CZ200980A3

CZ200980A3 - Composition intended particularly for buccal absorption of nicotine for the purpose of getting rid of smoking

Info

Publication number: CZ200980A3
Application number: CZ20090080A
Authority: CZ
Inventors: Košík@Dobromil; Dittrich@Milan
Original assignee: Heglund A.S.; Univerzita Karlova V Praze
Priority date: 2009-02-11
Filing date: 2009-02-11
Publication date: 2010-04-28
Also published as: CZ301596B6

Abstract

Kompozice urcená k bukální absorpci nikotinu do systémového obehu a distribuci do centrálního nervového systému za úcelem odvykání kourení nebo jeho substituce v nepríznivých podmínkách pro kourení, podle vynálezu obsahuje roztok nikotinu ve forme baze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmotn. a roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmotn. V jedné aplikacní dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg nikotinu.The composition intended for buccal absorption of nicotine into the systemic circulation and distribution into the central nervous system for smoking cessation or substitution under unfavorable smoking conditions according to the invention comprises a solution of nicotine in the base form and / or its salt with organic acid at a concentration of 0.01 to. 8.00 wt. and a solution of acetylcysteine at a concentration of 0.1 to 40 wt. It contains 0.05 to 3.00 mg of nicotine per dose.

Description

Oblast techniky:Technical field:

Vynález se týká kompozice určené k bukální absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření.The invention relates to a composition for buccal absorption of nicotine into the systemic circulation and distribution to the central nervous system for the purpose of quitting smoking or substituting it under unfavorable smoking conditions.

Dosavadní stav techniky:BACKGROUND OF THE INVENTION:

O škodlivosti kouření existuje mnoho rozsáhlých statisticky hodnocených studií provedených na velkých souborech kuřáků a nekuřáků podpořených a stále doplňovaných novými poznatky získanými jako výsledky experimentů na modelových biologických systémech. Cigaretový kouř obsahuje přes 4700 chemických sloučenin. V plynné a v dehtové fázi je obsaženo mnoho volných radikálů, jako jsou alkyly, alkoxyly, peroxyly, epoxidy, peroxidy, semichinony apod. (Wang M., Nicotine, Univ. lowa, lowa City 2001), které jako reaktivní kyslíkaté složky vyvolávají mutace DNA vedoucí k nádorových onemocněním (Stone K., Bermúdez E., Pryor W.A., Environ. Health Persp. 102, Suppl. 10 (1994) 173-178). Z každé cigarety se v plicích deponuje 12 mg materiálu ve formě mikročástic, kromě nikotinu a vody (Anon., Chemical and biological studies on new cigarette prototypes that heat instead of burn tobacco. Winston-Salem, NC:RJ Reynolds Tobacco Comp., 1988), každým vdechnutím cigaretového kouře kuřák dostane do systémového oběhu dávku, která je ekvivalentní 0,1 mg nikotinu podaného intravenózně (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983) 1050-1053). Celková systémová dávka nikotinu z jedné vykouřené cigarety je v rozmezí 1,2 mg až 2,9 mg nikotinu z 15 mg až 25 mg obsažených v cigaretě. Při vykouření jedné krabičky cigaret za den dodá kuřák do systémového oběhu denní dávku 20 až 30 mg (Benowitz NL et al., Clín. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28). Nikotin se velmi rychle absorbuje, po vdechnutí kouře se do deseti sekund dostává do mozku.There are many large-scale, statistically-evaluated studies on the harmfulness of smoking conducted on large groups of smokers and non-smokers, supported and continually supplemented by new knowledge gained as a result of experiments on model biological systems. Cigarette smoke contains over 4700 chemical compounds. Many free radicals, such as alkyls, alkoxy groups, peroxy groups, epoxides, peroxides, semichinones, etc., are present in the gas and tar phases (Wang M., Nicotine, Univ. Lowa, lowa City 2001), which cause mutations as reactive oxygen species. DNA leading to cancer (Stone K., Bermudez E., Pryor WA, Environ. Health Persp. 102, Suppl. 10 (1994) 173-178). From each cigarette, 12 mg of microparticulate material is deposited in the lungs, except nicotine and water (Winston-Salem, NC: RJ Reynolds Tobacco Comp., 1988). ), each time the cigarette smoke is inhaled, the smoker receives a systemic circulation equivalent to 0.1 mg nicotine administered intravenously (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983) 1050-1053). The total systemic dose of nicotine per smoked cigarette is in the range of 1.2 mg to 2.9 mg nicotine from 15 mg to 25 mg contained in the cigarette. When one pack of cigarettes per day is smoked, the smoker delivers a daily dose of 20 to 30 mg into the systemic circulation (Benowitz NL et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28). Nicotine is absorbed very quickly, and inhaled into the brain within 10 seconds.

Je mnoho podkladů pro tvrzení, že na nikotin se vyvíjí tolerance a návyk po jeho působení na dopaminergní receptory (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983)There are many grounds for claiming that nicotine develops tolerance and addiction after its action on dopaminergic receptors (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983)).

1050-1053). Je jednoznačně prokázáno, že při odvykání kouření se jedná o odvykání závislosti na nikotinu, jde tedy o léčbu nikotinismu. Je to náročný a málo účinný proces, který je zpravidla dlouhodobý a relativně málo úspěšný (Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26 (2005) 583-599).1050-1053). There is clear evidence that smoking cessation is a cessation of nicotine dependence, so it is a treatment for nicotinism. It is a demanding and inefficient process, which is generally long-term and relatively unsuccessful (Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26 (2005) 583-599).

