CZ2004292A3 - Monosodium risedronate amorphous form - Google Patents
Monosodium risedronate amorphous form Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004292A3 CZ2004292A3 CZ2004292A CZ2004292A CZ2004292A3 CZ 2004292 A3 CZ2004292 A3 CZ 2004292A3 CZ 2004292 A CZ2004292 A CZ 2004292A CZ 2004292 A CZ2004292 A CZ 2004292A CZ 2004292 A3 CZ2004292 A3 CZ 2004292A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amorphous
- substance
- risedronate
- formula
- amorphous form
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká nové amorfní formy monosodné soli kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden1,1-bisfosfonové (vzorec I)The present invention relates to a novel amorphous form of the monosodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid (Formula I)
a způsobu její výroby.and a method for producing the same.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (RISEDRONAT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ALENDRONÁT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.Geminal bisphosphonates such as salts of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid (RISEDRONAT) or 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ALENDRONATE) have long been used to treat bone diseases and to adjust calcium metabolism.
Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 8098105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gamble.The preparation of risedronic acid consists in the reaction of 3-pyridylacetic acid with phosphorous acid and phosphorous trichloride and subsequent hydrolysis of the resulting intermediates. A general method for this preparation of bisphosphonic acids was disclosed in JP 80-98193 (1980), JP 8098105 (1980) by Nissan Chemical Industries and in an article by W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389,119 (1972). The preparation of risedronate was disclosed in EP 186405 (1986) by Procter & Gamble.
Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.Bisphosphonic acids are used in the form of various non-toxic and pharmaceutically acceptable esters, alkali metal and alkaline earth metal salts and their various hydrates. The form of a substance can have a major influence on its solubility and its bioavailability. A preferred form of risedronate is the sodium and calcium salts.
3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát, a to v přihlášce WO 0156983 A2 firmy Procter & Gamble.3-Pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid is mainly used in the form of the monosodium salt (SODIUM RISEDRONATE). This salt, like many other geminal bisphosphonic acids and their salts, is capable of forming hydrates. The anhydrous crystalline form of monosodium 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonate, its monohydrate and pentahemihydrate has been described in WO 0156983 A2 by Procter & Gamble.
Z obou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.Of the two hydrates, only the pentahemihydrate form is thermodynamically stable. The monohydrate spontaneously becomes stable pentahemihydrate.
Pentahemihydrát je připravován vytvořením suspenze kyseliny risedronové ve vodě při asi 60 °C, úpravou pH suspenze na 4,5 až 5 hydroxidem sodným, přidáním isopropanolu k vytvořenému roztoku při stejné teplotě, a postupné chlazení vzniklé suspenze. Pro vytvoření čistého hemipentahydrátu je důležitá teplota vzniku prvých krystalů, kterou je nej výhodnější udržovat mezi 50 až 70 °C.The pentahemihydrate is prepared by forming a suspension of risedronic acid in water at about 60 ° C, adjusting the pH of the suspension to 4.5-5 with sodium hydroxide, adding isopropanol to the formed solution at the same temperature, and gradually cooling the resulting suspension. For the formation of pure hemipentahydrate, the first crystal formation temperature is important, and is most preferably maintained between 50-70 ° C.
Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 0156983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.Thus, the monohydrate-containing dosage form described in WO 0156983 necessarily receives water from the environment and changes its composition. This may then be a significant source of instability in this form.
V patentu CZ 293349 jsou popsány vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřibírají další vodu z ovzduší, a lze předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli. Mimo jiné je tu popsána forma monosodné soli pentahydrátu. Pentahydrát je jedno z alternativních řešení k dříve popsanému hemipentahydrátu. Je stabilní zejména ve vlhkém prostředí. Tento hydrát byl připraven z roztoku monosodné soli ve vodě, který se při teplotě 80 °C vlije do isopropanolu zchlazeného na -7 až -10 °C.CZ 293349 describes higher hydrates of the monosodium di- and tri-sodium salts of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid. It has been shown that these salts do not take up additional water from the atmosphere, and it is expected that the composition with them will be more stable than with the previously described monosodium salt monohydrate and pentahemihydrate mixture. Among others, a monosodium salt of pentahydrate is disclosed. Pentahydrate is one of the alternative solutions to the hemipentahydrate previously described. It is stable especially in humid environments. This hydrate was prepared from a solution of the monosodium salt in water, which was poured at 80 ° C into isopropanol cooled to -7 to -10 ° C.
Jiné řešení je popsáno v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Nová krystalická forma B, uvedená v této přihlášce, je monohydrát,. na rozdíl od dříve známého monohydrátu je stabilní za normálních podmínek. Ve vynálezu se dále definují další krystalické formy C až H.Another solution is described in patent application WO 03/086355. The structure of the previously known hemipentahydrate has been referred to herein as polymorph A. The new crystalline form B disclosed in this application is the monohydrate. unlike the previously known monohydrate, it is stable under normal conditions. Further crystalline forms C to H are further defined in the invention.
