mometazon-furoát, klobetazol-propionát a dalších kortikoidů ze skupiny hydrokortisonu, prednisolonu, dexamethasonu, triamcinolonu a dalších steroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí se zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následné inhibici tvorby prozánětlivých působků ikosanoidů (prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů) a/nebo poklesu produkce cytokinů a/nebo snížení uvolňování histaminu.

Antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu: akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin; tedy především Hi antihistaminik ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších

8/19 látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

Použitá antimikrobiální chemoterapeutika jsou vybraná ze seznamu: antibakteriálních látek (antibiotika, antibakteríální (antimykobakteriální) chemoterapeutika): skupina betalaktámů (penicilinů, karbapenemů, monobaktamů a/nebo cefalosporinů, karbacefenů, oxacefemů), makrolidů, tetracyklinů, aminoglykosidů, polypeptidů, glykopeptidů, linkosamidů, ansamycinů, kyseliny fusidové, skupina sulfonamidů, chinolonů, amfenikolů, nitrofuranů a nitroimidazolů, dále např. />-aminosalicylová kyselina, isoniazid, pyrazinamid, ethionamid, protionamid, ethambutol, klofazimin, dapson jako i další přírodní, resp. polosyntetické, resp. syntetické antibakteriálně účinné látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt.

antimykotik: skupina polyenů, griseofulvinu, imidazolů, triazolů, allylaminů, thiokarbamátů, echinokandinů, pneumokandinů, papulakandinů, dále flucytosin, ciklopirox, amorolfin, a další látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením houbových patogenů a způsobující jejich smrt.

antivirotik: skupina pyrimidinových a purinových nukleotidů, inhibitorů reverzní transkriptasy, inhibitorů HlV-proteasy, inhibitorů neuramidasy, amantadinu, interferony a foskamet, a další látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením virů a způsobující jejich smrt.

Použitá léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu: pentoxifylin, theoíylin, etofylin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, deanol, meklofenoxát, cinarizin, pyritinol, piracetam, nimodipin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfm, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, feníluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

Podrobný popis vynálezu (Á)-Alaptid v transdermální aplikaci způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci), absorpci/penetraci nesteroidních protizánětlivých látek a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek a/nebo antagonistů histaminu a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno že léčiva působí pouze napovrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití (Á)-alaptidu jako chemického modifikátoru transdermální penetrace nesteroidních protizánětlivých látek a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek a/nebo antagonistů histaminu a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů, tedy jako farmaceutické • · · · pomocné látky, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé tato možnost jeho využití, uvedena.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující nesteroidní protizánětlivé látky a/nebo antipyretika-analgetika a/nebo steroidní protizánětlivé látky a/nebo antagonisty histaminu a/nebo antimikrobiální chemoterapeutika a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace (7?)-alaptid, přičemž (Á)-alaptid modifikuje permeabilitu výše uvedených sloučenin kůží a působí jako akcelerátor transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitor průniku a zabraňuje systémovým účinkům.

(Jř)-Alaptid byl nejprve testován v indikaci pomocné látky ovlivňující penetraci jiných látek přes kůži na modelovém léčivu theofylinu. Koncentrace 0,01 % (7?)-alaptidu snížila prostup theofylinu zpufru pH = 7,4; 1% koncentrace (7?)-alaptidu prostup zvýšila, nejvýrazněji však permeaci theofylinu zvýšila koncentrace 0,1 % (Á)-alaptidu. Přidání tohoto množství zvýšilo prostup theofylinu o 150 % do 1 hodiny. Podobně přidání 0,01 % (Jř)-alaptidu do systému propylenglykol/voda 1:1 nemělo téměř žádný vliv na prostup theofylinu v porovnáním s přídavkem 1 %, resp. 0,1 % (Tř)-alaptidu, který zvýšil prostup o 100 % po 1 hodině. Dále byl testován prostup ibuprofenu přes kůži v závislosti na množství (Tř)-alaptidu v čase z pufru. Přidání 1 % (J?)-alaptidu do systému zvýšilo prostupnost ibuprofenu do 1 hodiny o 50 %, zatímco aplikace 0,1 % (Á)-alaptidu do systému zvýšilo prostupnost do 1 hodiny o 175 %. Permeace ibuprofenu přes kůži byla rovněž hodnocena z gelu a krému. Propustnost ibuprofenu z gelu se po přidání 0,1 % (Á)-alaptidu zvýšila průměrně o 20 %, zatímco z krému procházelo po přidání (Á)-alaptidu průměrně o 80 % ibuprofenu více. Prostup diklofenaku přes kůži zpufru se po přídavku 0,1% množství (Tř)-alaptidu zvýšil do2hodin o65%. Propustnost dávkovaného množství meloxikamu (10 mg/ml, 100 %) se z pufru po přidání 1 % (7?)-alaptidu zvýšila průměrně o 2000 %, zatímco po přídavku 0,1 % (Tř)-alaptidu o 2400 % do 1 hodiny a o 4300 % do 3 hodin. Byl rovněž testován prostup nimesulidu přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1%, resp. 1% množstvím (vztaženo na nimesulid) (Tř)-alaptidu v čase. Permeace dávkovaného množství nimesulidu (10 mg/ml, 100%) se zpufru po přidání 1 % (7?)-alaptidu zvýšila průměrně o 1500 %, zatímco po přídavku 0,1 % (Á)-alaptidu o 15500 % do 1 hodiny. Prostupnost ketoprofenu přes kůži z gelu se s 0,1% množstvím (vztaženo na ketoprofen) (J?)-alaptidu zvýšila průměrně o 60 %. Permeace prednisonu ze systému propylenglykol/voda 1:1 se po přidání 0,1% množství (vztaženo na prednison) (Á)-alaptidu zvýšila o 25 % do 2 hodin. Dále byl testován prostup sulfathiazolu přes kůži z pufru a ze směsi propylenglykol/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (Á)-alaptidu. Propustnost dávkovaného množství sulfathiazolu (10 mg/ml, 100%) se zpufru po přidání 0,1 % (J?)-alaptidu zvýšila průměrně o 200%, zatímco ze směsi propylenglykol/voda 1:1 po přídavku 0,1% (7?)-alaptidu o 150 %. Prostupnost flukonazolu přes kůži se zpufru po přidání (Á)-alaptidu zvýšila průměrně o 20 %. Také byl hodnocen prostup flukonazolu přes kůži z krému a masti. Přídavek (Jř)-alaptidu ke krému s flukonazolem zvýšilo nejvíce prostup v 1,5. a v 6. hodině, a sice o 50 %. Prostup flukonazolu z masti se po přidání (Á)-alaptidu zvyšoval průměrně o 30 % do 4. hodiny, v 6. hodině byl vyšší o 100 %. Přídavek (Tř)-alaptidu k soustavě propylenglykol/voda 1:1 obsahující aciklovir zvýšil penetraci acikloviru o 100 % již po 30 minutách, v dalších odběrech průměrně o 60 %. Přídavek (Jř)-alaptidu k pufru obsahující aciklovir zvýšil průměrně propustnost o 20 %. Penetrace acikloviru přes kůži byla rovněž hodnocena z gelu, krému a masti. Přídavek (Tř)-alaptidu ke gelu zvýšil penetraci dávkovaného množství acikloviru (10 mg/ml, 100 %) průměrně o 70 %, přídavek (Á)-alaptidu