K odvykání kouření se využívají přípravky s nikotinem různého typu s různou aplikační cestou. Z důvodů snadnosti aplikace a dostatečné biodostupnosti nikotinu se využívá absorpce sliznicemi nebo kůží.Nicotine preparations of various types with different routes of administration are used to quit smoking. For ease of administration and sufficient bioavailability of nicotine, absorption through mucous membranes or skin is utilized.

Transdermální náplasti jsou klasickou aplikační formou nikotinu. Nikotin působí dlouhodobě v relativně konstantní koncentraci. Malá účinnost při odvykání kouření může souviset stachyfylaxí na nikotin jako aktivní látku (Simis K. et al„ Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (2008) 936-942).Transdermal patches are the classic application form of nicotine. Nicotine has a relatively constant concentration over the long term. Poor efficacy in smoking cessation may be related to nicotine stachyphylaxis as an active substance (Simis K. et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (2008) 936-942).

Žvýkací gumy s nikotinem mají v Evropě téměř třicetiletou tradici v používání. Jedná se o přípravky, které nejsou vázány na předpis lékaře (Shiffman S et al., Addiction 97 (2002) 505-516). Z přípravků obsahujících 2 mg nebo 4 mg nikotinu je biodostupnost přibližně 50 % (Benowitz NL, Jacob P III, Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41 (1987)467-473). Plazmatické profily koncentrací nikotinu v čase se liší od situace při kouření vzhledem k pomalé absorpci látky (Henningfield JE et al, Drug Alcohol Depend. 33 (1993) 23-29. Nedoporučuje se pít kyselé nápoje 15 minut před a 15 minut po použití žvýkací gumy (Henningfield JE et al., JAMA 264 (1990) 1560-1564), protože soli nikotinu jako ionizované formy mají sníženou transmukosální absorpci. Nevýhodný je pocit pálení v ústech a krku při použití této formy u poměrně vysokého podílu konzumentů (Henningfield JE et al., CA Cancer J, Clin. 55 (2005) 281-299). Řešení problému formulací nosiče se strukturou tekutých krystalů bylo patentováno (Pat. WO/1999/015171). Někteří výrobci doporučují nežvýkat příliš intenzivně, aby se nezvýšila rychlost uvolňování nikotinu a nedošlo k jeho předávkování (Pat. US 6,344,222).Nicotine chewing gums have a tradition of almost 30 years in use in Europe. These are non-prescription preparations (Shiffman S et al., Addiction 97 (2002) 505-516). Of the formulations containing 2 mg or 4 mg nicotine, the bioavailability is approximately 50% (Benowitz NL, Jacob P III, Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41 (1987) 467-473). The plasma profiles of nicotine concentrations over time differ from the smoking situation due to the slow absorption of the substance (Henningfield JE et al., Drug Alcohol Depend. 33 (1993) 23-29. It is not recommended to drink acidic drinks 15 minutes before and 15 minutes after chewing gum. (Henningfield JE et al., JAMA 264 (1990) 1560-1564) because nicotine salts as ionized forms have reduced transmucosal absorption, and a burning sensation in the mouth and throat when using this form is disadvantageous with a relatively high proportion of consumers (Henningfield JE et al. (CA Cancer J, Clin. 55 (2005) 281-299) A solution to the problem of liquid crystal carrier formulations has been patented (Pat. WO / 1999/015171) Some manufacturers recommend not chewing too intensely to increase the rate of nicotine release. and no overdose occurred (Pat. US 6,344,222).

Lozengy s 1 mg nikotinu jsou podobnou formou jako žvýkací gumy. Používaly se přípravky obsahující v dávce 1 mg nikotinu, který se pomalu rozpouštěl v ústech (Pat. US 4,967,773). Pro vyšší biodostupnost bylo doporučeno pH 7 až 9 řízené uhličitanovým pufrem, přípravek byl dostatečně stabilní (Pat. US 6,280,761). Zvýšením pH z 7,4 na 8,5 bylo dosaženo zvýšení podílu neionizované formy z 30 % na 80 % a zvýšení biodostupnosti na 3,8 násobek (Pat. US 6,110,495). Malá účinnost lozengů byla přičítána nízké dávce nikotinu. Proto byla v USA povolena dávka 2 mg a 4 mg (Shiffman Set al., Arch. Intern. Med. 162 (2002) 1267-1276). Některými pacienty je pokládáno za výhodu, že se lozengy nežvýkají. Uvolňování nikotinu je pomalé, biodostupnost byla prokázána asi o 25 % vyšší než u žvýkacích gum (Choi JH et al., Nicotine Tob. Res. 5 (2003) 635-644). Je patentována farmaceutická kompozice založená na čokoládě jako nosiči, který má funkci antioxidantu a korigentu chuti a vůně, a pufrovací složce. Tato kompozice je určená k odvykání kouření, léčbě Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy choroby, ulcerativní kolitidy, Tourettova sydromu a také k terapii obezity (PaúWO/2003/026656).Lozenges with 1 mg nicotine are similar to chewing gum. Formulations containing 1 mg of nicotine that slowly dissolved in the mouth were used (Pat. US 4,967,773). For higher bioavailability, a pH of 7 to 9, driven by carbonate buffer, was recommended, and the formulation was sufficiently stable (Pat. US 6,280,761). Increasing the pH from 7.4 to 8.5 resulted in an increase in the proportion of unionized form from 30% to 80% and an increase in bioavailability to 3.8 times (Pat. US 6,110,495). The low efficacy of the lozenges was attributed to the low dose of nicotine. Therefore, a dose of 2 mg and 4 mg was allowed in the United States (Shiffman Set al., Arch. Intern. 162 (2002) 1267-1276). Some patients find it advantageous that the lozenges do not chew. Nicotine release is slow, bioavailability has been shown to be about 25% higher than chewing gums (Choi JH et al., Nicotine Tob. Res. 5 (2003) 635-644). A pharmaceutical composition based on chocolate as a carrier is disclosed which has the function of an antioxidant and a taste-flavoring agent and a buffering component. This composition is intended for smoking cessation, treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ulcerative colitis, Tourette's syndrome and also for the treatment of obesity (PaúWO / 2003/026656).

