CZ2008490A3

CZ2008490A3 - Synergický vliv benzofenonu a stericky stínených aminu pri lécení povrchových poranení

Info

Publication number: CZ2008490A3
Application number: CZ20080490A
Authority: CZ
Inventors: Labský@Jirí
Original assignee: Labský@Jirí
Priority date: 2008-08-15
Filing date: 2008-08-15
Publication date: 2010-02-24

Abstract

Hydrogely pripravené kopolymerizací hydrofilních monomeru, polymerizovatelných stínených aminu a polymerizovatelných benzofenonu pro použití k likvidaci ROS - reaktivních produktu kyslíku pri hojení povrchových poranení živých organizmu. Prípravek vznikne kopolymerizací: a) hydrofilních monomeru, b) sítovadla, c) iniciátoru, d) polymerizovatelných stericky stínených aminu, e) polymerizovatelných benzofenonu. Do gelové formy je polymer preveden modifikací pripraveného polymeru smesí polyethylenglykolu a vody.

Description

Synergický vliv benzofenonů a sféricky stíněných aminů při léčení povrchových poranění.

Oblast techniky r

Účinkem různého druhu záření (např. UV, gama, rentgenového aj.), hyperoxií, účinkem

povrchovému poškození různé hloubky (pokožka, kůže, fascie, sval). Při jakémkoliv po-škození živé tkáně dochází k masivní produkci oxiradikálů redukcí kyslíku za vzniku reaktivních kyslíkových produktů. Zdrojem radikálů může být jak porucha koordinace redoxních enzymatických systémů živé tkáně při jejich poškození, tak i vlastní Činnost přítomných leukocytů. Určitý příspěvek může být i od slunečního záření. Reaktivní produkty kyslíku, (ROS - reactive oxygen species), většinou radikálového charakteru, působí agresivně na biologické systémy a vyvolávají často až nevratné změny při reakci např. s lipidy, proteiny nebo DNA. Zároveň jsou aktivovány enzymatické systémy, které reaktivní kyslíkové deriváty spoluvytvářejí. (Vznik oxiradikálů redukcí kyslíku za katalýzy železnatých iontů - popisuje Haber-Weisova reakce).

Protektivní systémy, fyziologicky se vyskytující v živých organizmech, jsou na jedné straně nízkomolekulámí látky (např. vitaminy C, E, glutathion) nebo látky vysokomolekulámího charakteru (např. enzymy kataláza, superoxid dismutáza, glutathion-reduktáza, peroxidáza nebo cyklooxigenáza). Spolu s fagocytámí činností leukocytů při hlubším poškození tkání většinou nestačí k léčebně efektivnímu omezení tvorby volných radikálů.

Při bakteriálním znečištění rány reaktivní kyslíkové radikály stačí poškodit tkáň, většinou nestačí k omezení růstu bakterií, výsledná degradace makromolekul tkáně a prostoupení leukocyty je podstatou hnisavého procesu V následujícím průběhu i při ovládnutí bakteriální flory vedou k nadprodukci cytokinů, které upřednostňují většinou růst fibroblastů, a přebuje-ním granulací dochází dále ke zpomalení epitelizace a tím i zhojení. Granulace samy rovněž mohou být poškozovány volnými radikály, což opět prodlužuje hojení.

Dosavadní léčba je většinou zaměřena na fáze zánětu (protibakteriální antibiotika, granulační léčiva včetně prostaglandinů) a epitelizační fázi a je často nedostatečná, takže například proběhne sanace rány, ale granulace jsou chudé, nebo granulace jsou bohaté, ale rána neepitelizuje.

Bylo zjištěno, že aminy se stericky stíněnou aminoskupinou HAS (hindered amine stabilizers) mají schopnost při povrchové aplikaci, výrazným způsobem likvidovat reaktivní kyslíkové deriváty a tím urychlit hojení poškozených tkání. Mechanismus působení v živém • φ ·

• φ φ φφ «· ·· φ φ ·* φ i · φ *φ φ φ φ φφ ΦΦ· φ · φ «φ ··· ·»φ φφ φφ organizmu není znám, je pravděpodobné, že chemizmus likvidace kyslíkových reaktivních derivátů je obdobný jako v polymemích systémech.

