CZ2003273A3 - Inhibitory fosfatáz cdc25 - Google Patents
Inhibitory fosfatáz cdc25 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003273A3 CZ2003273A3 CZ2003273A CZ2003273A CZ2003273A3 CZ 2003273 A3 CZ2003273 A3 CZ 2003273A3 CZ 2003273 A CZ2003273 A CZ 2003273A CZ 2003273 A CZ2003273 A CZ 2003273A CZ 2003273 A3 CZ2003273 A3 CZ 2003273A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- amino
- phenyl
- dihydroxy
- naphthamide
- Prior art date
Links
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 19
- -1 aminophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 183
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 135
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 46
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 30
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- MNZMMCVIXORAQL-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-diol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 MNZMMCVIXORAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- ABNKZFGXQDWOCH-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[[3-(4-methylpiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]methyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(CNC(=O)C=2C(=CC3=CC=C(O)C=C3C=2)O)=C1 ABNKZFGXQDWOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- GOKYHQGRIIXMNE-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1O GOKYHQGRIIXMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HVRKWBHTTRXSRK-UHFFFAOYSA-N (3,7-dihydroxynaphthalen-2-yl)-[4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)C=2C(=CC3=CC=C(O)C=C3C=2)O)CC1 HVRKWBHTTRXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FQWIKSOIQKEKSD-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQWIKSOIQKEKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- WFLMTOKWHNPHCD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol Chemical compound CN(C)C1=C(O)C(OC)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 WFLMTOKWHNPHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZKJJWDRMSDGJZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VZKJJWDRMSDGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JHCZISDGOQOVKV-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O JHCZISDGOQOVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KZBVXAVMDMWNKX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O KZBVXAVMDMWNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims description 9
- NIBQRACPBDUFHM-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenyl] acetate Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1OC(C)=O NIBQRACPBDUFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZBMWGZBMTHAGSU-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O ZBMWGZBMTHAGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PMHFBOAKGMQKPW-UHFFFAOYSA-N 2-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C=1C(O)=CC=C(O)C=1CN(C)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PMHFBOAKGMQKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MOBXUFHHWVLBGT-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-(thiophen-2-ylsulfonylamino)phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 MOBXUFHHWVLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QYLJAQYCWCNDAI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-[[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]methyl]phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(CNCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QYLJAQYCWCNDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VTZZFHYCFVDZRI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 VTZZFHYCFVDZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- BUNZXSCGNZBZRI-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCNC(=O)C=3C(O)=CC4=CC=C(C=C4C=3)O)=CC=CC2=C1 BUNZXSCGNZBZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YKRFGHVNMWYJCF-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O YKRFGHVNMWYJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- NERVKDFTUQRHOU-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[(4-nitrophenyl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NERVKDFTUQRHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- ARXHLBGFDBXDPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O ARXHLBGFDBXDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- BYLKHFKESURAHC-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BYLKHFKESURAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAYBGMHMPHPOFJ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IAYBGMHMPHPOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PBKWFQXZOSIIAD-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CNCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1O PBKWFQXZOSIIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- MBPDGAYNZBGADZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(butylsulfonylamino)phenyl]ethyl]-3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O MBPDGAYNZBGADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CQTDVDBFPSMFRR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]-3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CQTDVDBFPSMFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- AHEQWNGHWSENKP-UHFFFAOYSA-N (4-butylsulfonylpiperazin-1-yl)-(3,7-dihydroxynaphthalen-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O AHEQWNGHWSENKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMBXCQONWVGOHB-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(S(=O)(=O)NC=2C=CC(CCNC(=O)C=3C(=CC4=CC=C(O)C=C4C=3)O)=CC=2)=C1 AMBXCQONWVGOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUASGOPWZDWVKD-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-n-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O ZUASGOPWZDWVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- GCQKBXUCMPWSGP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(benzylsulfonylamino)phenyl]ethyl]-3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 GCQKBXUCMPWSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- CTINUXGZUARXMU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CTINUXGZUARXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims description 3
- FXHADQJMIJZCQJ-UHFFFAOYSA-N (3,7-dihydroxynaphthalen-2-yl)-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1O FXHADQJMIJZCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFWWNYRFRUMQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]ethyl]benzene-1,4-diol Chemical compound CC(NCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C1=C(C=CC(=C1)O)O ZFWWNYRFRUMQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 33
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXUSIMFSSVAQAR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCC1(CC2=CC(=CC=C2C=C1O)O)C(=O)N Chemical compound C(CCC)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCC1(CC2=CC(=CC=C2C=C1O)O)C(=O)N IXUSIMFSSVAQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 abstract description 3
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract 1
- 108010046926 intraovarian peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002423 protozoacide Substances 0.000 abstract 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012873 virucide Substances 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 17
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 9
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 7
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWBZNOKUBXSLRE-UHFFFAOYSA-N 3-O-methylfluorescein 6-phosphate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1OC1=CC(OC)=CC=C21 QWBZNOKUBXSLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 3
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(C=O)=C1O LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKFGLUSHCQPGG-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl-[2-[(2,5-diphenyl-1,3-oxazole-4-carbonyl)amino]ethyl]amino]-2-(decanoylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCC)C(O)=O)CCNC(=O)C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 WEKFGLUSHCQPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- PTPPVTUXJDJAGY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PTPPVTUXJDJAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JOYRNJIWPUZFBJ-IWTVZHICSA-N (2r)-3-[(1r)-2-[(1r,2r,5s,8as)-1,2,5-trimethyl-5-(4-methylpent-4-enyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound C1([C@H](O)C[C@@]2(C)[C@H]3C([C@](CCC3)(C)CCCC(C)=C)=CC[C@H]2C)=CC(=O)O[C@H]1O JOYRNJIWPUZFBJ-IWTVZHICSA-N 0.000 description 1
- AVASMHZRTFHMNR-UHFFFAOYSA-N (3,7-dihydroxynaphthalen-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2C=C(O)C=1C(=O)N1CCNCC1 AVASMHZRTFHMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZZLTVYRPLBMB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=C(O)C=C21 USZZLTVYRPLBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXNKAYXXXOQBO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N)(F)F MDXNKAYXXXOQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Natural products C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFPJGSDZPHLBG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-methylpiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 DFFPJGSDZPHLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULSMIBKPKOBML-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(N(C)C)=C1O HULSMIBKPKOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZQBAGOECGRTSA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2h-furan-5-one Chemical group OC1=CC(=O)OC1 JZQBAGOECGRTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYPMUASDUGPZ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,7-naphthyridin-4-one Chemical class N1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 DNCYPMUASDUGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CN)C=C1 PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTGLCNRZFHAPS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-n-[2-(dimethylamino)phenyl]pentanamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=C(N)C=C1 WOTGLCNRZFHAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAZMRPRAMQJBS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YIAZMRPRAMQJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- BEHOKEIMWKGPIP-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methylpiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]methanamine Chemical compound C1CC(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(CN)=C1 BEHOKEIMWKGPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGISQYOHGESAV-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methylpiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]methanol Chemical compound C1CC(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(CO)=C1 GFGISQYOHGESAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006354 carbonyl alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl]methyl-methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1O LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIDKOHVQDRMAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)phenyl]-5-(4-nitrophenyl)pentanamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQIDKOHVQDRMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIHSWJLDBBEMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)phenyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1N(C)C DJIHSWJLDBBEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMKCCSPWRCINO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-(4-nitrophenyl)butanamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UGMKCCSPWRCINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBHKFQXHHHQOH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)phenyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JWBHKFQXHHHQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C[C]2C(=O)C=CN=C21 VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WVVJGOCFWFSOEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-diethoxyphosphoryloxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 WVVJGOCFWFSOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových inhibitorů fosfatáz cdc25 a obzvláště fosfatázy cdc25-C.