Sublinguální tablety jsou velmi malé ve vodě rozpustné tablety vkládané pod jazyk. Biodostupnost nikotinu v dávce je podobná jako u žvýkacích gum (Molander L, Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56 (2001) 813-819).Sublingual tablets are very small water-soluble tablets inserted under the tongue. The bioavailability of nicotine at a dose is similar to that of chewing gums (Molander L, Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56 (2001) 813-819).

Nasální spreje jsou další aplikační formou nikotinu. Přípravky tohoto typu jsou v USA vázány na předpis lékaře (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281299). Aplikuje se po 0,5 mg nikotinu v 50 pg rozpouštědla do každé nosní dírky. Nikotin se absorbuje velmi rychle, maximální plazmatická koncentrace se dosáhne za 11 až 13 minut. Výhodou je možnost individuálního dávkování nikotinu podle stavu závislosti pacienta (Schneider NG et al., Clin. Pharmacokinet. 31 (1996) 65-80). První dávky přípravku velmi často vyvolávají podráždění nosní sliznice.Nasal sprays are another application form of nicotine. Compositions of this type are bound in the United States by a physician's prescription (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281299). Apply 0.5 mg nicotine in 50 µg solvent to each nostril. Nicotine is absorbed very quickly, reaching peak plasma concentrations in 11 to 13 minutes. An advantage is the possibility of individual nicotine dosing according to the patient's dependency state (Schneider NG et al., Clin. Pharmacokinet. 31 (1996) 65-80). Very often, the first doses cause irritation of the nasal mucosa.

Inhalátory jsou zařízení určená k aplikaci do plic vdechováním par. Zásobníky roztoků k inhalaci obsahují 10 mg nikotinu, uvolní se 4 mg, absorbují se 2 mg. Bylo prokázáno, že nikotin se absorbuje v plicích z malé části, k absorpcí dochází v dutině ústní (Bergstrom M et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1995) 309-317). Bylo prokázáno, že za použití inhalátoru Nicotrol® je biodostupnost nikotinu přibližně 50 %, do plic se dostane pouhých 5 % (Schneider NG et al., Addiction 91 (2006) 12931306). Pokud dojde k absorpci nikotinu z plic do systémového oběhu, potom rychlost distribuce nikotinu do mozku je vyšší než po intravenózní aplikaci (Henningfield JE et al., Drug Alcohol. Depend. 33 (1993) 23-29). Formulace určená k rozprašování a inhalaci ve formě aerosolu se solí a baží nikotinu v hydrofilním roztoku z tlakové nádobky s propelentem je předmětem WO/2006/004646.Inhalers are devices intended for application to the lungs by inhalation of vapors. Containers for inhalation solutions contain 10 mg nicotine, release 4 mg, absorb 2 mg. Nicotine has been shown to be absorbed to a small extent by the lungs, absorbing in the oral cavity (Bergstrom M et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1995) 309-317). Using the Nicotrol® inhaler, the bioavailability of nicotine has been shown to be approximately 50%, reaching only 5% in the lungs (Schneider NG et al., Addiction 91 (2006) 12931306). If nicotine is absorbed from the lungs into the systemic circulation, then the rate of nicotine distribution to the brain is higher than after intravenous administration (Henningfield JE et al., Drug Alcohol. Depend. 33 (1993) 23-29). A formulation for nebulization and inhalation in the form of an aerosol with salt and nicotine base in a hydrophilic solution from a propellant pressure vessel is the subject of WO / 2006/004646.