Dosavadní stav techniky

Likvidace ROS (reactive oxygen species) stericky stíněnými aminy (HAS) chemicky vázanými k hydrofilní polymemí matrici je v literatuře popsána (1-3), použití stericky stíněných aminů k likvidaci ROS v živém organizmu je popsán v (1-6). Synergický efekt polymerizovatelných ROS a benzofenonů je popsán pouze pro polymemí systémy (7-12). V lidovém léčitelství použití variant fenolických antioxidantů má dlouhou tradici. Jako příklad je použití marihuany (fenol THC) na léčbu oparů., Tea tree oil, Aloe Věra a jiné snadno oxidovatelné přírodní materiály, (chlorofyl), extrakty rostliny Ginkgo biloba (flavony, flavonoidy), koenzym Q 10 (ubiquinon), snadno oxidovatelné přírodní materiály jako jsou vitaminy skupin A, B, D, G, Η, K, atd. Stíněné aminy, jako nový typ antioxidantů čistě synthetického původu, jsou popsány v literatuře (viz níže). Zde autoři využívají v podstatě přírodní materiály, jako je hemoglobin, agar nebo albumin k vázání vhodně modifikovaných stericky stíněných aminů na tyto přírodní materiály (sloučeniny Ι.-ΙΠ., kde X je vhodná reaktivní skupina reagující s aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylem matrice, nebo sloučenina IV., vhodná pro reakci s -SH skupinou):

I. II. III. IV.

Popsáno v:

J.Ch. Hsia US 5,741,893, US 4,235 792, US 5 591 710, US 5 840 701

J.Ch.. Hsia US 94/09246

E.F. Bemstein: PCT Int Appl. WO 2000078316 AI, 2000

J.F.W.Keana et al: J.Am.Chem.Soc.: 89,3055 (1967), US 5 567 411

H. Griffith: Proč. Nat. Acad. Sci,USA 55,8 (1966)

J.B. Mitchell: US 5 462 944

Podstato vynálezu

Patent je zaměřen na techniku přípravy kovalentně vázaných, stericky stíněných aminů a polymerizovatelných derivátů benzofenonu v hydrofilních polymemích filmech, gelech, kontaktních čočkách a nebo jako krytů na poraněnou tkáň. Analogické systémy pro použití v živých organismech dosud popsány nebyly.

Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění je hydrofilní polymerní systém, který vzniká radikálovou polymerizací směsi, která obsahuje

a) 0,1-99 hmot. % hydrofilních monomerů nebo směsi monomerů a

b) 0,1-10 hmot. % síťovadla a

c) 0,1-10 hmot % iniciátoru a

d) 0,01-10 hmot % polymerizovatelných derivátů stericky stíněných aminů a

e) 0,01-10 hmot % polymerizovatelných derivátů benzofenonu

Takto připravený polymerní systém je modifikován podle potřeby směsí vodapolyethylenglykoly (mol. hmotnost 300-10⁶).

Potymcrisovateliié, stericky stíněné aminy

Stíněné aminy,označované jako HAS (hindered amine stabilizers), představují sekundární aminy, kde aminoskupina nemá v bezprostředním sousedství aminoskupiny žádný vodík, stínění aminoskupiny zde představují methylové skupiny. Vhodné, polymerizovatelné, stericky stíněné aminy jsou reprezentovány následujícími strukturami (uvedeny jsou i chemické názvy):

(2A6,6-tetramethylpiperidirk4y 1) methakrylát i\^2^6,64etimiediylpiperidn>4-yf)methakiylarrid

Popsáno např. v: J. Labský: Dizertace UMCH1979, F.E. Karrer:. Makromol. Chem. 181,595 (1980)