Dosavadní stav techniky
Řízení přechodu mezi různými fázemi buněčného cyklu během mitózy nebo meiózy je zajišťováno souborem proteinů, jejichž enzymatické účinky jsou určeny různým stavem fosforylace. Tyto stavy jsou řízeny dvěma velkými třídami enzymů: kinázami a fosfatázami.
Synchronizace různých fází buněčného cyklu dovoluje tímto způsobem reorganizaci buněčné architektury v každém cyklu ve všech organizmech v živém světě (mikroorganismy, kvasinky, obratlovci, rostliny). Mezi kinázami hrají hlavní roli v řízení buněčného cyklu kinázy závislé na cyklinech (CDK). Jejich účinky jsou řízeny jejich molekulární vazbou na další proteiny nazývané cykliny. Kromě toho jsou endogenní inhibitory schopny zabránit těmto účinkům. Jistý počet inhibitorů této třídy kináz již byl identifikován a studován ve více terapeutických oblastech jako je onkologie pro zabránění buněčného nádorového dělení (McDonald a elDairy, Int. J. Oncol. (2000), 16, 871-886) nebo také v neurobiologii pro zabránění přirozené nebo chemicky • · · · · · indukované apoptóze normálních buněk (například neuronů) (viz. Maas a kol., J. Neurochem. (1998), 70, 1401-1410;
Park a kol., J. Neurosci. (1997) 17, 1256-1270). Mimo to je enzymatický účinek těchto různých CDK řízen dvěma dalšími třídami enzymů, které působí proti sobě (Jessus a Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). První skupina jsou kinázy, jako jsou Weel a Mikl, které dezaktivují CDK fosforylací jistých aminokyselin (Den Haese a kol., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). Druhá skupina jsou fosfatázy, jako jsou Cdc25, které aktivují CDK defosforylací zbytků tyrosin a threonin v CDK (Gould a kol., Science (1990), 250, 1573-1576). K defosforylaci dochází nejprve díky interakci protein/protein mezi cyklinem a cdc25 a tento komplex má potom jako cíl CDK (Morris a Divita, J. Mol. Biol. (1999), 286, 475-487).
Kromě toho je cyklin B sám fosforylován kinázou Cdc2 (cdkl) ke které je vázán (Borgne a kol., J. Mot Chem. (1999), 274, 11977-11986).
Jestliže u kvasinek byla popsána jedna forma cdc25, lidské proteiny cdc25 kóduje třída 3 genů, cdc25-A, cdc25-B a cdc25-C. Navíc byly identifikovány varianty vzniklé alternativním sestřihem genu cdc25B: jedná se o cdc25Bl, cdc25B2 a cdc25B3 (Baldin a kol., Oncogene (1997), 14,
2485-2495). Proteiny kódované těmito variantami byly lokalizovány v různých místech buňky (Davezac a kol., Oncogene (2000), 19, 2179-2185). Účinek cdc25 je regulován kinázami Cdc2 a Cdk2. Avšak v nepřítomnosti kinázy cdc2 může být účinek cdc25 aktivován jinými kinázami (Izumi a Maller, Mol. Biol. Cell (1995), 6, 215-226). Mezi nimi • · • · • · · • · · ·· · protein chkl fosforyluje cdc25-C v místě šeřinu v poloze 216, což zvyšuje jeho afinitu k ochrannému proteinu 14-3-3. Tato vazba neutralizuje cdc25-C a udržuje v důsledku toho enzym cdkl ve fosforylovaném a tudíž neaktivním stavu, což zabraňuje vstupu do mitózy. Ochranný protein dovoluje, aby komplex vstoupil do cytoplasmy díky proteinovému motivu exportu z jádra (Lopez-Girona a kol., Nátuře (1999), 397, 172-175).
Chemický inhibitor chkl (SB-218070) dovoluje buňce sledovat svůj buněčný cyklus i přes vložení kazety DNA. Tento aspekt dovoluje zvýšit účinnost jistých cytotoxických sloučenin jako je kamptotecin (Jackson a kol., Cancer Res. (2000), 60, 566-572) .
Role fosfatáz cdc25 v onkogenezi byla nejprve popsána skupinou Beach, která ukázala, že cdc25A a cdc25B společně s Ha-RASG12V vytvářejí ohniska pro transfekci normálních buněk (Galaktionov a kol., Science (1995), 269, 1575-1577). Transformační aktivita cdc25A a cdc25B se také pozoruje když se transfekce provádí v buňkách, které ztratily supresorový gen nádoru RBI. Navíc exprese genů cdc25-A a cdc25-B se zdá být pod přímou kontrolou proteinu kódovaného onkogenem c-Myc (Galaktionov a kol., Nátuře (1996), 382, 511-517) . Naproti tomu fosfatáza cdc25-C se jím nezdá být řízena.
Zdá se, že nadměrná exprese cdc25, a v principu cdc25-A, zabraňuje buňce zastavit její buněčný cyklus v případě • · · · • · · 0 • · 0 0 0 0 • 0 0 · · · · φ 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ·0·
0 00 0
- 4 opravy agrese proti genomu a tím vylučuje případný proces (Mailand a kol., Science (2000), 288, 1425-1429).
Mimo to nadměrná exprese různých forem cdc25 je nyní popisována v četných případech lidských nádorů:
Rakovina prsu: měření ribosondou ukazuje, že 32% nádorů nadměrně exprimuje cdc25-B. Nadměrná exprese cdc25-A je prokázána ve více než 50% rakovin prsu a je spojena se špatnou prognózou (Cangi a kol., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000).