V minulosti bylo patentováno mnoho kompozic a řešení náhrady cigaretového kouře kouřem, který neobsahoval nebezpečné pyrolytické produkty a sloužil jako prostředek k odvykání kouření, např. US Pat. 4,340,072. Novou generaci výrobků tohoto typu představuje tzv. elektronická cigareta, doutník nebo dýmka (Pat. EP Appl. 1618803). Produkt je elektronicky ovládaným inhalátorem par nikotinu. Jeho používání jako prostředku k odvykání kouření je v USA povoleno, v některých zemích EU je výrobek s jistými omezeními povolen, v jiných zakázán. Světová zdravotnická organizace (WHO) v záři 2008 vydala oficiální prohlášeni, že výrobek nedoporučuje jako prostředek k odvykání kouření z důvodu nedostatku oponovaných studií o jeho bezpečnosti a účinnosti (Anon., Marketers of electronic cigatettes should halí unproved therapy claims. World Health Organization, 2008 - 09 -19). V ČR je zcela běžně prodáván. Diskutabilní je možný dopad vlivu vydechnutých par nikotinu v omezených prostorech dopravních prostředků na zdraví dětí.In the past, many compositions and solutions have been patented to replace cigarette smoke with smoke that did not contain hazardous pyrolytic products and served as a smoking cessation agent, e.g., US Pat. 4,340,072. A new generation of products of this type is the so-called electronic cigarette, cigar or pipe (Pat. EP Appl. 1618803). The product is an electronically controlled nicotine vapor inhaler. Its use as a smoking cessation agent is allowed in the US, in some EU countries the product is allowed with certain restrictions, in others it is prohibited. The World Health Organization (WHO) issued an official statement in September 2008 that it does not recommend the product as a means to quit smoking because of a lack of opposed studies on its safety and efficacy (World Health Organization, 2008) - 09 -19). It is quite common in the Czech Republic. The possible impact of exhaled nicotine vapors in confined spaces of vehicles on children's health is questionable.

Bukáni spreje založené na nepolárním hnacím plynu mají dlouhou tradici v používání (US Pat. 3,155,574; Pat. EP 1275374). Je popsána kompozice nitroglycerinu rozpuštěného v lihu s dalšími složkami (Pat. US 5,370,862). Bukální polární sprej založený na alkoholovém, vodném nebo makrogolovém roztoku aktivních látek a aromatizačních přísad s důrazem na nikotin a jeho soli, klemastin a steroidní hormony s rozprašováním pumpou je předmětem patentů WO/1997/038662 a EP 0 904 055. Je také popsáno použití pumpy s rozprašovačem pro aplikaci nikotinu do dutiny ústní (Pat. US 5,186,925), je také chráněno řešení orálního spreje s nikotinem inkorporovaným do mikrosfér (Pat. US 5,939,100).Spray cells based on a non-polar propellant gas have a long tradition of use (US Pat. 3,155,574; Pat. EP 1275374). A composition of nitroglycerin dissolved in alcohol with other ingredients is disclosed (Pat. US 5,370,862). A buccal polar spray based on an alcoholic, aqueous or macrogol solution of active ingredients and flavoring agents with an emphasis on nicotine and its salts, clemastine and steroid hormones with pump spraying is the subject of patents WO / 1997/038662 and EP 0 904 055. The use of a pump is also described. with a nebulizer for administration of nicotine into the oral cavity (Pat. US 5,186,925), the oral spray solution with nicotine incorporated into the microspheres is also protected (Pat. US 5,939,100).

Vakcinace proti nikotinu jako perspektivní směr léčby nikotinismu je ve stádiu klinického zkoušení (Cerny T., Recent Results Cancer Res. 166 (2005) 167-175).Nicotine vaccination as a prospective route of nicotinism treatment is in clinical trials (Cerny T., Recent Results Cancer Res. 166 (2005) 167-175).

Nikotin je vysoce účinná přírodní látka ze skupiny alkaloidů. Má velmi rychlý nástup účinku, ovlivňuje řadu funkcí, mj. srdce, cév a mozku. Střední smrtná dávka LD 50 je mezi 30 a 60 mg (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed., Williams & Wilkins, Baltimore 1988, pp 311-313), k závažných toxickým reakcím může docházet především u nekuřáků již po dávce 4 až 8 mg. Není známo antidotum proti této látce.Nicotine is a highly active natural substance from the alkaloid family. It has a very rapid onset of action, affecting a number of functions, including heart, blood vessels and brain. The mean lethal dose of LD 50 is between 30 and 60 mg (Gosselin RE, Clinical Toxicology of Commercial Products, VI. Ed., Williams & Wilkins, Baltimore 1988, pp 311-313), severe toxic reactions may occur primarily in non-smokers 4 to 8 mg. There is no known antidote for this substance.

Nikotin se na vzduchu rozkládá oxidací, rozklad je urychlen světlem, Reakce je katalyzována silnými akceptory elektronů, inhibována látkami, které vychytávají radikály. Při rozkladné reakci se tvoří především N-oxidy alkylpyrrolidinů (Suffredini HB et al., Anal. Letters 38 (2005) 1587-1599) a v menším rozsahu také pyrroiidinony (Beckwith ALJ et al., Austral. J. Chem. 36 (1983) 719-739). Jednou z možností stabilizace nikotinu je jeho adsorpce na celulózu zřas, bakterií nebo hub (WO /2005/023227).Nicotine decomposes in air by oxidation, decomposition is accelerated by light. The reaction is catalysed by strong electron acceptors, inhibited by radical scavengers. In particular, N-oxides of alkylpyrrolidines are formed in the decomposition reaction (Suffredini HB et al., Anal. Letters 38 (2005) 1587-1599) and, to a lesser extent, pyrrolidinones (Beckwith ALJ et al., Austral. J. Chem. 36 (1983) 719-739). One possibility of stabilizing nicotine is its adsorption to cellulose of algae, bacteria or fungi (WO / 2005/023227).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Kompozice určená k bukální absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykáni kouřeni nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření, podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje roztok nikotinu ve formě baze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmot., výhodněji 0,10 až 4 % hmot., nejvýhodněji 0,20 až 1 % hmot., dále roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmot., výhodněji 5 až 30 % hmot., nejvýhodněji 10 až 20 % hmot pH roztoku je s výhodou upraveno v rozmezí 6,0 až 9,5.A composition for the buccal absorption of nicotine into the systemic circulation and distribution to the central nervous system for the purpose of smoking cessation or its substitution under unfavorable smoking conditions, according to the invention, comprises a nicotine base solution and / or an organic acid salt thereof. a concentration of 0.01 to 8.00% by weight, more preferably 0.10 to 4% by weight, most preferably 0.20 to 1% by weight, further a solution of acetylcysteine at a concentration of 0.1 to 40% by weight, more preferably 5 to 30% by weight The pH of the solution is preferably adjusted in the range of 6.0 to 9.5 by weight, most preferably 10 to 20% by weight.