··
4 44 4
44444444
4»« 4444 444 »« 4445 44
Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají buď ve varu suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo v zahřívání monosodné soli na tepotu 100 až 200 °C, nebo v dlouhodobém vystavení soli vlhké atmosféře.The processes for preparing the individual forms consist either of boiling a suspension of risedronic acid in a sodium hydroxide solution in a water-organic solvent mixture, or heating the monosodium salt to a temperature of 100 to 200 ° C, or prolonged exposure of the salt to a humid atmosphere.
Všechny dosud popsané formy monosodné soli kyseliny risedronové byly krystalické.All of the risedronic acid monosodium salt forms described above have been crystalline.
V mnoha případech týkajících se farmaceuticky účinných látek se však ukazuje, že amorfní forma je lépe biologicky dostupná. Protože je u solí bisfosfonových kyselin obecně velmi nízká biologické dostupnost - organismus obvykle zužitkuje okolo 1 % celkové hmoty užité účinné látky - je žádoucí najít takové formy, u kterých by byl tento zužitkovaný podíl vyšší.However, in many cases involving pharmaceutically active substances, the amorphous form appears to be better bioavailable. Since the bioavailability of bisphosphonic acid salts is generally very low - the body usually utilizes about 1% of the total mass of the active ingredient used - it is desirable to find such forms in which this utilized proportion would be higher.
Předkládaný vynález se proto zabývá novou amorfní formou monosodné soli kyseliny risedronové. (též risedronátu sodného).The present invention therefore relates to a novel amorphous form of the monosodium salt of risedronic acid. (also risedronate sodium).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
V popisu vynálezu je pro látku, které se vynález týká - amorfní monosodnou sůl kyseliny risedronové - použito označení amorfní risedronátIn the description of the invention, the substance of the invention - amorphous monosodium salt of risedronic acid - is called amorphous risedronate
Předmětem vynálezu je nová amorfní forma risedronátu. Ukázalo se, že tato forma je stabilní při běžných podmínkách a je vhodná pro přípravu lékové formy. Amorfní forma risedronátu v můjé obsahovat 0 až 7 % vody. Ve výhodném provedení obsahuje 4 až 7 %, kdy je látka stabilnější i ve vlhkém prostředí.The present invention provides a novel amorphous form of risedronate. This form has been shown to be stable under normal conditions and is suitable for the preparation of a dosage form. Amorphous form of risedronate in my contain 0 to 7% water. In a preferred embodiment it contains 4 to 7%, when the substance is more stable even in a humid environment.
Amorfní forma je dobře charakterizována RTG difraktogramem, kde nejsou pozorovatelníThe amorphous form is well characterized by an X-ray diffractogram where it is not observable
-J -11 žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim. U C a P CP MAS NMR spekter a Ramanových spekter jsou pozorovatelné rozšířené linie, způsobené neexistencí preferenční orientace molekul v amorfní formě. Zejména je látka podle vynálezu charakterizována pásy 3084, 2936, 1633,1051 a 120 cm'1 v Ramanově spektru a rozšířenými pásy 139, 125, 75 a 37 ppm v 13C CP MAS NMR spektru.-J -11 no characteristics of the crystalline phase in the form of sharp maxima. UC and P CP MAS NMR spectra and Raman spectra are observable extended lines due to the lack of preferential orientation of the molecules in amorphous form. In particular, the compound of the invention is characterized by bands 3084, 2936, 1633, 1051 and 120 cm -1 in the Raman spectrum and widened bands 139, 125, 75 and 37 ppm in the 13 C CP MAS NMR spectrum.
Amorfní formu lze připravit zahříváním krystalického pentahydrátu risedronátu na teplotu vyšší než 60 °C po dobu několika hodin, zejména na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin. Výhodné je zahřívání na teplotu 100 až 140 °C, zvláště výhodné pak při 130 °C.The amorphous form can be prepared by heating crystalline risedronate pentahydrate to a temperature of greater than 60 ° C for several hours, in particular to a temperature of 60 to 200 ° C for 1 to 48 hours. Preference is given to heating to a temperature of 100 to 140 ° C, particularly preferred at 130 ° C.
• Φ φφ » · φ φ ··· φφ ·• Φ φφ · · φ φ ··· φφ ·
Obsah vody v amorfní formě risedronátu sodného se stanovuje metodou TGA a závisí na délce a teplotě sušení a nemá vliv na změnu charakteristických spekter látky.The water content of the amorphous form of risedronate sodium is determined by the TGA method and is dependent on the length and temperature of drying and does not affect the change in the characteristic spectra of the substance.
Dalším aspektem vynálezu je léková forma s obsahem amorfního risedronátu.A further aspect of the invention is a dosage form comprising amorphous risedronate.