10/19 ke krému se projevil až ve 2 hodinách, přičemž prostup byl o 120% vyíjgí. Přídavek (J?)-alaptidu k masti se projevil na prostupu acikloviru nejvýrazněji již po 30 minutách a sice byl vyšší o 350 % než penetrace bez (Tř)-alaptidu, v dalších odběrech penetrov-ané množství acikloviru z masti postupně klesalo. Levocetirizin hydrochlorid bez přídavku (Tř)-alaptidu nebyl detekován, zatímco přidané množství 0,1 % (7?)-alaptidu způsobilo kontinuální zvyšování penetrace. Dále byl hodnocen prostup pentoxifylinu přes kůži z pufřu bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na pentoxifylin) (Jř)-alaptidu v čuse. Přídavek (Á)-alaptidu zvýšil penetraci dávkovaného množství pentoxifylinu (10mg/inl, 100%) o 114% již ve 30 minutě a o 120 % po 3 hodinách. Penetrace propranololu přes kůži se z pufru po přidání 0,1% množství (Jř)-alaptidu zvýšila průměrně o 30 %.

(Tř)-Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými nesteroidními protizánětlivymi látkami (nesteroidních antiflogistiky, NSAIDs); např. fenylbutazonem, oxyfenbutazonem, kebuzonem, tribuzonem, sulfinpyrazonem, azapropazonem, mofebutazonem, klofezonem, suxibuzonem, kys. flufenamovou, niflumovou, mefenamovou, tolfenamovou, meklofenamovou, aklantátem, etofenamátem, flunixinem, ibufenakem, alklofenakem, diklofenakem, indometacinem, acemetacinem, tropesinem, sulindakem, lonazolakem, tolmetinem, ketorolakem, nabumetonem, fenbumetonem, indobufenem, zomepirakem, bumadizonem, etodolakem, fentiazakem, difenpiramidem, oxametacinem, proglumetacinem, aceklofenakem, bufexamakem, felbinakem, bendazakem, fentiazakem, nifenazonem, ibuprofenem, naproxenem, ketoprofenem, suprofenem, flurbiprofenem, flobufenem, pirprofenem, fenoprofenem, fenbufenem, benoxaprofenem, indoprofenem, oxaprozinem, ibuproxamem, dexibuprofenem, flunoxaprofenem, alminoprofenem, dexketoprofenem, vedaprofenem, karprofenem, tepoxalinem, kys. tiaprofenovou, tenoxikamem, droxikamem, lomoxikamem, piroxikamem, meloxikamem, isoxikamem, nimesulidem, celekoxibem, rofekoxibem, valdekoxibem, parekoxibem, etorikoxibem, lumirakoxibem, firokoxibem, robenakoxibem, mavakoxibem, cimikoxibem, prochazonem, orgoteinem, feprazonem, diacereinem, momiflumátem, tenidapem, oxaceprolem, glukosaminem, benzydaminem, glukosaminoglykanem polysulfátu, chondroitinem sulfátu, pentosanem polysulfátu, aminopropionitrilem a dalšími NSAIDs ze skupin salicylátů, pyrazolidindionů, fenamátů, derivátů arylalkanových kyselin (fenaků, profenů), oxikamů, selektivních inhibitorů COX II a dalšími nesteroidními látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí metabolické kaskády kyseliny arachidonové a tvorby prozánětlivých působků prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů. Rovněž tak může být (Jř)-alaptid ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antipyretiky-anal getikv. např. paracetamolem, bucetinem, propacetamolem, kys. salicylovou, acetylsalicylovou, cholin salicylátem, lysin salicylátem, salicylátem sodným nebo draselným, imidazol salicylátem, morfolin salicylátem, salsalátem, ethenzamidem, guacetisalem, karbasalátem vápenatým, salicylamidem, methylsalicylátem, aloxiprinem, lysin acetylsalicylátem, benorilátem, kys. gentisovou, dipyrocetylem, diflunisalem, fenazonem, aminofenazonem, propyfenazonem, ramifenazonem, metamizolem, rimazoliem, glafeninem, floktafeninem, viminolem, nefopamem, flupirtinem, ziconotidem, mentholem, nabiximolem; a dalšími antipyretiky/analgetiky ze skupin anilinů, derivátů kyseliny salicylové, pyrazolonů a dalšími látkami ovlivňujícími termoregulaci organismu, resp. náležejícími mezi neopioidní analgetika. Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací (Jř)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s nesteroidními protizánětlivými látkami (nesteroidními antiflogistiky, NSAIDs) a/nebo antipyretiky-analgetiky v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním

11/19 • · terapeutickém systému, přičemž (7?)-alaptid upravuje permeabilitu nesteroidních protizánětlivých látek (nesteroidních antiflogistik, NSAIDs) a/nebo antipyretik-analgetik kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako protizánětlivé nesteroidní látky mohou být použity, např. fenylbutazon, oxyfenbutazon, kebuzon, tribuzon, sulfinpyrazon, azapropazon, mofebutazon, klofezon, suxibuzon, kys. flufenamová, niflumová, mefenamová, tolfenamová, meklofenamová, aklantát, etofenamát, flunixin, ibufenak, alklofenak, diklofenak, indometacin, acemetacin, tropesin, sulindak, lonazolak, tolmetin, ketorolak, nabumetonu, fenbumeton, indobufen, zomepirak, bumadizon, etodolak, fentiazak, difenpiramid, oxametacin, proglumetacin, aceklofenak, bufexamak, felbinak, bendazak, fentiazak, nifenazon, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, suprofen, flurbiprofen, pirprofen, flobufen, fenoprofen, fenbufen, benoxaprofen, indoprofen, oxaprozin, ibuproxam, dexibuprofen, flunoxaprofen, alminoprofen, dexketoprofen, vedaprofen, karprofen, tepoxalin, kys. tiaprofenová, tenoxikam, droxikam, lomoxikam, piroxikam, meloxikam, isoxikam, nimesulid, celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, etorikoxib, lumirakoxib, firokoxib, robenakoxib, mavakoxib, cimikoxib, prochazon, orgotein, feprazon, diacerein, momiflumat, tenidap, oxaceprol, glukosamin, benzydamin, glukosaminoglykan polysulfát, chondroitin sulfát, pentosan polysulfát, aminopropionitril; tedy NSAIDs ze skupin salicylátů, pyrazolidindionů, fenamátů, derivátů arylalkanových kyselin (fenaků, profenů), oxikamů, selektivních inhibitorů COX II a dalších nesteroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí metabolické kaskády kyseliny arachidonové a tvorby prozánětlivých působků prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů. Jako antipyretik-analgetik může být využito, např. paracetamolu, bucetinu, propacetamolu, kys. salicylové, acetylsalicylové, cholin salicylátů, lysin salicylátů, salicylátů sodného nebo draselného, imidazol salicylátů, morfolin salicylátů, salsalátu, ethenzamidu, guacetisalu, karbasalátu vápenatého, salicylamidu, methylsalicylátu, aloxiprinu, lysin acetylsalicylátu, benorilátu, kys. gentisové, dipyrocetylu, diflunisalu, fenazonu, aminofenazonu, propyfenazonu, ramifenazonu, metamizolu, rimazolia, glafeninu, floktafeninu, viminolu, nefopamu, flupirtinu, ziconotide, mentholu, nabiximolu a dalších antipyretik-analgetik ze skupin anilinů, derivátů kyseliny salicylové, pyrazolonů a dalších látek ovlivňujících termoregulaci organismu, resp. náležejících mezi neopioidní analgetika.

(A)-Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými glukokortikoidy; např. hydrokortisonem, hydrokortison-acetátem, fludrokortisonem, tixokortolem, medrysonem, dexamethasonem, dexamethason-acetátem, prednisonem, prednisolonem, prednisolon-acetátem, fluprednisolonem, methylprednisolonem, metylprednizolonaceponátem, fluorometholonem, difluprednátem, mazipredonem, betamethasonem, betametazon-dipropionátem, paramethasonem, flumethasonem, desoximetasonem, fluokortolonem, diflukortolonem, klokortolonem, prednylidenem, fluprednidenem, triamcinolonem, triamcinolon-acetonidem, flunisolidem, desonidem, prednikarbátem, budesonidem, fluocinolon-acetonidem, fluocinonidem, ciklesonidem, mometazon-furoátem, klobetazol-propionátem a dalšími kortikoidy ze skupiny hydrokortisonu, prednisolonu, dexamethasonu, triamcinolonu a dalšími steroidními látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí se zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následné inhibici tvorby prozánětlivých působků ikosanoidů (prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů) a/nebo poklesu produkce cytokinů a/nebo sníženém uvolňování histaminu.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací (Tř)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s glukokortikoidy v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž (Tř)-alaptid upravuje permeabilitu glukokortikoidů kůží

12/19 .

a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako glukokortikoidy mohou být použity, např. hydrokortison, hydrokortison-acetát, fludrokortison, tixokortol, medryson, dexamethason, dexamethason-acetát, prednison, prednisolon, prednisolon-acetát, fluprednisolon, methylprednisolon, metylprednizolon-aceponát, fluorometholon, difluprednát, mazipredon, betamethason, betametazon-dipropionát, paramethason, flumethason, desoximetason, fluokortolon, diflukortolon, klokortolon, prednyliden, flupredniden, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, flunisolid, desonid, prednikarbát, budesonid, fluocinolon-acetonid, fluocinonid, ciklesonid, mometazon-furoát, klobetazol-propionát a další kortikoidy ze skupiny hydrokortisonu, prednisolonu, dexamethasonu, triamcinolonu a další steroidní látky, jejichž mechanismus účinku souvisí se zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následné inhibici tvorby prozánětlivých působků ikosanoidů (prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů) a/nebo poklesu produkce cytokinů a/nebo snížení uvolňování histaminu.

(Á)-Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antagonisty histaminu; např. akrivastinem, alimemazinem, antazolinem, astemizolem, azatadinem, azelastinem, bamipinem, bromazinem, benadrylem, bisulepinem, bilastinem, bromfeniraminem, buklizinem, bromdifenhydraminem, cetirizinem, cinnarizinem, cyklizinem, cyproheptadinem, desloratadinem, dexbromfeniraminem, dexchlorfeniraminem, difenpyralinem, dimenhydrinátem, dimetindenem, difenhydraminem, deptropinem, doxylaminem, ebastinem, epinastinem, embraminem, fenindaminem, feniraminem, fenyltoloxaminem, fexofenadinem, histapyrrodinem, hydroxyzinem, hydroxyethylpromethazinem, chlorpromazinem, chlorfeniraminem, chlorfenoxaminem, chlorcyklizinem, chlorpyraminem, chlordifenhydraminem, isothipendylem, karbinoxaminem, ketotifenem, klemastinem, levocetirizinem, levokabastinem, loratadinem, medosulepinem, meklozinem, mechitazinem, mepyraminem, methapyrilenem, methdilazinem, mizolastinem, mebhydrolinem, mirtazapinem, moxastinem, olopatadinem, orfenadrinem, oxatomidem, oxomemazinem, pimethixenem, pyrrobutaminem, promethazinem, pyrilaminem, quetiapinem, rupatadinem, terfenadinem, thenalidinem, talastinem, thonzylaminem, thiethylperazinem, tritochalinem, thiazinamem, tripelenaminem, triprolidinem, tedy především H] antihistaminiky ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibici syntézy, resp. inhibici uvolňování histaminu.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací (Á)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s antagonisty histaminu v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž (Jř)-alaptid upravuje permeabilitu antagonistů histaminu kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako antagonisté histaminu mohou být použity, např. akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin,

13/19 • ···· · ·· · ·· · · •· · · · · · ··« • · · · · · • ··· ···· • · · · · · ·· • · · ·· ······· ··· ·· thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