Lymfomy: v lymfocytech oběhového systému se exprese RNA cdc25-Bl a -B3 detekuje pomocí RT-PCR, zatímco exprese cdc25-A, -B2 a -C jsou velmi slabé nebo nedetekovatelné. Naproti tomu analýza těchto genů v nehodgkinových lymfomech vykazuje silnou expresi cdc25-A a -B2 u přibližně 35% nádorů. Varianty cdc25-Bl a -B3 jsou také detekovány ve všech analýzovaných nádorech. Naproti tomu exprese cdc25-C zůstává velmi slabá u všech odebraných vzorků (Hernandez a kol., Int. J Cancer (2000), 89, 148-152). Je důležité si povšimnout korelace mezi expresí proteinů jako je myc a cdc25. 26 z 35 (74%) nehodgkinových lymfomů se zvýšeným množstvím cdc25-B vykazuje také nadměrnou expresi c-myc. Naproti tomu 27 z 28 (96%) nádorů s nízkou úrovní exprese cdc25-B nevykazje detekovatelný c-myc (P < 0,0001). To naznačuje, že exprese cdc25 související s expresí myc se může účastnit vývinu těchto typů lymfomů (Hernandez a kol., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767).
*· • · • e · a a aaa
Rakoviny krku a hlavy: u 20 nádorů zkoumaných pomocí kvantitativní RT-PCR si Gasparotto a kol. povšimli, že CDC25-A a -B jsou nadměrně exprimovány, zatímco cdc25-C je exprimována velmi málo (Gasparotto a kol., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368).
Mimo to skupina E. Sausville popsala inverzní korelaci mezi úrovní exprese cdc25-B v panelu 60 linií a jejich citlivost na inhibitory CDK, jako je Olomucin nebo Flavopiridol, což naznačuje, že přítomnost cdc25 může přispívat k rezistenci na jistá protinádorová činidla a obzvláště na inhibitory CDK (Hoše a kol., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Vitamin K3, označovaný také jako menadion, byl první popsaný selektivní inhibitor fosfatázy cdc25 (Ham a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2507-2510). Od té doby byly identifikovány další inhibitory cdc25, které mají inhibiční účinek na rekombinantní enzymy v řádu mikromolů. Mezi těmito produkty je možno uvést
1. Analogy naftochinonů odvozených od menadionu (Ham a kol., Bioorg Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2507-2510).
2. Cpd5, thioalkylový derivát vitaminu K (Tamura a kol., Cancer Res. (2000), 60, 1317-1325). Inhibiční konstanty (Κι), měřené pro cdc25-A, -B2 a -C jsou 15, 1,7 respektive 1,3 pmol.
·· • · ·· * • « · · · • · · · · · • ···· ♦ · · · • · · · · · • · · »·
3. Kyselina 4-(benzyl-(2-[(2,5-difenyl-oxazol-4-karbonyl)amino]-ethyl)-karbamoyl)-2-dekanoylaminobutanová, nazývaná také SC-alfa alfa delta 9 (Tamura a kol., Oncogene (1999) 18, 6989-6996).
4. Jisté sloučeniny knihovny Ugi, obsahující fosfátomimetické skupiny jsou nekompetitivní inhibitory cdc25-A, které nepůsobí na aktivní oblast. Účinnější sloučeniny mají IC5o rovnou 0,5 μΜ a oblast interakce je v současné době hledána (Bergnes a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2849-2854).
5. Deriváty chinolin-4-onu a 1,7-naftyridin-4-onu. Některé z těchto sloučenin jsou současně inhibitory cdc25, ale také cdc2 (el-Subbagh a kol., Arch. Pharm. (Weinheim) (1999), 332, 19-24) .
6. Dysidiolid a deriváty obsahující skupinu γhydroxybutenolidovou. Účinnost těchto produktů diskutoval Blanchard a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2537-2538.
7. Některé 5-substituované 2-bromoindolo[3,2-b]chinoxaiiny. Některé z těchto sloučenin jsou současně inhibitory cdc25, ale také cdc2 (Abadi a kol., Arch. Pharm. (Weinheim) (1998) , 331, 352-358) .
Patentová přihláška PCT WO 00/17190 popisuje amidinové deriváty inhibující NO syntházy a vychytávající volné «·
radikály. Tyto sloučeniny mají z tohoto důvodu četné farmakologické vlastnosti a jejich použití může být uvažováno při léčení četných patologií, především v oblasti neurologie. Zjednodušený obecný vzorec těchto sloučenin může být obecný vzorec (ET1)
ve kterém
A představuje zbytek vychytávající volné radikály, například substituovaný fenylový zbytek;
X a Y jsou vazebné řetězce, například zbytky alkylen, alkylenkarbonyl, karbonylalkylen;
R představuje H nebo alkyl; a
B představuje karbocyklický nebo heterocyklický aryl a s výhodou zbytek 2-thienyl.
Předložený vynález přináší nové inhibitory cdc25 a obzvláště cdc25-C, které mají obecný vzorec (I) definovaný dále. Tyto sloučeniny mohou být používány jako léčiva, obzvláště při léčení následujících onemocnění/poruch:
4 4 4 4 4 • 4
44444 4 • inhibice nádorové proliferace samotné nebo v kombinaci s dalším léčením;
• inhibice proliferace normálních buněk samotné nebo v kombinaci s dalším léčením;
• prevence spontánní alopecie;
• revence alopecie indukované exogenními produkty;
• prevence alopecie indukované zářením;
• prevence spontánní nebo indukované apoptózy normálních buněk;
• prevence meiózy a oplodnění;
• prevence zrání oocytů;
všech onemocnění/poruch použitím inhibitorů CDKs, nenádorových onemocnění psoriáza nebo restenóza), onemocnění, parazitologie souvisejících s uváděným a zejména proliferativních (například: angiogeneze, proliferativních nádorových (proliferace protozoárů), virových infekcí, myopatií;
neurodegenerativnich onemocnění, všech onemocnění/poruch souvisejících aplikacemi vitaminu K a jeho derivátů.
klinickými ··· · ·· ♦
Mimo to jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také, v důsledku jejich vlastností inhibice fosfatáz cdc25, vhodné pro použití pro inhibici proliferace mikroorganizmů, zejména kvasinek. Jedna z výhod uvedených sloučenin spočívá v jejich slabé toxicitě pro zdravé buňky.