Stíněné aminy v přítomnosti ROS přecházejí na nitroxidy a tím ROS deaktivují. Nitroxidy jsou stabilní kyslíkové radikály, které nemají v živém organizmu destruktivní charakter (struktura znázorněna graficky):

Polymerizovatelné benzofenony

Benzofenony jsou organické sloučeniny s charakteristickou spektrální charakteristikou v UV oblasti spektra. Vhodné sloučeniny jsou zde uvedené současně s chemickými názvy:

O OH

Tyto sloučeniny jsou popsány v literatuře, např.: J. Labský: CZ 294714, H. Faubl: US 6244707, Y.N. Sharma: J. Appl .Polym. Sci, 27,2605,(1982)

Poty(ethylenglykoíy) - „ makrogoly“

H(O-CH₂CH₂-)_n-OH

Kapalné až tuhé polymery neutrálního charakteru, dobře rozpustné ve vodě, zajišťující gelový charakter polymerního systému (mol. hmotnost 300 - 10⁶).

Synergismus

Vzájemná podpora antioxidantů na bázi stíněných aminů a benzofenonů je pro polymemí systémy diskutována v řadě prací, např (7-12), pro živé organismy nebyly nalezeny žádné publikace. Lze předpokládat, že antioxidanty reagují podle typu ROS.

Pro polymemí hydrofilní systémy pouze se stericky stíněnými aminy byly prokázány jako produkt nitroxidy - stabilní kyslíkové deriváty,( s charakteristickým EPR spektrem (1-3). Benzofenony přecházejí přes fenoxylový radikál na různé chinoidní struktury. Benzofenony v přítomnosti nitroxidů mohou přecházet přes řadu nestabilních struktur na chinoidní systémy (ilustrační schéma reakce je uvedeno zde):

(Popsáno v J. Luston et al: J. Macromol.Sci- Chem. A7,587,(1973)

Polymerní systém

Hlavní součástí polymerizačního systému jsou monomery, s výhodou hydrofilní, které tvoří kostru připravených polymerů. Další nutnou součástí je síťovadlo a iniciátor.

Hydrofilní monomery

Monomery vhodné pro přípravu polymemích matric:

2-hydroxyalkylakryláty a mcthakryláty (HEMA), alkyloxyalkylakryláty a methakryláty, akrylované a methakrylované monoalkylethery polyethylenglykolu, acyloxyalkylakryláty a methakryláty, a jiné hydrofilní monomery.

Sfťovadla

Síťovadla jsou vybrána ze skupiny: ethylenglykoldiakrylát, ethylenglykoldimethakrylát a, a)-poly(ethylenglykol)diakry!át, a, ©-poly(ethylenglykol) dimethakrylát obecného vzorce ch₂=c-co

I oco-c=ch₂ r=h,ch₃ kde n je 2 až 20

2.3- dihydroxy-4-(akryloyloxy)butyl akrylát

2.3- dÍhydroxy-4-(methakryloyloxy)butylmethakrylát

R OH OH R

I II I ch₂=c-coo-ch₂-ch-ch-ch₂-oco-c=ch₂ r=h,ch₃ („dimer HEMA monomeru” J. Labský et al: US 3950399, PV 1315-73) a jiné sloučeniny, běžně používané v oboru.

Iniciátory

Jsou látky běžně používané v praxi, jako jsou azonitriiy, azoestery, dále systémy schopné vyvolat polymerizaci po ozáření světlem, např. deriváty benzoinu, Darocur firmy CIBA a jiné sloučeniny běžně používané v oboru.

• * * • * * • ···

Příklady

Přikladl, kontaktní čočka

Směs 80 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 5 g N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) methakrylamidu, 0,6 g ethylenglykol dimethakrylátu, 0,5 g 2,2’-azobis(2-methylpropio nitrilu), 3 g 2-(4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy)ethylmethakrylátu se po probublání proudem argonu (10 min.) nadávkuje v inertní atmosféře do fonniček vhodných pro přípravu kontaktních čoček, kde se polymerizuje při 70° C po dobu 12 hod. Ze vzniklých válečku (průměr 14 mm, výška 10 mm) se soustružením připravují terapeutické kontaktní čočky, které lze aplikovat na poraněné oko (po nabotnání v roztoku 0,9 hmot. % chloridu sodného ve vodě).