(Tř)-Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antibiotiky, např. ze skupiny betalaktámů (penicilinů, karbapenemů, monobaktamů a/nebo cefalosporinů, karbacefenů, oxacefemů), makrolidů, tetracyklinů, aminoglykosidů, polypeptidů, glykopeptidů, linkosamidů, ansamycinů, kyseliny fusidové a dalšími přírodními, resp. polosynteticky upravenými i na základě přírodní předlohy synteticky získanými antimikrobiálními látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt. Rovněž tak může být alaptid ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antibakteriálními chemoterapeutiky ze skupiny sulfonamidů, chinolonů, amfenikolů, nitrofuranů a nitroimidazolů a dalšími syntetickými antimikrobiálními chemoterapeutiky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt. Dále může být alaptid ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antituberkulotickymi/antimykobakteriálními léčivy, např. /2-aminosalicylovou kyselinou, isoniazidem, pyrazinamidem, ethionamidem, protionamidem, ethambutolem, klofaziminem, dapsonem, a dalšími látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením mykobakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt. Rovněž tak může být alaptid ve farmaceutických kompozicích kombinován s antimykotiky ze skupiny polyenů, griseofulvinu, imidazolů, triazolů, allylaminů, thiokarbamátů, echinokandinů, pneumokandinů, papulakandinů, dále flucytosinem, ciklopiroxem, amorolfinem a dalšími látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením houbových patogenů a způsobující jejich smrt. Také může být alaptid ve farmaceutických kompozicích kombinován s antivirotiky ze skupiny pyrimidinových apurinových nukleotidů, inhibitorů reverzní transkriptasy, inhibitorů HlV-proteasy, inhibitorů neuramidasy, amantadinu, interferony a foskametem a dalšími látkami, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením virů a způsobující jejich smrt.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací (Á)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s antimikrobiálními chemoterapeutiky v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž (J?)-alaptid upravuje permeabilitu antimikrobiálních chemoterapeutik kůží a působí jako modifíkátor transdermální penetrace. Jako antibiotika mohou být použita léčiva, např. ze skupiny betalaktámů (penicilinů, karbapenemů, monobaktamů a/nebo cefalosporinů, karbacefenů, oxacefemů), makrolidů, tetracyklinů, aminoglykosidů, polypeptidů, glykopeptidů, linkosamidů, ansamycinů, kyseliny fusidové a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antimikrobiálních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt. Jako antibakteriální chemoterapeutika mohou být použita léčiva, např. ze skupiny sulfonamidů, chinolonů, amfenikolů, nitrofuranů a nitroimidazolů a další syntetická antimikrobiální chemoterapeutika, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt. Jako antituberkulotika/antimykobakteriální léčiva mohou být použity látky, např. p-aminosalicylová kyselina, isoniazid, pyrazinamid, ethionamid, protionamid, ethambutol, klofazimin, dapson, a další látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením mykobakteriálních patogenů a způsobující jejich

14/19 • · smrt. Jako antimykotika mohou být použita léčiva, např. ze skupiny polyenů, griseofulvinu, imidazolů, triazolů, allylaminů, thiokarbamátů, echinokandinů, pneumokandinů, papulakandinů, dále flucytosin, ciklopirox, amorolfin, a další látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením houbových patogenů a způsobující jejich smrt. Jako antivirotika mohou být použita léčiva, např. ze skupiny pyrimidinových a purinových nukleotidů, inhibitorů reverzní transkriptasy, inhibitorů HlV-proteasy, inhibitorů neuramidasy, amantadinu, interferony a foskamet, a další látky, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením virů a způsobující jejich smrt.

(Á)-Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými léčivy ovlivňujícími svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujícími krevní viskozitu, inhibujícími agregabilitu a adhezivitu trombocytů; např. pentoxifylinem, theofylinem, etofylinem, rutinem, monoxerutinem, escinem, troxerutinem, hesperidinem, deanolem, meklofenoxátem, cinarizinem, pyritinolem, piracetamem, nimodipinem, alprenololem, oxprenololem, pindololem, propranololem, timololem, sotalolem, nadololem, mepindololem, karteololem, tertatololem, bopindololem, bupranololem, penbutololem, chloranololem, praktololem, metoprololem, metipranololem, atenololem, acebutololem, betaxololem, bevantololem, bisoprololem, celiprololem, epanololem, esatenololem, talinololem, levobunololem, karvediolem, fenoxybenzaminem, fentolaminem, tolazolinem, prazosinem, terazosinem, metazosinem, urapidilem, midodrinem, korbadrinem, dipiverfinem, isoprenalinem, dobutaminem, prenalterolem, xamoterolem, ibopaminem, terbutalinem, orciprenalinem, fenoterolem, reproterolem, klenbuterolem, salbutamolem, salmeterolem, isoxuprinem, ridodrinem, fenfluraminem, foledrinem, rimiterolem, hexoprenalinem, isoetarinem, pirbuterolem, tretochinolem, karbuterolem, tulobuterolem, formoterolem, prokaterolem, bitolterolem, indakaterolem, labetalolem, methoxyfenaminem.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací (Tř)-alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s různými léčivy ovlivňujícími svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujícími krevní viskozitu, inhibujícími agregabilitu a adhezivitu trombocytů v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž (Á)-alaptid upravuje permeabilitu těchto léčiv kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů mohou být použity, např. pentoxiíylin, theoíylin, etofylin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, deanol, meklofenoxát, cinarizin, pyritinol, piracetam, nimodipin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfin, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

Samotný alaptid se vyznačuje velmi nízkou rozpustností; jeho rozpustnost ve vodě je 0,1104 g/100 ml, v ethanolu 0,1011 g/100 ml a ve směsi voda:ethanol 1:1 je 0,3601 g/100 ml; jeho log Pw/oct je 1,39. Pokud je však alaptid aplikován spolu s excipienty, resp. kombinací excipientů, které zvyšují jeho rozpustnost (např. Tween 20, Tween 80, Makrogol 4000, Makrogol 6000, propylenglykol, laurylsíran sodný, poloxamer, Pluronic, polyethylenether bobřího oleje (Cremophor EL) nebo různé PEG-deriváty (PEG-stearáty, PEG-estery mastných kyselin, PEGg-deriváty glyceridů mastných kyselin, PEG-D-a-tokoferol, cyklodextriny a jejich deriváty (např. hydroxypropyl-p-cyklodextrin), dextrany a jejich deriváty, pektiny a jejich sole a deriváty, glukany a jejich deriváty, chitosan a jeho deriváty, methylcelulosy a jejich sole a deriváty) v základu masťovém, hydrogelovém nebo krémovém, resp. transdermálním terapeutickém systému, lze alaptid použít v koncentraci 0,001 až 5% jako chemický akcelerátor transdermální penetrace, který podporuje zvýšení absorpce/penetrace antimikrobiálních chemoterapeutik do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace. Použití těchto aduktů se jeví jako velmi výhodné pro přípravu farmaceutické kompozice pro aplikaci. Adukty se připraví mícháním vodných roztoků solubilizačních nebo komplexujících látek s alaptidem. Po ukončení míchání se adukt použije pro přípravu lékové formy nebo se rozpouštědlo odpaří a tuhý odparek se použije na přípravu lékové formy.