Předmět vynálezu
Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I)
A N > W ©
ve kterém
A představuje zbytek (Al)
(Al)
R4 a R5 představují
4·4
4
ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž mezi jiným buď R1 a jeden z R2 a R jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 4 až 7 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž prvky nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-, ····
9·· ·
R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, a
R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)
(M) ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R1 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;
B představuje zbytek -C0-, -NH-CO-(CH2) n nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;
W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
·Μ·
444 ·
X představuje zbytek -(CH2)q~, -(CH2)q-NH- nebo -C0-(CH2)r-, q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do 6;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše, t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1 a
R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;
a pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, pak Y představuje zbytek φφφφ •Φ φφφφ ·· 9 9·· * ·
ΦΦΦ φ Φ φ Φ · · ♦ • · · ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ · ·
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦ Φ Φ· ♦*
- 13 ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu,
zbytek so2-r25 | nitro, alkyl, nebo -0-P (0) (0R: | alkylthio, NR21R22, 26) (OR27) , | -so2 | NR23R24, | -NH- |
R21 a | R22 představují | navzájem nezávisle | atom | vodíku | nebo |
zbytek | alkyl, | ||||
R23 a | R24 představují | navzájem nezávisle | atom | vodíku | nebo |
zbytek | alkyl, nebo R23 | a R24 představují | společně s atomem |
dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,
-0- a -S-,
R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, ·· ···· ·* · « · · « · · * • · ···· « · ·
a R20 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio, nebo také Y představuje následující zbytek (T)
ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio, pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N (W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak Y představuje výhradně zbytek -SO2-R ve kterem R představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u •· toto·· to· ···· případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;
přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak B představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce (I) uvedeného výše jsou inhibitory fosfatáz cdc25 a obzvláště inhibitory fosfatázy cdc25-C a mohou tedy být použity pro přípravu léčiva určeného k inhibici fosfatáz cdc25 a obzvláště fosfatázy cdc25-C.
Výrazem alkyl, pokud není detailněji vysvětlen, se rozumí zbytek alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 10 atomů uhlíku a výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není detailněji vysvětlen, se rozumí zbytek alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jedno místo nenasycení (dvojná vazba).
·· ♦ <* · ·* * • · · · · · • · · · « · · • · · · » · ···· • · · ♦ · ♦
Výrazem alkinyl, pokud není detailněji vysvětlen, se rozumí zbytek alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jedno místo dvojitého nenasycení (trojná vazba). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický cyklus, přičemž se systém nazývá heterocyklický, pokud alespoň jeden z jeho cyklů obsahuje heteroatom (0, N nebo S); pokud zbytek karbocyklický nebo heterocyklický aryl se nazývá substituovaný, aniž by to bylo detailněji upřesněno, rozumí se tím, že karbocyklický nebo heterocyklický aryl je substituovaný 1 až 3-krát, a s výhodou 1 až 2-krát, zbytky různými od atomu vodíku které, pokud nejsou detailněji upřesněny, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy; mimoto, pokud to není detailně uvedeno, se výrazem aryl rozumí výhradně karbocyklický aryl. Výrazem halogenalkyl se rozumí zbytek alkyl jehož alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl se rozumí odpovídající zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, jejichž zbytek alkyl má význam uvedený výše.
Výrazem alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, se rozumí obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl.
·· «flflfl • « • * «· • fl fl • flfl • flflfl • fl · »··« • fl ···· » · « » *· 1 flfl flfl
Výrazem karbocyklický aryl se rozumí obzvláště zbytky fenyl a naftyl. Výrazem heterocyklický aryl nebo heteroaryl se rozumí obzvláště zbytky thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyle a pyridyl. Nakonec výrazem halogen se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearan. Předložený vynález se také týká solí vytvořených na základě hydroxidu sodného nebo draselného, pokud jsou použitelné. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno jako referenci uvést Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
V jistých případech sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat asymetrické atomy uhlíku. Následkem toho sloučeniny podle předloženého vynálezu vytvářejí dvě možné enantiomerní formy, to znamená konfigurace R a S. Předložený vynález zahrnuje obě dvě enantiomerní formy a všechny kombinace těchto forem, v to počítaje racemické směsi RS. Pro zjednodušení, pokud není v obecném strukturním vzorci uvedena specifická konfigurace, rozumí se, že zahrnuje oba možné enantiomery a jejich směsi. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu s výhodou zahrnují alespoň jednu z následujících vlastností ·« ·»·· «· ·«··
- 18 • A představuje zbytek (Al)
(Al)
R3, R4 a R5 představují sou navzájem nezávisle ve kterém dvě ze skupin R1, R2, atomy vodíku a tři zbývající j zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, alkylkarbonyloxy, hydroxy, alkoxy nebo NR6R7, přičemž mezi jiným buď R1 a jeden z R2 a R4 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a ···· • · • · • · • · ©· ·· · • · • · · • ···· o · ·· ··»· «, © · a · · • · · · © < · · ·* ··
NR6R7 a zbytek B-N (W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž prvky nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-, R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy a R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)
ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, • ·
- 20 nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;
• B představuje zbytek -CO-, -NH-CO-(CH2) n- nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 2 a p je celé číslo od 0 do 1;
• W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
• X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r~ , q je celé číslo od 1 do 4 a r je celé číslo od 0 do 5;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y představuje zbytek
ve kterém B je jako bylo definováno v obecném vzorci (I), t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1,
R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;
• pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, Y představuje zbytek • · • · · ·
ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek nitro, alkyl, alkylthio, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NHSO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,
R21 a R22 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 6 členy členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-, -0- a -S-,
R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R25 představuje zbytek alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,
- 22 ·· ··« »· · · · · ·· · ·· ···· · · «· · ···· ·· · . « · · · ····· » · · ::: · * · ···. * a · · · ·· · 1
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, nebo také Y představuje zbytek obecného vzorce (T)
ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
• pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak Y představuje zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylová jádro je popřípadě substituováno jedním • · • · · • · · · · · • · · · · · ·
9 · ··♦· · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra, pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl.
Ještě výhodněji mají sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu alespoň jednu z následujících vlastností:
A představuje zbytek (Al)
(AI) ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, alkylkarbonyloxy, hydroxy, alkoxy nebo NR6R7, přičemž mezi jiným buď R1 a jeden z R2 a R4 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, • · · • · · · • · · · · • · ······· • · · · • · • ·· · • ·· · nebo R2 a jeden z zvoleny ze souboru, alkylkarbonyloxy a NR6R7,
R3 a R5 jsou zahrnuj ícího navzáj em zbytek nezávisle hydroxy, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 6 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž prvky nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0- a -NR10-, R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, a R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)
ve kterém buď R11 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco R12, R13, R14 a R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;
• W představuje atom vodíku nebo zbytek methyl nebo ethyl;
• X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r, q je celé číslo od 1 do 3 a r je celé číslo od 0 do4;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y představuje zbytek
ve kterém B je jako bylo definováno v obecném vzorci (I), t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1, • · · · · · • · • · · · • · · · · · ·· · ·· · · · · · · · · • · 9 ·· 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 99
R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
• pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, Y představuje zbytek
ve kterém R19 představuje zbytek nitro, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27)
R21 a R22 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 6 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,
-0- a -S-,
R28 a R29 představují navzájem nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
• ·· ·
R25 představuje zbytek alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a
R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také Y představuje zbytek obecného vzorce (T)
ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
• pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
···· ·· · ·· ···· * · ♦ · · v « · · · · · · • ·«····· · · • · · · · ♦ · • · · · · < ·
pak Y představuje zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl nebo aralkyl, jejichž arylové jádro je popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl.