Jako rozpouštědlo obsahuje vodu v množství 50 až 99 % hmot., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, xylitol apod. v koncentraci 2 až 50 % hmot., vztaženo na hmotnost roztoku.As the solvent it contains water in an amount of 50 to 99% by weight, or a mixture thereof with a polyhydric alcohol such as glycerol, propylene glycol, mannitol, xylitol and the like in a concentration of 2 to 50% by weight, based on the weight of the solution.

Kompozice dále s výhodou obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, sekvestračních, antioxidačních, solubilizačních a zlepšujících smáčení látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.Preferably, the composition further comprises at least one of flavor, olfactory, preservative, sequestering, antioxidant, solubilizing, and wetting enhancers which improve the physical parameters of the applied compositions, such as viscosity and surface tension, and condition improvers. oral cavity surfaces, i.e. mucous membranes or teeth.

Kompozice podle vynálezu je určena k aplikaci nikotinu do dutiny ústní ve formě koloidní nebo makroheterogenní aerodisperze rozprašovacím zařízením s dávkovačem o objemu jednotlivých dávek v rozmezí od 50 μΙ do 2000 μί s výhodou od 150 μΙ do 500 μί.The composition of the invention is intended to deliver nicotine to the oral cavity in the form of a colloidal or macro-heterogeneous aerodispersion spray device with a dispenser with a unit dose volume ranging from 50 μΙ to 2000 μί, preferably from 150 μΙ to 500 μί.

V jedné aplikační dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg, výhodněji 0,10 mg až 2,00 mg, nejvýhodněji 0,25 mg až 1,00 mg nikotinu.It contains from 0.05 to 3.00 mg, more preferably from 0.10 mg to 2.00 mg, most preferably from 0.25 mg to 1.00 mg of nicotine per administration dose.

· r <· R <

Kompozice obsahuje nikotin a jeho soli jako aktivní látku, acetylcystein jako látku stabilizující nikotin a zvyšující jeho biodostupnost, vodu jako rozpouštědlo, látku nebo směs látek upravujících aktuální aciditu jako složku stabilizační a zvyšující transmukosální absorpci. Jako další složky, které mohou být s výhodou v kompozici využity, jsou stabilizátory typu protimikrobních látek, stabilizátory typu látek vychytávajících katronty těžkých kovů nebo látek inhibujicích volné radikály, látky modifikující organoleptické vlastnosti. Do kompozic podle technického řešení je možno také přidat látky, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látky zlepšují stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.The composition comprises nicotine and its salts as an active agent, acetylcysteine as a nicotine stabilizing agent and enhancing its bioavailability, water as a solvent, a substance or a mixture of substances which adjust the actual acidity as a stabilizing and enhancing transmucosal absorption component. Other components which may be advantageously used in the composition are antimicrobial-type stabilizers, heavy-metal-catronate-scavenger stabilizers or free-radical-inhibiting substances, organoleptic modifiers. It is also possible to add to the compositions according to the invention substances which improve the physical parameters of the applied compositions, such as viscosity and surface tension, and the substances improve the condition of the oral cavity surfaces, i.e. mucous membranes or teeth.

Nikotin je vysoce účinný alkaloid s velmi dobrou rozpustností ve vodě na silně alkalický roztok. S ohledem na dobrou snášenlivost a dostatečnou absorpci je vhodné, když hodnota pH roztoků nikotinu je nižší než 9,0 a vyšší než 7,0. Ke snížení hodnoty pH vodných roztoků nikotinu je vhodné využít jeho směsi se solemi organických kyselin, jako je kyselina citrónová, jablečná, vinná, mléčná, glykolová apod. Koncentrace nikotinu v roztoku se řídí objemem aplikovaných dávek, může být od 0,01 % do 10,00 % hmot., výhodněji od 0,10 % do 5 % hmot., nejvýhodněji od 0,20 % do 1 % hmot.. Jednotlivé aplikované dávky nikotinu mohou být v rozmezí od 0.05 mg do 3.00 mg, výhodněji od 0.10 mg do 2.00 mg, nejvýhodněji od 0.25 mg do 1.00 mg.Nicotine is a highly effective alkaloid with very good solubility in water to a strongly alkaline solution. In view of good compatibility and sufficient absorption, it is preferred that the pH of the nicotine solutions be less than 9.0 and greater than 7.0. To reduce the pH of aqueous solutions of nicotine, it is advisable to use mixtures thereof with salts of organic acids such as citric, malic, tartaric, lactic, glycolic, etc. The concentration of nicotine in the solution is controlled by the volume of applied doses; The dosage of nicotine administered may be in the range of from 0.05 mg to 3.00 mg, more preferably from 0.10 mg to 0.10% by weight, more preferably from 0.10% to 5% by weight, most preferably from 0.20% to 1% by weight. 2.00 mg, most preferably from 0.25 mg to 1.00 mg.