Výše uvedenými postupy může být získán modifikovaný alaptid, který vykazuje optimalizovanou rozpustnost, resp. upravené fyzikálně-chemické vlastnosti v závislosti na modifikaci, tedy optimalizovaný pro konkrétní složení základu masťového (oleomast, hydromast), krémového (oleokrém, hydrokrém), hydrogelového nebo pro transdermální terapeutický systém. Samotný alaptid nebo adukty alaptidu je pak možno použít jako farmaceutických pomocných látek do farmaceutických kompozic určených pro humánní a veterinární aplikace jako chemický modifikátor transdermální penetrace, který ovlivňuje absorpci/penetraci aplikovaných léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace.

Podle základů polotuhých přípravků se obecně rozlišují oleomasti/hydromasti, oleokrémy/hydrokrémy a hydrogely. Alaptid jak povrchově neupravovaný tak povrchově modifikovaný byl aplikován do základu masťového, krémového i gelového v množství od 0,1 do 5 % celkového složení přípravku.

Jako pomocné látky v hydrofobních oleomastech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a vosku, resp. hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs slunečnicového oleje a stabilizovaného vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs cetylalkoholu, bílého vosku, vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs dimetikonů (polydimethylsiloxany), hydratovaného vosku z ovčí vlny nebo cetylalkoholu nebo glycerolmonostearátu a isopropylmyristátu ve vazelíně (bílé nebo žluté), tekutém parafínu nebo rostlinných olejích.

Jako pomocné látky v hydromastech mohou být použity směsi nízko a vysokomolekulámích makrogolů, např. 300 a 1500 (1:1).

Jako pomocné látky v oleokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, včelího vosku, stabilizovaného vepřového sádla (např. komerčně dostupný základ Synderman®), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu hlinitého (např. komerčně dostupný základ Pontin®),

16/19 • směs včelího vosku, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu zinečnatého, stearátu hlinitého, vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu, tetraboritanu sodného a Arlacelu 481 (sorbitan oleát, hydrogenovaný castor oil, včelí vosk, kyselina stearová), (např. komerčně dostupný základ Cutilan®).

Jako pomocné látky v hydrokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, cetylstearyl alkoholu (Aniontová mast emulgující, dle ČL 2009) a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Aniontový krém, dle ČL 2009), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a cetylstearyl alkoholu a Polysorbátu 60 (Neiontová mast emulgující, dle ČL 2009) a propylenglykolu a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Neiontový krém, dle ČL 2009), • směs monoglyceridů nebo diglyceridů mastných kyselin a etoxylovaných mastných alkoholů nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin a sorbitanu a směs antimikrobiálních látek (např. komerčně dostupný základ Neo-Aquasorb®).

Jako pomocné látky v hydrogelech mohou být použity:

• směs methylcelulosy, glycerolu 85%, vody čištěné (Sliz z methylcelulosy, dle ČL 2009) a methylparabenu a propylparabenu, • směs sodné soli karboxymethylcelulosy, glycerolu nebo sorbitolu nebo propylenglykolu, vody čištěné a methylparabenu a propylparabenu, • směs tekutého parafínu, pevného parafínu, stearyl alkoholu, propylenglykolu, Slovasolu 2430, polyakrylátů (Carbomery), trolaminu, vody čištěné, methylparabenu a propylparabenu (např. komerčně dostupný základ Ambiderman®).

Příklad složení masti s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, cera lanae hydrosa 65 až 75 g, vaselinum flavum 10 až 20 g, paraffinum liq. do 100 g (Unguentum constituens pro antibioticis neboli masťový základ pro antibiotika).

Příklad složení krému s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10% léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Cremor Neo-Aquasorbi 80 až 95 g, propylenglykol do 100 g.

Příklad složení gelu s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Ung. carboxymethylcellulosi (cerboxymethylcel. natrium 5 g, makrogol 300 10 g, propylenglykol 2,5 g, methyl paraben 0,2 g, propylparaben 0,2 g, aqua 87,3g) do 100 g.

Tento přístup je podrobně popsán v následujících příkladech.

In vitro experimenty penetrace léčiv, resp. celých formulací za přítomnosti (7?)-alaptidu jako chemického transdermálního enhanceru byly prováděny za použití Franzovy difúzní cely (donorová část o objemu 1 ml, povrch 63,585 mm²; receptorová část 5,2 ml), SES-Analysesysteme, Německo. Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha (Sus scrofa f domestica). Primární screening s (Á)-alaptidem jako chemickým modifikátorem transdermální penetrace byl prováděn s theofýlinem. Toto léčivo se při penetračních experimentech běžně používá jako modelová látka, protože se vyznačuje střední polaritou a samo proniká kůží velmi omezeně.

17/19

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství alaptidu (ALA) v čase z pufru pH = 7,4 do pufřu pH - 7,4. Koncentrace 0,01% ALA snížila prostup, koncentrace 1 % ALA prostup zvýšila, nejvýrazněji permeaci zvýšila koncentrace 0,1 % ALA. Přidání tohoto množství zvýšilo prostup TEO o 150 % do 1 hodiny.

Obr. 2: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství alaptidu (ALA) v čase z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1. Přidání 0,01 % ALA do systému nemělo téměř žádný vliv na prostup TEO v porovnáním s přídavkem 1 %, resp. 0,1 % ALA. Ten zvýšil po 1 hodině prostup o 100 %.

Obr. 3: Procenta prostupu ibuprofenu (IBU) přes kůži v závislosti na množství alaptidu (ALA) v čase z pufru pH = 7,4 do pufru pH = 7,4. Přidání 1 % ALA do systému zvýšilo prostupnost IBU do 1 hodiny o 50 %, zatímco aplikace 0,1 % ALA do systému zvýšilo prostupnost do 1 hodiny o 175 %.

Obr. 4: Srovnání prostupu ibuprofenu (IBU) přes kůži z gelu a krému bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na IBU) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost IBU z gelu se po přidání ALA zvýšila průměrně o 20 %. Z krému procházelo po přidání ALA průměrně o 80 % IBU více.

Obr. 5: Srovnání prostupu diklofenaku (DIC) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na DIC) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství DIC (lOmg/ml, 100%) se z pufru po přidání ALA zvýšila do 2 hodin o 65 %.

Obr. 6: Srovnání prostupu meloxikamu (MEL) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1%, resp. 1% množstvím (vztaženo na MEL) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství MEL (lOmg/ml, 100%) se z pufru po přidání 1 % ALA zvýšila průměrně o 2000 %, zatímco po přídavku 0,1 % ALA o 2400 % do 1 hodiny a o 4300 % do 3 hodin.