Preferovaná léková forma k využití amorfního risedronátu je orální, speciálně ve formě tablet. Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.The preferred dosage form for use of amorphous risedronate is oral, especially in the form of tablets. In addition to the active ingredient, suitable diluents, binders, disintegrants and glidants are used for the manufacture of the tablet.
Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a mikrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.A particularly suitable combination is a directly tabletable mixture wherein the diluent is a mixture of mannitol and microcrystalline cellulose. This combination shows exceptional stability, especially in humid environments.
Léková forma může obsahovat 5 až 35 mg účinné látky, vztaženo na čistou kyselinu risedronovou, Výhodná forma je 5 mg pro podávání jedenkrát denně a 35 mg forma pro podávání jedenkrát týdně.The dosage form may contain 5 to 35 mg of active ingredient, based on pure risedronic acid. A preferred form is 5 mg once daily and 35 mg once weekly.
Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obrázek 1 představuje Ramanovo spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.Figure 1 represents the Raman spectrum of the amorphous risedronate of the invention.
Obrázek 2 představuje 13C CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu. Obrázek 3 představuje 31P CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu. Obrázek 4 představuje RTG difraktogram amorfního risedronátu podle vynálezu.Figure 2 represents the 13 C CP MAS NMR spectrum of the amorphous risedronate of the invention. Figure 3 represents the 31 P CP MAS NMR spectrum of the amorphous risedronate of the invention. Figure 4 represents an X-ray diffractogram of amorphous risedronate according to the invention.
Obrázek 5 znázorňuje výsledek termogravimetrické analýzy amorfního risedronátu podle vynálezu.Figure 5 shows the result of thermogravimetric analysis of the amorphous risedronate of the invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Postup přípravy amorfní formy risedronátu sodného: 10 * g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno při 130 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 8,46 g amorfní formy risedronátu sodného, který byl • 4 44 ·4 ·· • 44 · · · ·Procedure for the preparation of the amorphous form of risedronate sodium: 10 * g of the crystalline form of risedronate pentahydrate (according to CZ 293349) was dried at 130 ° C for 5 hours. 8.46 g of the amorphous form of risedronate sodium were obtained, which was 444.4 g.
444 · · · charakterizován RTG práškovou difrakcí (obrázek 4), 13C a 31P CP MAS NMR spektry (obrázek 2 a 3) a Ramanovými spektry (obrázek 1) a TGA (termo gravimetrickou analýzou) (obrázek 5), podle níž připravený amorfní risedronát obsahoval 4,7 % vody.Characterized by X-ray powder diffraction (Figure 4), 13 C and 31 P CP MAS NMR spectra (Figure 2 and 3) and Raman spectra (Figure 1) and TGA (thermo gravimetric analysis) (Figure 5), according to which prepared amorphous risedronate contained 4.7% water.
Claims (12)
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (en) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Monosodium risedronate amorphous form |
DE602005003557T DE602005003557D1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | AMORPH FORMS OF RISEDRONATE MONONATIUM |
UAA200610284A UA83900C2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
US10/590,694 US7618953B2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
SK5078-2006A SK50782006A3 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
PL380663A PL213481B1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
PCT/CZ2005/000024 WO2005082915A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
EP05706666.4A EP1723157B2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
EA200601438A EA009737B1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
PL05706666T PL1723157T5 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (en) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Monosodium risedronate amorphous form |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004292A3 true CZ2004292A3 (en) | 2005-10-12 |
CZ298383B6 CZ298383B6 (en) | 2007-09-12 |
Family
ID=35071025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (en) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Monosodium risedronate amorphous form |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ298383B6 (en) |
-
2004
- 2004-02-26 CZ CZ20040292A patent/CZ298383B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ298383B6 (en) | 2007-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2615418C (en) | A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it | |
IL150511A (en) | Process for selective crystallization of - 3 - pyridyl - 1 - hydroxyethylidene - 1,1 - bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate and a pharmaceutical composition comprising it | |
EP1723157B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
EP1556041B1 (en) | New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
EP1571152B1 (en) | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . | |
CZ2004292A3 (en) | Monosodium risedronate amorphous form | |
HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
EA008494B1 (en) | Crystalline form of risedronate monosodium | |
CZ2004798A3 (en) | Semicrystalline form of sodium risedronate, process for its preparation and medicamentous form containing thereof | |
WO2007036688A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
CZ2004880A3 (en) | Process for preparing amorphous form of monosodium risedronate | |
EP2102219A1 (en) | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof | |
CN107344950A (en) | A kind of zoledronic acid dihydrate compound | |
WO2007039635A2 (en) | Phosphoantigen salts of organic bases and methods for their crystallization | |
KR100812528B1 (en) | The selectively crystallizing method of hemipentahydrate of risedronate sodium salt | |
WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
CZ297262B6 (en) | Trisodium salt of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190226 |