Acetylcystein je látka, která je výrazně hydrofilní. Karboxylová skupina může interagovat s bazickým dusíkem pyrrolidinového cyklu nikotinu. Má antioxidační působení, sulfhydrylová skupina může být donorem elektronů. Je to významné mukolytikum, snižuje viskozitu vodných roztoků mukoproteinů interakcí s disulfidickými vazbami. Snížená viskozita mukoproteinů souvisí s rychlejší difúzí molekul nikotinu k povrchu mukózní bariéry a vede tak k rychlejší a intenzivnější absorpci této látky. Koncentrace acetylcysteinu v kompozici podle technického řešení je v rozmezí od 0.1 % do 40 % hmot, výhodněji od 5 % do 30 % hmot., nejvýhodněji od 10 % do 20 % hmot..Acetylcysteine is a substance that is highly hydrophilic. The carboxyl group may interact with the basic nitrogen of the pyrrolidine cycle of nicotine. It has an antioxidant effect, the sulfhydryl group may be an electron donor. It is an important mucolytic, reducing the viscosity of aqueous mucoprotein solutions by interacting with disulfide bonds. The reduced viscosity of mucoproteins is related to the faster diffusion of nicotine molecules to the surface of the mucosal barrier, leading to faster and more intense absorption of this substance. The concentration of acetylcysteine in the composition of the present invention is in the range of from 0.1% to 40% by weight, more preferably from 5% to 30% by weight, most preferably from 10% to 20% by weight.

Voda má v kompozici funkci rozpouštědla jednotlivých složek. Její podíl v kompozici podle technického řešení vynálezu je v rozmezí od 50 % do 99 % hmot., výhodněji od 65 % do 90 % hmot., nejvýhodněji od 75 % do 95 % hmot.. Voda může obsahovat polyhydrický alkohol, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, sorbitol, xylítol apod. v koncentraci od 2 % do 50 % hmot..Water has the function of a solvent for the individual components in the composition. Its proportion in the composition according to the invention is in the range from 50% to 99% by weight, more preferably from 65% to 90% by weight, most preferably from 75% to 95% by weight. The water may contain a polyhydric alcohol such as glycerol, propylene glycol, mannitol, sorbitol, xylithol and the like in a concentration of 2% to 50% by weight.

Složkou, která slouží k úpravě aktuální acidity, může být organická kyselina nebo aminokyselina tvořící parciální soli s nikotinem nebo výhodněji pufrovací systém acetátový, citrátový, trolaminový, trometamolový, karbonátový apod. Vhodné jsou dikarboxylové aminokyseliny jednotlivé nebo v kombinaci, jako je kyselina glutamová nebo aspartová, nebo bazické aminokyseliny, jako je lyzin nebo arginin. Hodnotu pH roztoků je výhodné vzhledem ke stabilitě nikotinu a k jeho biodostupnosti upravit na rozmezí od 6.0 do 9.5, výhodněji od 7.0 do 9.0.The component to adjust the actual acidity may be an organic acid or amino acid forming partial salts with nicotine or more preferably a buffer system of acetate, citrate, trolamine, trometamol, carbonate and the like. Dicarboxylic amino acids, singly or in combination, such as glutamic or aspartic acid are suitable. or basic amino acids such as lysine or arginine. The pH of the solutions is preferably adjusted to a range from 6.0 to 9.5, more preferably from 7.0 to 9.0, in view of the stability of the nicotine and its bioavailability.

Dalšími složkami, které mohou být s výhodou využitelné do kompozice podle řešení vynálezu, jsou konzervační přísady. Jako vhodné se jeví kyseliny a soli kyseliny sorbové nebo benzoové. Dalšími protímikrobními látkami vhodnými k danému účelu mohou být estery kyseliny parahydroxybenzoové, neboli parabeny, především methylparaben. Vhodné jsou také různé silice, jako je hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, eukalyptová, nebo extrakty z těchto rostlin v semipolárních rozpouštědlech. Protimikrobní působení může mít také propylenglykol nebo ethanol, které jsou využitelné také jako extrakčni činidla rostlinných materiálů. Vhodné jsou lihové nebo propylenglykolové tekuté extrakty z rostlin, jako je třezalka, islandský lišejník, Neem, šalvěj, vrbová kůra apod.Other ingredients which may be usefully useful in the composition of the present invention are preservatives. Sorbic or benzoic acids and salts appear to be suitable. Other suitable antimicrobial agents may be parahydroxybenzoic acid esters or parabens, especially methylparaben. Also suitable are various essential oils such as clove, thyme, thyme, eucalyptus, or extracts of these plants in semipolar solvents. Propylene glycol or ethanol can also have antimicrobial activity, which can also be used as extracting agents for plant materials. Alcoholic or propylene glycol liquid extracts of plants such as St. John's wort, Iceland lichen, Neem, sage, willow bark and the like are suitable.

Sekvestranty, neboli koplexační činidla, jsou látky, které váží kationty těžkých kovů do stabilních komplexů a tak inaktivují jejich katalytické působení na rozkladné reakce nebo snižují jejich toxicitu. Z takto působících látek je možno využit především kyseliuy ethylendiaminotetraoctovou (EDTA) a její sodné soli.Sequestrants, or coplexing agents, are substances that bind heavy metal cations into stable complexes and thus inactivate their catalytic action on decomposition reactions or reduce their toxicity. Among these substances, ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA) and its sodium salts can be used.