Obr. 7: Srovnání prostupu nimesulidu (NIM) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1%, resp. 1% množstvím (vztaženo na NIM) alaptidu (ALA) v Čase. Propustnost dávkovaného množství NIM (10 mg/ml, 100 %) se z pufru po přidání 1 % ALA zvýšila průměrně o 1500 %, zatímco po přídavku 0,1 % ALA o 15500 % do 1 hodiny.

Obr. 8: Srovnání prostupu ketoprofenu (KET) přes kůži z gelu bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na KET) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost KET z gelu se po přidání ALA zvýšila průměrně o 60 %.

Obr. 9: Srovnání prostupu prednisonu (PRE) přes kůži ze směsi PG/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na PRE) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství PRE (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání alaptidu zvýšila o 25 % do 2 hodin.

Obr. 10: Srovnání prostupu sulfathiazolu (SFT) přes kůži z pufru, resp. ze směsi PG/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na SFT) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství SFT (10 mg/ml, 100%) se z pufru po přidání 0,1 % ALA zvýšila průměrně o 200%, zatímco ze směsi PG/voda 1:1 po přídavku 0,1 % ALA o 150 %.

Obr. 11: Srovnání prostupu flukonazolu (FLU) přes kůži zpufru bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na FLU) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství FLU (10 mg/ml, 100 %) se po přidání ALA zvýšila průměrně o 20 %.

• · · · ♦ · · · · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · • · · · · ···

Obr. 12: Srovnání prostupu flukonazolu (FLU) přes kůži z krému a masti bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na FLU) alaptidu (ALA) v čase. Prostup dávkovaného množství FLU (10 mg/ml, 100%) z krému se po přidání ALA zvýšil nejvíce v 1,5 a v 6. hodině, a sice o 50 %. Prostup FLU z masti se po přidání ALA zvyšoval do

4. hodiny průměrně o 30 %, v 6. hodině byl vyšší o 100 %.

Obr. 13: Srovnání prostupu acikloviru (ACL) přes kůži ze směsi PG/voda 1:1, resp. z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na ACL) alaptidu (ALA) v čase. Přídavek ALA k soustavě PG/voda zvýšil penetraci dávkovaného množství ACL (10 mg/ml, 100 %) o 100 % již po 30 minutách, v dalších odběrech průměrně o 60 %. Přídavek ALA k pufru obsahující ACL zvýšil průměrně propustnost o 20 %.

Obr. 14: Srovnání prostupu acikloviru (ACL) přes kůži z gelu, krému, resp. masti bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na ACL) alaptidu (ALA) v čase. Přídavek ALA ke gelu zvýšil penetraci dávkovaného množství ACL (10 mg/ml, 100%) průměrně o 70 %, přídavek ALA ke krému se projevil až ve 2 hodinách, prostup byl o 120 % vyšší. Přídavek ALA k masti se projevil na prostupu ACL nej výrazněji již po 30 minutách a sice byl vyšší o 350 % než penetrace bez ALA, v dalších odběrech penetrované množství postupně klesalo.

Obr. 15: Srovnání prostupu levocetirizin hydrochloridu (LVC) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na LVC) alaptidu (ALA) v čase. Zatímco bez přídavku ALA LVC nebyl detekován, přídavek ALA kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství LVC (10 mg/ml, 100 %).

Obr. 16: Srovnání prostupu pentoxifylinu (PXF) přes kůži z pufru bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na PXF) alaptidu (ALA) v čase. Přídavek ALA zvýšil penetraci dávkovaného množství PXF (10 mg/ml, 100 %) o 114 % již ve 30 minutě a o 120 % po 3 hodinách.

Obr. 17: Srovnání prostupu propranololu (PRO) přes kůži zpufru bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na PRO) alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství PRO (10 mg/ml, 100 %) se po přidání ALA zvýšila průměrně o 30 %.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

In vitro permeační experimenty prováděné za použití Franzovy difúzní cely.

Do donorové části o objemu 1 ml (obsahující fosfátový pufr pH 7,4 nebo směs propylenglykol (PG):voda/1:1 nebo gel, krém či mast) a povrchu 63,585 mm² byl aplikován studovaný vzorek ve formě roztoku, suspenze, emulze, gelu, krému či masti vždy o koncentraci léčiva 10 mg/ml. Jako vzorek bylo použito samotné léčivo nebo léčivo s různými koncentracemi (J?)-alaptidu s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100% (w/w vztaženo na léčivo) (J?)-alaptidu. Receptorová část o objemu 5,2 ml obsahující fosfátový pufr pH 7,4 byla temperována na teplotu 37±0,5 °C za použití cirkulační vodní lázně a byla neustále míchána za použití magnetické míchačky (800 otáček za minutu). Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha, která byla uchovávána při teplotě -18 °C a před každým experimentem byla pozvolna rozmražena. Kůže a receptorová fáze byly ponechány v kontaktu 0,5 hodiny před použitím. Poté byly na kůži naneseny vzorky a donorová část byla překryta Parafilmem® tak, aby se předešlo nežádoucímu vypařování rozpouštědla. V časových intervalech byly odebírány vzorky zreceptorové fáze. Stejné množství čistého pufru bylo přidáno, aby zůstal zachován stálý objem receptorové fáze.

• ···· ···· • · · ···· ··· • v · · ·« • · » · · · ·· • · · * · · ·· ··· · e ··· ···· ·····

19/19

Byl sledován prostup samotného léčiva přes kůži a dále byl sledován prostup léčiva ve směsi s (Á)-alaptidem (přítomného v různých koncentracích). Také byl sledován prostup léčiva přes kůži z konkrétní farmaceutické kompozice (masti, krému, gelu, transdermálního terapeutického systému) a porovnáván s enhancerovým efektem (7?)-alaptidu (přítomného v různých koncentracích), který byl do odpovídající farmaceutické kompozice s testovaným léčivem přimíšen. Koncentrace prošlého léčiva byla zjišťována pomocí metodik založených na vysokoúčinné kapalinové chromatografii s detektorem diodového pole (HPLC+DAD). Výsledky experimentů prostupů různých léčiv jsou shrnuty v níže uvedených obrázkách s tabulkami.