Ještě výhodněji sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mají alespoň jednu z následujících vlastností:
A představuje zbytek (Al)
ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle • · · ···· · · · • · · ·· ······· · · ··· · · · ···· • · · ·· · · · · ·
- 29 ··♦· ·· ···· zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, acetoxy, hydroxy, methoxy nebo NR6R7, přičemž mezi jiným
buď R1 a jeden z R2 a R4 | j sou | navzájem | nezávisle |
zvoleny ze souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, | acetoxy a |
NR6R7, | |||
nebo R2 a jeden z R3 a R5 | j sou | navzáj em | nezávisle |
zvoleny ze souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, | acetoxy a |
NR6R7, | |||
nebo R4 a jeden z R3 a R5 | j sou | navzáj em | nezávisle |
zvoleny ze souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, | acetoxy a |
NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytek hydroxy, acetoxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku (tento zbytek alkyl je s výhodou zbytek methyl) nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus obsahující 6 členů a zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž prvky nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0- a -NR10-, • · · ·♦ · • fl · · • · • · • · • · flfl
- 30 • f ···«··· fl 4 • · · · ·· 4 • fl « ·· ··
R8 a R9 představují nezávisle v každém svém vodíku nebo zbytek alkyl (tento zbytek alkyl zbytek methyl), a
R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl (tento zbytek alkyl je s výhodou zbytek methyl), nebo také A představuje zbytek (A2) výskytu atom je s výhodou
<A2) ve kterém R11 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco R12, R13, R14 a R16 představují atomy vodíku;
• W představuje atom vodíku nebo zbytek methyl;
• X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r, q je celé číslo od 1 do 3 a r je celé číslo od 0 do 4;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y představuje zbytek ·· 4444
4· 4 4 4 4 • 4 4
4 444« 44 ·
4 4444 44 4
44 44 4444444 4 4
444 44 4 4444
4 44 4 44 ·4
ve kterém Β je jako bylo definováno v obecném vzorci (I), t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1,
R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek methyl;
• pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, Y představuje zbytek
ve kterém R19 představuje zbytek nitro, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,
R21 a R22 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 6 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem ·· ··*· ♦ · ····
nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28, -NR29-, 0- a -S-,
R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R25 představuje zbytek alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku nebo zbytek methyl (a s výhodou atom vodíku), nebo také Y představuje zbytek obecného vzorce (T) (T) ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek methyl (a s výhodou atom vodíku);
·♦♦·
9999
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 ♦ · 9 · ·· · • 99 «9 ···»»«· 9 9 «99 9 9 * 9 9 9 * · ·* « ··
- 33 pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor BN(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak Y představuje zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl nebo jeden ze zbytků aryl nebo aralkyl, jejichž arylové jádro je popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra, jejichž případné substituenty jsou zbytky methyl.
Obzvláště výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny (v případě potřeby ve formě soli)
- 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]amino}methyl)fenol;
- 4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminoJmethyl)fenol;
- 2,7-dihydroxy-N-{2- [4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
♦ a aaaa • r • a • a • a • a ae * a · a • a a · a · a a a a • a a aa a aa aaaa • a a a a a a a a a a ta a ♦ » aa
3- [(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]-benzyl)amino]N-[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;
4- (4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminojmethyl)fenol;
4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]amino}methyl)fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminojmethyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino} methyl)fenylu;
3,7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;
N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3,7-dihydroxy2-naftamid;
• · · · • · · ·
- 3,7-dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-(2 — {4—[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
- N-(2- {4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3,7-dihydroxy-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-[2-(4- {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-(2—{4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
- N-(2-{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3,7-dihydroxy-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
• · · · • · • ···· · ·
- 3,7-dihydroxy-N-(2-{4-[(thien2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-[2-(4 — { [(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-[2-(4-{[(1-methyl-lH-imidazol4-yl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;
- N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]3,7-dihydroxy-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
- 5-(4-{ [(1E)-amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid;
- 3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-1-yl}karbony1)naftalen-2,6-diol;
- 3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2, 6-diol;
- 3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2,6-diol;
nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
• · · ·
Následující sloučeniny jsou ještě výhodnější pro použití podle předloženého vynálezu
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;
4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminolmethyl)fenol;
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminolmethyl) fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminolmethyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminolmethyl)fenylu;
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;
N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;
N-(2-{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl] ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
• ···· · ·
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3, 7-dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfony1}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
N-[2-(4 — {[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin1-yl]karbonyl)naftalen-2,6-diol;
nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
Kromě toho 5-(4-{[(1E)-amino(2-thienyl)methyliden]amino)fenyl)-N-[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid a jeho farmaceuticky přijatelné sole jsou také výhodné pro použití podle předloženého vynálezu.
Mimořádně výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny
- 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]amino)methyl)fenol;
- 4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
• · • · · · · · • ·
- 2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)1,4-benzendiol;
- acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino} methyl)fenylu;
- 3,7-dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl)-2-naftamid;
- 3,7-dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl1-2-naftamid;
nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce (I) používají pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následujíc! onemocnění; nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, spontánní alopecie, alopecie indukovaná exogenními produkty a alopecie indukovaná zářením.
S výhodou však sloučeniny obecného vzorce (I) použitelné pro přípravu léčiva určeného pro léčení proliferativních onemocnění, parazitárních onemocnění a virových infekcí jsou takové, že zbytek Y nepředstavuje zbytek obecného vzorce (T) . Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých zbytek Y představuje zbytek obecného vzorce (T) se s výhodou používají pro přípravu léčiva určeného pro léčení ·· ···· spontánní alopecie, alopecie indukované exogenními produkty a alopecie indukované zářením.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být obzvláště výhodně použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení rakoviny a zejména rakoviny prsu, lymfomů, rakovin krku a hlavy, rakoviny plic, rakoviny trakčníku, rakoviny prostaty a rakoviny slinivky břišní.
V jednom z provedení předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I), definovaného výše, použity pro přípravu léčiva určeného pro léčeni spontánní alopecie, alopecie indukované exogenními produkty nebo alopecie indukované zářením.