Látky, které upravují chuťové vjemy, představují především sladidla. Nejčastěji se využívají různé cukry a cukerné alkoholy, jako je sacharóza, glukóza, fruktóza, med apod. Vhodné jsou především nekariogenní sladivé látky, jako je sorbitol, xylitol, glycerol. Významnou skupinou využitelnou pro dané účely jsou umělá nekalorická sladidla, jako je sůl sacharínu, sůl acesulfamu, aspartam, dihydrochalkon neohesperidinu, sukralosa, extrakt z lékořice, extrakt ze stévie apod.Flavor-regulating substances are mainly sweeteners. Various sugars and sugar alcohols such as sucrose, glucose, fructose, honey and the like are most commonly used. Non-cariogenic sweetening agents such as sorbitol, xylitol, glycerol are particularly suitable. An important group useful for this purpose are artificial non-caloric sweeteners such as saccharin salt, acesulfame salt, aspartame, neohesperidine dihydrochalcone, sucralose, liquorice extract, stevia extract and the like.

Percepci čichových podnětů je možno řídit nebo modifikovat různými pro dané účely povolenými olfaktanty syntetického nebo přírodního původu. Z přírodních látek jsou vhodné monoterpenické složky obsažené v silicích, jako je peprmintová, spearmintová, anýzová, fenyklová, eukalyptová, koriandrová, kmínová, skořicová, hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, tužebniková, jalovcová, majoránková, zázvorová apod.The sense of olfactory stimulation can be controlled or modified by various olfactants of synthetic or natural origin authorized for the purpose. Of the natural substances, the monoterpenic constituents of essential oils such as peppermint, spearmint, anise, fennel, eucalyptus, coriander, cumin, cinnamon, clove, thyme, thyme, cherub, juniper, marjoram, ginger, etc. are suitable.

Do kompozic podle technického řešení je možno také přidávat další složky, které v pozitivním smyslu mění jejich fyzikální parametry. Viskozitu a povrchové napětí vodných roztoků látek je možno snížit přidáním etanolu nebo propylenglykolu. Je možno využít tenzidy, jako jsou ethoxylovaný ricinový olej, hydrogenovaný ethoxylovaný ricinový olej, lecitin a jeho deriváty, polysorbáty nebo poloxamery.It is also possible to add other ingredients to the compositions of the present invention that change their physical parameters in a positive sense. The viscosity and surface tension of aqueous solutions of substances can be reduced by adding ethanol or propylene glycol. Surfactants such as ethoxylated castor oil, hydrogenated ethoxylated castor oil, lecithin and its derivatives, polysorbates or poloxamers can be used.

Jako látky, které pozitivně ovlivňují stav povrchů v dutině ústní, tj. sliznic a zubů, je možno využít širokou škálu vitamínů a minerálů, jako je celý komplex vitamínů B a jejich solí, vitamín C a jeho soli, estery a glykosidy, vitamín H, koenzym Q10, soli zinku, mědi, selenu, hořčíku, vápníku, manganu apod. Jako látky protizánětlivé jsou využitelné alfa bisabolol, allantoin, extrakt z třezalky, měsíčku, heřmánku apod.A wide range of vitamins and minerals such as the whole complex of vitamins B and their salts, vitamin C and its salts, esters and glycosides, vitamin H, can be used as substances that positively affect the condition of the oral cavity surfaces, ie mucous membranes and teeth. Coenzyme Q10, salts of zinc, copper, selenium, magnesium, calcium, manganese, etc. Alpha bisabolol, allantoin, extract of St. John's wort, marigold, chamomile etc. are useful as anti-inflammatory substances.

Antioxidanty jsou látky, které mají jednak pozitivní účinek na sliznici dutiny ústní, jednak mohou stabilizovat nikotin v jeho vodném roztoku. Jako součást kompozic podle technického řešení jsou vhodné látky nebo jejich směsi rozpustné ve vodě, jako jsou siřičitany, hydrogensiřičitany, disiričitany, kyselina askorbová a její soli, extrakt z hroznového vína, extrakt z jader grapefruitu, extrakt ze zeleného čaje apod.Antioxidants are substances that have a positive effect on the oral mucosa and can stabilize nicotine in its aqueous solution. Water soluble substances or mixtures thereof, such as sulfites, bisulfites, disulfites, ascorbic acid and its salts, grape extract, grapefruit kernel extract, green tea extract and the like are suitable as part of the compositions of the present invention.