Příklad 2

Bylo připraveno 100 g masti s obsahem léčiva (flukonazol, aciklovir) 1 až 10 g a s obsahem (Jř)-alaptidu 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Příklad 3

Bylo připraveno 100 g krému s obsahem léčiva (ibuprofen, flukonazol, aciklovir) 1 až 10 g as obsahem (Tř)-alaptidu 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Příklad 4

Bylo připraveno 100 g gelu s obsahem léčiva (ibuprofen, ketoprofen, aciklovir) 1 až 10 g as obsahem (Á)-alaptidu 0,001 až lOg neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Claims (5)

1/5

Patentové nároky:

\>\J

Užití (7?)-alaptidu strukturního vzorce I jako modifikátoru transdermální penetrace nesteroidních protizánětlivých látek a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik vybraných ze skupiny antibiotik, antibakteriálních/antimykobakteriálních chemoterapeutik, antimykotik, antivirotik, ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci.

2.

2.

3.

3.

Užití (Á)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že protizánětlivé nesteroidní látky jsou vybrané ze seznamu, který zahrnuje fenylbutazon, oxyfenbutazon, kebuzon, tribuzon, sulfinpyrazon, azapropazon, mofebutazon, klofezon, suxibuzon, kys. flufenamovou, niflumovou, mefenamovouá, tolfenamovou, meklofenamovou, aklantát, etofenamát, flunixin, ibufenak, alklofenak, diklofenak, indometacin, acemetacin, tropesin, sulindak, lonazolak, tolmetin, ketorolak, nabumetonu, fenbumeton, indobufen, zomepirak, bumadizon, etodolak, fentiazak, difenpiramid, oxametacin, proglumetacin, aceklofenak, bufexamak, felbinak, bendazak, fentiazak, nifenazon, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, suprofen, flurbiprofen, pirprofen, flobufen, fenoprofen, fenbufen, benoxaprofen, indoprofen, oxaprozin, ibuproxam, dexibuprofen, flunoxaprofen, alminoprofen, dexketoprofen, vedaprofen, karprofen, tepoxalin, kys. tiaprofenovou, tenoxikam, droxikam, lomoxikam, piroxikam, meloxikam, isoxikam, nimesulid, celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, etorikoxib, lumirakoxib, firokoxib, robenakoxib, mavakoxib, cimikoxib, prochazon, orgotein, feprazon, diacerein, momiflumat, tenidap, oxaceprol, glukosamin, benzydamin, glukosaminoglykan polysulfát, chondroitin sulfát, pentosan polysulfát, aminopropionitril; tedy NSAIDs ze skupin salicylátů, pyrazolidindionů, fenamátů, derivátů arylalkanových kyselin, oxikamů, selektivních inhibitorů COX II a dalších nesteroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí metabolické kaskády kyseliny arachidonové a tvorby prozánětlivých působků prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů.

Užití (Jř)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že antipyretika/analgetika jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje paracetamol, bucetin, propacetamol, kys. salicylovou, acetylsalicylovou, cholin salicylát, lysin salicylát, salicylát sodný, salicylát draselný, imidazol salicylát, morfolin salicylát, salsalát, ethenzamid, guacetisal, karbasalát vápenatý, salicylamid, methylsalicylát, aloxiprin, lysin acetylsalicylát, benorilát, kys. gentisovou, dipyrocetyl, diflunisal, fenazon, aminofenazon, propyfenazon, ramifenazon, metamizol, rimazolium, glafenin, floktafenin, viminol, nefopam, flupirtin, ziconotid, menthol, nabiximol; tedy antipyretika/analgetika ze skupin anilinů, derivátů kyseliny salicylové, pyrazolonů a dalších látek ovlivňující termoregulaci organismu, resp. náležející mezi neopioidní analgetika.

Užití (Tř)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že glukokortikoidy jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje hydrokortison, hydrokortison-acetát, fludrokortison, tixokortol, medryson, dexamethason, dexamethason-acetát, prednison, prednisolon, prednisolon-acetát, fluprednisolon, methylprednisolon, metylprednizolon-aceponát, • · · · • ···· · · · • · · · · · fluorometholon, difluprednát, mazipredon, betamethason, betametazon-dipropionát, paramethason, flumethason, desoximetason, fluokortolon, diflukortolon, klokortolon, prednyliden, flupredniden, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, flunisolid, desonid, prednikarbát, budesonid, fluocinolon-acetonid, fluocinonid, ciklesonid, mometazonfuroát, klobetazol-propionát a další kortikoidy ze skupiny hydrokortisonu, prednisolonu, dexamethasonu, triamcinolonu a dalších steroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí se zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následné inhibici tvorby prozánětlivých působků ikosanoidů (prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů) a/nebo poklesu produkce cytokinů a/nebo snížení uvolňování histaminu.

5. Užití (Tř)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibici syntézy, resp. inhibici uvolňování histaminu.

6. Užití (Á)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že použitá léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje pentoxifylin, theofylin, etofylin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, deanol, meklofenoxát, cinarizin, pyritinol, piracetam, nimodipin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfin, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, Iabetalol, methoxyfenamin.

7. Užití (J?)-alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že použitá antimikrobiální chemoterapeutika jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje antibiotika a antibakteriální/antimykobakteriální chemoterapeutika, antimykotika a antivirotika; přičemž antibiotika a antibakteriální/antimykobakteriální chemoterapeutika jsou vybrána ze skupin betalaktámů jako jsou peniciliny, karbapenemy, monobaktamy a/nebo cefalosporiny, karbacefeny, oxacefemy, a dále ze skupin makrolidů, tetracyklinů, aminoglykosidů, polypeptidů, glykopeptidů, linkosamidů, ansamycinů, ····· · ·· ····· • · · 4··· · · ·

3/5 sulfonamidů, chinolonů, amfenikolů, nitrofuranů a nitroimidazolů, a dále látek jako jsou kyselina fusidová, kyselina p-aminosalicylová, isoniazid, pyrazinamid, ethionamid, protionamid, ethambutol, dapson, klofazimin, a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antimikrobiálních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt.

přičemž antimykotika jsou vybrána ze skupin polyenů, griseofulvinů, imidazolů, triazolů, allylaminů, thiokarbamátů, echinokandinů, pneumokandinů, papulakandinů a dále látek jako jsou flucytosin, ciklopirox, amorolfin, a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antifungálních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením houbových patogenů a způsobující jejich smrt.

přičemž antivirotika jsou vybrána ze skupin pyrimidinových a purinových nukleotidů, inhibitorů reverzní transkriptasy, inhibitorů HlV-proteasy, inhibitorů neuramidasy, interferonů, amantadinů a dále látek jako foskamet a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antivirotik, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením virů a způsobující jejich smrt.