Předložený vynález se také jako léčiv týká sloučenin obecného vzorce (II) w
(II) ve kterém
A představuje zbytek (Al)
MM ·· ···*
ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž mezí jiným buď R1 a jeden z R2 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a j eden z zvoleny ze souboru, alkylkarbonyloxy a NR6R7,
R3 a R5 jsou zahrnuj ícího navzáj em zbytek nezávisle hydroxy, nebo R4 a jeden z zvoleny ze souboru, alkylkarbonyloxy a NR6R7,
R3 a R5 jsou zahrnujícího navzájem zbytek nezávisle hydroxy, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NRSR7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku, φφφφ φφ φφφφ • · · φφφφ · · * · · φφφ φφφφ φ φ φ i · . . . .
- 42 - .....
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 4 až 7 členy zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž prvky nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,
R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, a
R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)
ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, «4 44>4
4 • 4 >
4 4 •44 44 4 ♦ 4 4 «« • · 4 *4 •• 4 4 4 4 • · · 4444 «4 φ ♦ · 4 4 4 ·· 4 44
4*44 nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;
B představuje zbytek -C0-, -NH-CO-(CH2) n- nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;
W představuje atom vodíku nebo zbytek-alkyl;
X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r-, q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do6;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše,
t je celé číslo od 0 do 2, | |||
s je celé číslo od 0 do 1 a | |||
R17 a R18 představují zbytky, které | j sou | navzáj em | nezávisle |
zvoleny ze souboru, zahrnujícího | atom | vodíku | a zbytek |
alkyl;
4· ·««· * · · ♦ · ♦ ·· 9 · • · · ·
99 ♦ » * • · » • · · • · · »· · • v • » • · • 9 • · « ·· 9 a
pokud X představuje zbytek -(CH2)q“ nebo -CO-(CH2)r-, pak Y představuje zbytek
rW ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu,
zbytek so2-r25 | nitro, alkyl, nebo -0-P(0) (OR' | alkylthio, NR21R22 26) (OR27) , | -SO2-NR23R24, | -NH- |
R21 a zbytek | R22 představují alkyl, | navzájem nezávisle | atom vodíku | nebo |
R23 a | R24 představují | navzájem nezávisle | atom vodíku | nebo |
zbytek | alkyl, nebo R23 | a R24 představují | společně s atomem |
dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnuj ícího -CHR28-, -NR29-,
-0- a — S —, R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky to · · • · · • · · ·· · • · • •to •••toto to
·· to ·· alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
B-
pak Y představuje výhradně zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;
• · • · · · • · · · · přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak B představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce (II).
Předložený vynález se obzvláště jako léčiv týká následujících sloučenin obecného vzorce (II)
- 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]amino]methyl)fenol;
- 4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;
- 4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl] butanamid;
- 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
- 4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
© ©
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]aminoJmethyl) fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl) ethyl]amino} methyl)fenylu;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;
N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3,7-dihydroxy2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl] -2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2—{4—[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
N-(2—{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
• · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · ··· * ·· ·· ······· · · • · · · · · ···· ··· »· · ·· ··
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(l-naftylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
N-(2—{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonylJamino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4 — {[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;
• · · · · · • · • · · · · ······· · · • · « · · · 9 9 9 9 ·« · · · · · » 9·
- 3,7-dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl)-2-naftamid;
- 3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;
- 3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2,6-diol;
- 3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl)naftalen2,6-diol;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také jako léčiva týká 5—(4—{[(1E)— amino-(2-thienyl)methyliden]amino)fenyl)-N[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se navíc týká farmaceutických kompozic obsahující jako účinnou složku alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce (II) definiovaného výše nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takových sloučenin a s výhodou sloučenin zvolených ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminoJmethyl) fenol;
0 9 0 • 0 · 0 0 0 0 00 0 φ φφ ΦΦ 9009000 · 9
Φ99 09 9 0090
0 90 0 00 0·
4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;
4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl) fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-((methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenylu;
3,7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl)fenylfosfát;
N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid;
· • 4 4 4 ·
4 · · · 4 •444444 4 4 • 4 4 4 4 4
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;
N-(2-{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
N-(2-{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl)-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;
- . 3,7-dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl)amino)fenyl]ethyl)-2-naftamid;
• 9
ΦΦΦ φ φφφφ φ • · φφφφ · · φφφ φ
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]~ amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl) sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;
3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2, 6-diol;
3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl)naftalen2,6-diol;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
V jednom provedení předloženého vynálezu farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje 5-(4-([{lE)amino(2-thienyl)methyliden]amino)fenyl)-N• φ ’ » Φ · 4
Φ Φ Φ Φ nebo jednu z jeho φφφ
Φ φ φ φ φ [2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid farmaceuticky přijatelných solí.
Ještě výhodněji farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje jako účinnou složku sloučeninu zvolenou ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl) fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenylu;
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl)fenylfosfát;
N- {2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid;
3,7-dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl) amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;
• · · 9 * · « 9 9 999 99 9
9 9999 99 9
999 9 9 · 9999 999 9
999 99 9-··99 • 9 9 99 9 9· 99
999·
Ν-(2- {4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl) ethyl) 3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3, 7-dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl)amino)fenyl]ethyl)-2-naftamid;
N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl)karbonyl)naftalen-2,6-diol;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z těchto sloučenin.
Ještě výhodněji farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje jako účinnou složku sloučeninu zvolenou ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
- . 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
• · · · ·♦ ♦ «*· • · · · · · * · • 9 · ···· · t ♦
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-(tmethyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino) methyl)fenylu;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino)fenyl]ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
nebo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z těchto sloučenin.
Předložený vynález se kromě toho týká použití sloučenin obecného vzorce (II) definovaného výše pro přípravu léčiva určeného pro léčbu onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující onemocnění: nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, neurodegenerativní onemocnění, myopatie, spontánní alopecie, alopecie indukovaná exogenními produkty a alopecie indukovaná zářením.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce (II) používají pro přípravu léčiva určeného pro léčbu onemocnění zvolených ze φφ «··· φ· φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ · φφφ φφφ φφφφ ·· φ φφ φ φφ ·Φ souboru, zahrnujícího následující onemocnění: nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, spontánní alopecie, alopecie indukovaná exogenními produkty a alopecie indukovaná zářením.
Sloučeniny obecného vzorce (II) se obzvláště používají pro přípravu léčiva určeného pro léčení rakoviny a zejména rakoviny prsu, lymfomů, rakovin krku a hlavy, rakoviny plic, rakoviny trakčníku, rakoviny prostaty a rakoviny slinivky břišní.