Kompozice podle technického řešení je určena k aplikaci do dutiny ústní, na povrch sliznice bukální, gingivální, horního patra a jazyka sprejem, tedy heterogenní nebo koloidní disperzí kompozice v plynu. Generátorem aerodisperze ve vzduchu může být buď pumpa, nebo rozprašování může být realizováno také proudem hnacího plynu z tlakové nádoby. Hnacím plynem může být s výhodou dusík, nebo jiný chemicky relativně inertní plyn nebo směs alkánů, jako je butan, izobutan nebo propan. Velikost dispergovaných částic mlhy nebo aerosolu může být v rozmezí od 20 nm po 100 pm, s výhodou od 500 nm do 5 pm. Pro aplikaci je vhodné, když součástí generátoru aerodisperze je dávkovači zařízení. Objemy kapaliny aplikované v jednotlivých dávkách mohou být v rozmezí od 50 pl do 2000 pl, výhodně od 150 pl do 500 pl. Uvedené parametry jsou orientační, nejsou předmětem technického řešení.The composition according to the invention is intended for application in the oral cavity, on the surface of the buccal, gingival, upper palate and tongue mucosa with a spray, i.e. a heterogeneous or colloidal dispersion of the composition in gas. The airborne aerodispersion generator may either be a pump or the atomization may also be effected by a propellant gas stream from the pressure vessel. The propellant may preferably be nitrogen or another chemically relatively inert gas or mixture of alkanes such as butane, isobutane or propane. The size of the dispersed mist or aerosol particles may range from 20 nm to 100 µm, preferably from 500 nm to 5 µm. For application, it is suitable that the dispensing device is part of the aerodispersion generator. Liquid volumes applied in single doses may range from 50 µl to 2000 µl, preferably from 150 µl to 500 µl. The given parameters are approximate, they are not subject of technical solution.

Příklady provedeníExamples

Příklad 1,2,3:Example 1,2,3:

Složka Component Složení (% hmot.) Composition (% by weight) Vzorek č. 1 Sample 1 Vzorek č. 2 Sample 2 Vzorek č. 3 Sample No. 3 Nikotin Nicotine 1,00 1.00 2,00 2.00 3,00 3.00 Kyselina citrónová Citric acid 0,95 0.95 1,55 1.55 2,10 2.10 Acetylcystein Acetylcysteine 25,00 25,00 15,00 15.00 5,00 5.00 Askorbyl fosfát sodný Ascorbyl sodium phosphate - - 3,00 3.00 5,00 5.00 Sorban draselný Potassium sorbate 0,10 0.10 0,10 0.10 0,10 0.10 Benzoan sodný Sodium benzoate 0,10 0.10 0,10 0.10 0,10 0.10 Sukralosa Sukralosa 0,07 0.07 0,08 0.08 0,10 0.10 Glycerin Glycerine 5,00 5.00 10,00 10.00 15,00 15.00 Grape seed extrakt Grape seed extract 1,50 1.50 0,75 0.75 - - Perfume Perfume 0,10 0.10 0,20 0.20 0,35 0.35 Hydrogenovaný pegyíovaný ricinový olej Hydrogenated pegylated castor oil 0,12 0.12 0,12 0.12 0,12 0.12 Hydroxid sodný Sodium hydroxide q.s. pH 7,0-9,0 q.s. pH 7.0-9.0 q.s. pH 7,0-9,0 q.s. pH 7.0-9.0 q.s. pH 7,0-9,0 q.s. pH 7.0-9.0 Voda Water do 100,00 g up to 100,00 g do 100,00 g up to 100,00 g do 100,00 g up to 100,00 g

Postup přípravy: Ve vodě se rozpustí jednotlivé postupně přidávané složky. Roztok se podle potřeby zfiltruje a plní do tlakových nádob s dávkovacím ventilem nebo do uzavřených nádob s dávkovacím ventilem poháněným ručně ovládanou pumpou.Preparation procedure: The individual gradually added components are dissolved in water. If necessary, the solution is filtered and filled into pressure vessels with a metering valve or into closed vessels with a metering valve driven by a manually operated pump.

Průmyslové využitíIndustrial use

Komposici podle vynálezu může vyrábět farmaceutický průmysl. Přípravek je vhodný k transmukosálni absorpci nikotinu za účelem odvykání kouření.The composition of the invention may be manufactured by the pharmaceutical industry. The formulation is suitable for transmucosal absorption of nicotine for smoking cessation.

Claims

PATENT CLAIMS

CLAIMS 1. A composition intended for the buccal administration of nicotine into the systemic circulation and distribution to the central nervous system for smoking cessation or substitution under adverse smoking conditions, comprising a nicotine base solution and / or a salt thereof with an organic acid in a concentration 0.01 to 8% by weight, more preferably 0.10 to 4% by weight, most preferably 0.20 to 1% by weight, further a solution of acetylcysteine at a concentration of 0.1 to 40% by weight, more preferably 5 to 30% by weight. %, most preferably 10 to 20% by weight *

Composition according to claim 1, characterized in that the pH of the solution is adjusted in the range of 6.0 to 9.5.

Composition according to claims 1 and 2, characterized in that it contains water as an amount of 50 to 99% by weight or a mixture thereof with a polyhydric alcohol such as glycerol, propylene glycol, mannitol, xylitol and the like in a concentration of 2 to 50%. % by weight of the solution.

Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises at least one component from the group of flavorings, olfactory agents, preservatives, sequestering agents, antioxidants, solubilizers and wetting agents which improve the physical parameters of the applied compositions, such as is the viscosity and surface tension of the oral cavity surfaces, i.e. mucous membranes or teeth.

Composition according to Claims 1 to 4, characterized in that it is intended for the administration of nicotine into the oral cavity in the form of a colloidal or macro-heterogeneous aerodispersion spray device with a dispenser with a single dose volume ranging from 50 μΙ to 2000 μΙ, preferably 150 μΙ to 500 μΙ.

Composition according to claims 1 to 4, characterized in that it contains 0.05 to 3.00 mg, more preferably 0.10 mg to 2.00 mg, most preferably 0.25 mg to 1.00 mg nicotine per administration dose.