8. Farmaceutická kompozice pro transdermální aplikaci obsahující nesteroidní protizánětlivé látky a/nebo antipyretika-analgetika a/nebo steroidní protizánětlivé látky a/nebo antagonisty histaminu a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo antimikrobiální chemoterapeutika vybraná ze skupiny antibiotik, antibakteriální/antimykobakteriálních chemoterapeutik, antimykotik a antivirotik vyznačující se tím, že zároveň obsahuje jako modifikátor transdermální penetrace (Á)-alaptid.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že (Tř)-alaptid je obsažen v množství 0,01 až 100 % hmotnostních vztažených na množství použité účinné látky v kompozici a účinná látka je ze skupiny nesteroidních protizánětlivých látek a/nebo antipyretik-analgetik a/nebo steroidních protizánětlivých látek a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo antimikrobiálních chemoterapeutik.

10. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 a 9 vyznačující se tím, farmaceutická formulace je ve formě masti, krému nebo gelu.

11. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že protizánětlivé nesteroidní látky jsou vybrané ze seznamu, který zahrnuje fenylbutazon, oxyfenbutazon, kebuzon, tribuzon, sulfínpyrazon, azapropazon, mofebutazon, klofezon, suxibuzon, kys. flufenamovou, niflumovou, mefenamovouá, tolfenamovou, meklofenamovou, aklantát, etofenamát, flunixin, ibufenak, alklofenak, diklofenak, indometacin, acemetacin, tropesin, sulindak, lonazolak, tolmetin, ketorolak, nabumetonu, fenbumeton, indobufen, zomepirak, bumadizon, etodolak, fentiazak, difenpiramid, oxametacin, proglumetacin, aceklofenak, bufexamak, felbinak, bendazak, fentiazak, nifenazon, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, suprofen, flurbiprofen, pirprofen, flobufen, fenoprofen, fenbufen, benoxaprofen, indoprofen, oxaprozin, ibuproxam, dexibuprofen, flunoxaprofen, alminoprofen, dexketoprofen, vedaprofen, karprofen, tepoxalin, kys. tiaprofenovou, tenoxikam, droxikam, lomoxikam, piroxikam, meloxikam, isoxikam, nimesulid, celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, etorikoxib, lumirakoxib, firokoxib, robenakoxib, mavakoxib, • · · ·

4/5 cimikoxib, prochazon, orgotein, feprazon, diacerein, momiflumat, tenidap, oxaceprol, glukosamin, benzydamin, glukosaminoglykan polysulfát, chondroitin sulfát, pentosan polysulfát, aminopropionitril; tedy NSAIDs ze skupin salicylátů, pyrazolidindionů, fenamátů, derivátů arylalkanových kyselin, oxikamů, selektivních inhibitorů COXII a dalších nesteroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí metabolické kaskády kyseliny arachidonové a tvorby prozánětlivých působků prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů.

12. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že antipyretika/analgetika jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje paracetamol, bucetin, propacetamol, kys. salicylovou, acetylsalicylovou, cholin salicylát, lysin salicylát, salicylát sodný, salicylát draselný, imidazol salicylát, morfolin salicylát, salsalát, ethenzamid, guacetisal, karbasalát vápenatý, salicylamid, methylsalicylát, aloxiprin, lysin acetylsalicylát, benorilát, kys. gentisovou, dipyrocetyl, diflunisal, fenazon, aminofenazon, propyfenazon, ramifenazon, metamizol, rimazolium, glafenin, floktafenin, viminol, nefopam, flupirtin, ziconotid, menthol, nabiximol; tedy antipyretika/analgetika ze skupin anilinů, derivátů kyseliny salicylové, pyrazolonů a dalších látek ovlivňující termoregulaci organismu, resp. náležející mezi neopioidní analgetika.

13. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že glukokortikoidy jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje hydrokortison, hydrokortison-acetát, fludrokortison, tixokortol, medryson, dexamethason, dexamethason-acetát, prednison, prednisolon, prednisolon-acetát, fluprednisolon, methylprednisolon, metylprednizolon-aceponát, fluorometholon, difluprednát, mazipredon, betamethason, betametazon-dipropionát, paramethason, flumethason, desoximetason, fluokortolon, diflukortolon, klokortolon, prednyliden, flupredniden, triamcinolon, triamcinolonacetonid, flunisolid, desonid, prednikarbát, budesonid, fluocinolon-acetonid, fluocinonid, ciklesonid, mometazon-furoát, klobetazol-propionát a další kortikoidy ze skupiny hydrokortisonu, prednisolonu, dexamethasonu, triamcinolonu a dalších steroidních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí se zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následné inhibici tvorby prozánětlivých působků ikosanoidů (prostacyklinů, prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů) a/nebo poklesu produkce cytokinů a/nebo snížení uvolňování histaminu.

14. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů • · · ·

5/5 a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

15. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že použitá léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje pentoxiíylin, theofylin, etofylin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, deanol, meklofenoxát, cinarizin, pyritinol, piracetam, nimodipin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfin, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, feníluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

16. Farmaceutická kompozice podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že použitá antimikrobiální chemoterapeutika jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje antibiotika a antibakteriální/antimykobakteriální chemoterapeutika, antimykotika a antivirotika; přičemž antibiotika a antibakteriální/antimykobakteriální chemoterapeutika jsou vybrána ze skupin betalaktámů jako jsou peniciliny, karbapenemy, monobaktamy a/nebo cefalosporiny, karbacefeny, oxacefemy, a dále ze skupin makrolidů, tetracyklinů, aminoglykosidů, polypeptidů, glykopeptidů, linkosamidů, ansamycinů, sulfonamidů, chinolonů, amfenikolů, nitrofuranů a nitroimidazolů, a dále látek jako jsou kyselina íusidová, kyselina />-aminosalicylová, isoniazid, pyrazinamid, ethionamid, protionamid, ethambutol, dapson, klofazimin, a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antimikrobiální látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením bakteriálních patogenů a způsobující jejich smrt.

přičemž antimykotika jsou vybrána ze skupin polyenů, griseofulvinů, imidazolů, triazolů, allylaminů, thiokarbamátů, echinokandinů, pneumokandinů, papulakandinů a dále látek jako jsou flucytosin, ciklopirox, amorolfin, a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antifungálních látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením houbových patogenů a způsobující jejich smrt.

přičemž antivirotika jsou vybrána ze skupin pyrimidinových a purinových nukleotidů, inhibitorů reverzní transkriptasy, inhibitorů HlV-proteasy, inhibitorů neuramidasy, interferonů, amantadinů a dále látek jako foskamet, a dalších přírodních, resp. polosynteticky upravených i na základě přírodní předlohy synteticky získaných antivirotik, jejichž mechanismus účinku souvisí s inhibicí růstu, resp. množením virů a způsobující jejich smrt.