Předložený vynález se dále týká jako nových průmyslových produktů sloučenin obecného vzorce (III) ve kterém
A představuje zbytek (Al) ·· ···· «« · · · · ·* · to« ···· ·· to • to · to · · · · · · • · · ·· ···«··· « to to·· ··· ···· • to · «· to ·· toto
ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž mezi jiným
buď | R1 | a jeden z R2 a R4 jsou | navzájem | nezávisle |
zvoleny | ze | souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, |
alkylkarbonyloxy a NR6R7, | ||||
nebo | R2 | a jeden z R3 a R5 jsou | navzájem | nezávisle |
zvoleny | ze | souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, |
alkylkarbonyloxy a NR6R7, | ||||
nebo | R4 | a jeden z R3 a R5 jsou | navzájem | nezávisle |
zvoleny | ze | souboru, zahrnujícího | zbytek | hydroxy, |
alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku Ά atomem dusíku, *· • « · · » · · * ·
9 9 «··· · · · · · · · · ···« 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus de 4 a 7 členy zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž členy nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,
R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, a
R10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)
ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku,
4· ·90· ·· ·««· *· * • » · · · · * · · • · » « » 9 4 ··« • · · · 4 · ···· · · · 9* • · · ··· · · 4 · ·« · ·· · *· ·« nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;
zatímco R11,
B představuje zbytek -C0-, -NH-CO-(CH2) n- nebo ~(CH2)p-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;
W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r -ř q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do6;
nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše, t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1 a
R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;
pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, pak Y představuje zbytek • 9
4 9 99 4 • · 4 4 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9994494 · · • · · ·· · ····
ve kterém R19 představuje zbytek -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,
R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,
-0- a -S-,
R18 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, • · ··« ·
• · · · · • · · · · · ······· · · • · · · · · • · · · ·
R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujiciho zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
pokud X představuje zbytek -(CHžJq-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek
pak Y představuje výhradně zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra, pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;
přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek • · · ·♦ · • ·· 0 • · · · 0 · ·· ·· · 0 0 0 0 · · · • 00 00 0000000 0 · ··· · · · ····
pak B představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;
nebo sole sloučenin obecného vzorce (III).
Obzvláště se předložený vynález týká, jako nových produktů, následujících sloučenin obecného vzorce (III) diethyl-4- {2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;
N- {2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3,7-dihydroxy2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl) amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
N-(2—{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4 — {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-((1-naftylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;
• · ··♦ ·
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
N—(2—{4—[(benzylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4 — {[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;
3, 7-dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino) fenyl]ethyl}-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-(2 — {4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;
3, 7-dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[2-(4-{t(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;
3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;
·· ·♦<· ·· ··· · ·* * • · · » · · ·· · • · · ··«· ··· • * · · ♦ · ·99· · · · · • · · · · · · · · · ·· · ·· · ·· ··
3-((4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;
3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2,6-diol;
3- {[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyljnaftalen2, 6-diol;
a solí těchto sloučenin.
Předložený vynález týká, jako nových produktů, následujících sloučenin obecného vzorce (I)
4- (dimethylamino)-2-((methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino Jmethyl)fenol;
4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]butanamid;
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;
4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-((methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminojmethyl) fenol;
4444 t« ·
4444 » 4 ·
4 4444 44 4
444 444 4444 444 3
444 44 4 4444
4 44 4 4* 44
4* 4444
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)1,4-benzendiol;
acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-((methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino) methyl)fenylu;
3,7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;
N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;
a soli těchto sloučenin.
Předložený vynález se také týká, jako nového průmyslového produktu obecného vzorce (I), 5-(4-{[(IE)-amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenyl)-N-[2-(dimethylamino) fenyl]pentanamidu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou složku sloučeniny obecného vzorce (III) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce (III) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv, určených pro léčbu onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující onemocnění: nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, neurodegenerativní onemocnění, myopatie, spontánní alopecie, alopecie indukované exogenními produkty a alopecie indukované zářením.
• · ©
* · • · · ·
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce (III) používají pro přípravu léčiva určeného pro léčbu onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující onemocnění: nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, spontánní alopecie, alopecie indukované exogenními produkty a alopecie indukované zářením.
Mimořádně výhodně se sloučeniny obecného vzorce (III) mohou použít pro přípravu léčiva určeného pro léčení rakoviny, a zejména rakoviny prsu, lymfomů, rakovin krku a hlavy, rakoviny plic, rakoviny trakčníku, rakoviny prostaty a rakoviny slinivky břišní.
Obecně se stejné preference, jaké byly uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce (I), týkají analogickým způsobem sloučenin obecných vzorců (II) a (III).
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I).3
·· ···· ·» ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9999 999 · • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 ve kterém A, B, W, X, R20 a R25 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), ve kterém se nachá reagovat sloučenina obecného vzorce (I).2
se sloučeninou obecného vzorce R25-SO2C1 v aprotickém rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dimethylformamid) a v přítomnosti báze (jako je pyridin, triethylamin nebo báze na nosiči, například pryskyřice morfolinomethyl-polystyren; báze může v případě potřeby také sloužit jako reakční rozpouštědlo).
Předložený vynález se obecného vzorce (I).7 i také týká způsobů pnpravy sloučenin B sp*®
O ve kterém A, B, W, q vzorci (I), kdy se vzorce (XXVII) a R mají stejný význam jako v obecné nechá reagovat sloučenina obecného
- 68 • · * · mNH2
QKV1I) se sloučeninou obecného vzorce r3°-so2ci (xxviii;
v aprotickém rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dimethylformamid) a v přítomnosti báze (jako je pyridin, triethylamin nebo báze na nosiči, například pryskyřice morfolinomethyl-polystyren; báze může v případě potřeby také sloužit jako reakční rozpouštědlo).
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I).8
ve kterém A, B, R17, R18, s, t a R30 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), ve kterém se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXVII)bis φ ·· · φφφφ • · φφφφ · · • · · φ φ φ φ φφ φ • · · φ · ······( φ • · φ φ φ φφφφ • φ φ φφ φ β φ φφ
se sloučeninou obecného vzorce
R30-SO2Cl (XXVIII) v aprotickém rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dimethylformamid) a v přítomnosti báze (jako je pyridine, triethylamin nebo báze na nosiči, například pryskyřice morfolinomethyl-polystyren; báze může v případě potřeby také sloužit jako reakční rozpouštědlo).
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I).9
ve kterém se nechá reagovat amin obecného vzorce (IV)p, ve kterém A, W, X, R20, R26 a R27 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) a B představuje zbytek -CO- nebo -CH2-, toto·· • * · tototo* • · · • to 9 » to i
I · · 4 • to toto
buď, pokud B představuje zbytek -CO-, s kyselinou obecného vzorce
A-CO2H (V) v aprotickém rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dimethylformamid) a v přítomnosti peptidového kopulačního činidla (jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminoproyl)3-ethylkarbodiimidu);
nebo, pokud B představuje zbytek -CH2·-, s aldehydem obecného vzorce
A-CHO (VI) v alkoholovém rozpouštědle (jako je například methanol) a v přítomnosti redukčního činidla (jako je NaBH4, NaBH3CN nebo také pryskyřice obsahující borohydridové ionty).