Příklad 2. kontaktní čočka

Směs 80 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 6 g (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) methakrylátu, 0,6 g ethylenglykolu dimethakrylátu, 0,5 g 2,2’-azobis(2-methylpropionitrilu), 3 g 4-benzoyl-3hydroxyphenylmethakrylátu se po probublání proudem argonu (10 min.) nadávkuje v inertní atmosféře do fonniček vhodných pro přípravu kontaktních čoček, kde se polymerizuje při 70° C po dobu 12 hod. Ze vzniklých válečků (průměr 14 mm, výška 10 mm) se soustružením připravuji terapeutické kontaktní čočky. Po nabotnání v 0,9 hmot.% NaCl ve vodě obsahuje čočka 36 % vody. Lze ji použít přímo pro ošetření oka.

Příklad], folie

100 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 0,8 g 2,3-dihydroxy-4-(methakryloyloxy)butyl methakrylát, 1 g benzoin-methyletheru, 6 g (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) methylakrylátu, 5 g 3-benzoyl4-hydroxyfenylmethakrylátu bylo polymerizováno ve vhodné formě 10 min. řadou UV lamp 175 W ze vzdálenosti 18 cm. Vznikla folie silná 3 mm, která byla extrahována směsí 3000 ml ethanol-voda (1:1) po dobu 5 dní, folie byla nabotnána ve směsi makrogolum 300 a voda (1:1) do konstantní váhy. Takto upravené folie byly použity pro ošetření povrchových poranění. Příklad 4. gel

100 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 0,4 g ethylenglykolu dimethakrylátu, 1,5 g dimethyl 2,2'azobis(2-methylpropioátu), 6 g (2,2,6,6-tetramethylpiperidm-4-yl) methakrylátu, 2,5 g 2-(4benzoyl-3-hydroxyfenoxy)ethyl methakrylátu bylo polymerizováno v 1000 ml toluenu při 70⁰ C po dobu 12 hod (míchání). Vzniklý práškový polymer (100 g) byl extrahován 2x 1500 ml toluenu za varu), po usušení byl smíchán s 600 ml směsi makrogolum 300 a voda 1:1. Vzniklý viskosní gel byl požit k ošetření povrchových poranění.

··· ·· *0 · · ·* * · · ·* • · · ··· • · ··

999 9999

Použití:

Příklad 5.

Na hnisající ránu byl aplikován gel,bylo zaznamenáno urychlené zhojení.

PříkladÓ.

Čerstvé oděrky byly pokryty folií, za 3 dny většina zahojena.

Příklad 7.

Infikované oděrky-použita folie, každé 2 dny výměna folie podle stupně odtoku hnisu, opakováno podle stupně epitelizace, většinou stačí 2 až 3 krát.

Příklade.

Popáleniny I. stupně byly pokryty folií, na volných plochách stačí aplikace folie 2 až 3 dny. Ve štěrbinách se aplikuje gel lx denně . Rána se zahojila během několika dnů bez viditelných následků.

Příklad 9.

Popáleniny H. stupně (pokud nejsou porušeny puchýře), není nutné jejich kryt odstraňovat, převazy folií nebo gelem podle přístupnosti, stačí lx za dva dny výměna folie, ve štěrbinách s výhodou lx denně gel. Hojení bylo urychlené, bez následných jizev.

PřfldadlO.

Popáleniny ΙΠ. a IV. stupně krytí folií pro přepravu a počáteční ošetření..

Přikladli.

Drobné pohmožděniny kryté folií nebo gelem,za 2 dny, v podstatě zahojeno.

Příklad 12.

Štípnutí hmyzem kryto folií), bez následků za 2 dny

Příklad 13.

Oko poraněné poleptáním vápnem bylo ošetřeno terapeutickou kontaktní čočkou. Druhý den bylo pozorováno zřetelné zlepšení

Příkladu.

Oko po laserem provedené redukci dioptrické hodnoty oka bylo ošetřeno therapeutickou kontaktní čočkou. Hojení oka proběhlo bez komplikací, nebyl pozorován zánět spojivek. Příklad 15.

Na kontaktní zánět kůže byla aplikována folie. Výměna folie lx denně po dobu 2 až 3 dny (i déle podle stupně zánětu).

•4 · » ♦ · • 4 4 ·♦ * · ·« ··♦ • · ·· • 44 9999

Příklad 16.

Seborrhoická dermatitida a ekzém - většinou aplikován gel na l hodinu denně.Za 3-4 aplikace prakticky zahojeno.

Příklad 17.

Na vznikající opar byl aplikován gel. Zlepšení stavu patrné za den.

Příklad 18

Bércový vřed krytý folií, výměna za l až dva dny podle stupně hojení. Někdy nutno udělat přestávku a převaz na sucho. Za 3-4 aplikace výrazné zlepšení. Povrch kůže dočasně obnoven. Příklad 19.

Proleženiny, vzniklé dlouhodobým pobytem pacienta na lůžku, byly ošetřeny gelem nebo folií. Hojivý efekt byl patrný v krátké době.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY:

1) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění je vyznačený tím, že obsahuje:

a) 0,1-99 hmot % hydrofilních monomerů nebo směsi monomerů a

b) 0,1-10 hmot. % síťovadla a

c) 0,1-10 hmot. % iniciátoru a

d) 0,01-10 hmot.% polymerizovatelných derivátů stericky stíněných aminů

e) 0,01-10 hmot. % polymerizovatelných derivátů benzofenonů

f) 0,01-10 hmot. % -vody

g) 0,01-10 hmot. % poly(ethylenglykolu) mol. hmot. 300-10⁶
2) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároku 1 vyznačený tím, že obsahuje 1 až 99 hmot % sloučenin schopných radikálové polymerizace vybrané z následujících monomerů resp. jejich směsi: 2-hydroxyalkylakryláty a methakryláty (HEMA), alkyloxyalkylakryláty a methakryláty, akrylované a methakrylované monoalkylethery polyethylenglykolu, acyloxyalkylakryláty a methakryláty.
3) Přípravek k hojení zánětlivých onemocněni připravený podle nároku 1 a 2, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 až 10 hmot. % síťovala vybraného ze skupiny látek ethylenglykol dimethakrylát, a, w-poly(ethylenglykol)dímethakrylát, 2,3-dihydroxy-4-(methakryloyloxy)butyl methakrylát
4) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároků 1 až 3 vyznačený tím, že obsahuje 0,01 až 10 hmot. % iniciátoru, tj. látek schopných vyvolat polymerizační reakci při zahřátí polymerisační směsi, jako jsou látky ze skupin azonitrilů, azoesterů, dále systémy schopné vyvolat polymerisaci po ozáření světlem, např. deriváty benzoinu.
5) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároků 1 až 4, vyznačený tím, že obsahuje polymerizovatelné deriváty stericky stíněných aminů v množství 0,01 až 10 hmot. % vybraných ze sloučenin:

14 · ·· * 4 4 4· • · 4 4φ«·· « 4 4 · » 4 · ···· »4» « 4 4 ·· • 44 «· »»· »·· ··4»
6) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároků 1 až 5, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 až 10 hmot. % polymerizovatelných derivátů benzofenonu, vybraných ze sloučenin:

O OH O 04 ďCJ_r C
7) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároků 1 až 6 vyznačený tím, že připravený polymemí systém obsahuje vodu v rozsahu 0,01-10 hmot. %.
8) Přípravek k hojení zánětlivých onemocnění připravený podle nároků 1 až 7 vyznačený tím, že připravený polymemí systém obsahuje polyethylenglykol (mol. hmotnost 300-10⁶) v rozsahu 0,01-10 hmot. %.