• ·· φ φφφφ φφφ · · · φ φφφ • * ♦ φ ♦ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφφ
- 71 - ** * ·· * φ· φ·
Farmaceutická kompozice může být v pevné formě, například prášky, granule, tablety, želé, liposomy nebo čípky. Vhodný pevný nosič může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, mohou být také v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různém poměru s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu se provádí způsobem topickým, orálním, parenterálním, intramuskulární injekcí a pod.
Podávaná dávka pro léčivo podle předloženého vynálezu je v rozmezí od 0,1 mg do 10 g podle typu použité účinné sloučeniny.
V souladu s předloženým vynálezem mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny například následujícími způsoby.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Způsoby přípravy uvedené dále jsou podány pouze jako ilustrace a odborník v oboru může v případě, kdy to uzná za • · fcfcfcfc • · · · fc » · fcfcfcfc · « · fc fcfc »· ····»·« » · • fcfc fc · f fcfcfcfc
- 72 - ·’ · .......
vhodné, provést změny jak způsobu samotného, tak i reakčních složek a podmínek.
A) Případ, kdy Y představuje substituovaný fenylový zbytek
1. Případ, kdy Y představuje nitrofenylový zbytek
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje zbytek nitrofenylového typu (dále označované jako „sloučeniny obecného podvzorce (I).1) mohou být snadno připraveny způsoby identickými nebo analogickými způsobům popsaným v přihlášce vynálezu PCT WO 00/17190.
2. Případ, kdy Y představuje zbytek typu aminofenylu, diálkylaminofenylu nebo alkylsulfonylamino nebo také zbytek obecného vzorce (T)
V případě, kdy Y představuje zbytek typu aminofenylu, diálkylaminofenylu nebo alkylsulfonylamino nebo také zbytek obecného vzorce (T) , sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny z derivátů nitrofenylu obecného podvzorce (I).l způsoby popsanými v následujícím schématu 1.
·· 4444 · 4 4· 4444 ·· · · 4 4 44 4
4 4 * 4 4 44 4
444 444 4444 444 4 •44 44 4 4 4 4 4 _ 73 - *· · ·· *
Scbiaal
V případě, kdy žádný z X a B nepředstavuje -CH2-, mohou být deriváty typu aminofenyl obecného podvzorce (I).2, ve kterém A, B, W, X a R20 jsou jako je definováno výše, snadno získány, schéma 1, redukcí sloučenin obecného vzorce (I).l, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru typu paládium na uhlí v rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran (THF). Ve speciálním případu, kdy alespoň jeden z X a B představuje -CH2-, může být redukce funkční skipiny nitro provedena například zahříváním produktu ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát s malým množstvím ethanolu v přítomnosti SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), • ti ·titi · • ti · ti • ti ti titi β
* ti······ · · • · ti ti · · · • ti · · ti · ti
24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25(8), 839-842) nebo v přítomnosti SnCl2/Zn (Synthesis. (1996), 9,
1076-1078) s pomocí NaBH4-BiCl3 (Synth. Comm. (1995), 25(23), 3799-3803) v rozpouštědle jako je ethanol, nebo také použitím Raney niklu s přídavkem hydrazinhydrátu (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), nebo také pomocí india ve směsi ethanolu a chloridu amonného za teploty zpětného toku (Synlett (1998), 9, 1028).
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje zbytek alkylsulfonylaminofenyl (to znamená sloučeniny obecného podvzorce (I).3) mohou být snadno připraveny ze sloučenin obecného vzorce (I).2, schéma 1, klasickými způsoby syntézy sulfonamidů, působením sulfonylhalogenidu na aminový derivát v aprotickém rozpouštědle jako je THF, dichlormethan nebo dimethylformamid (DMF), v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin nebo báze na nosiči, jako je pryskyřice morfolinomethyl-polystyren nebo také používajíce pyridin jako rozpouštědlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje zbytek (T) (to znamená sloučeniny obecného podvzorce (I).4) mohou být snadno připraveny ze sloučenin obecného vzorce (I).2, schéma 1, způsoby identickými nebo analogickými způsobům popsaným v v přihlášce vynálezu PCT WO 00/17190.
Nakonec deriváty typu alkylaminofenylu nebo dialkylaminofenylu (sloučeniny obecných podvzorců (I).5 respektive (I).6 ve schématu 1) mohou být získány mononebo dialkylací derivátů aminofenylu obecného podvzorce • · ··« · • · • · · · • · » * · • * · · · · ··*···· · « • · · · · · flfl fl ♦» · fl (1).2 klasickými způsoby známými odborníkovi v oboru. Monoalkylace se provádí redukční aminací aldehydem nebo nukleofilní substitucí reakcí s ekvivalentem halogenalkylu Wl-Hal pro získání monoalkylového derivátu obecného podvzorce (I).5. Druhá alkylace může být potom provedena v případě potřeby použitím halogenalkylu R22-Hal pro získání dialkylového derivátu obecného podvzorce (I).6. Ve speciálním případě, kdy R21 = R22 = -CH3 a žádný z X a B nepředstavuje -CH2-, může být nitrofenylový derivát obecného podvzorce (I).2 zpracováván odpovídajícím množstvím paraformaldehydu pod vodíkovou atmosférou v rozpouštědle jako je ethanol a v přítomnosti katalyzátoru typu paládia na uhlí pro získání derivátu dimethylaminofenylu obecného podvzorce (I).6bis (viz schéma 2 uvedené dále).
#2
Schéma 2
3. Další případy, kdy Y představuje zbytek typu substituovaného fenylu
V dalších ještě neuvedených případech, kdy Y představuje zbytek typu substituovaného fenylu, příprava sloučenin • · ··· · » · · ·
» · ···· « · · · • · · · · · · • · * · ♦ ·» obecného vzorce (I) může být provedena klasickými způsoby, známými odborníkovi v oboru.
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují funkční skupinu karboxamid (B = -CO-), mohou být například připraveny způsoby peptidové syntézy popsané v následujícím schématu 3.
Schéma 3
Karboxamidy obecného vzorce (I) , schéma 3, ve kterém B představuje -CO- a A, W, X, R19 a R20 jsou jako je definováno výše, se připraví kondenzací kyselin obecného vzorce (V) s aminy obecného vzorce (IV) za klasických podmínek syntézy peptidů (M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springcr-Verlag, 1984)), například v THF, dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti kopulačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1,1'karbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23),
4464-4472) nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminoproyl)3-ethylkarbodiimidu (EDC nebo WSIC) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) jsou jako je Β = -CH2-, mohou být například připraveny způsoby redukční aminace popsanými v následujícím schématu 4.
♦ · ··«·
·· * ·· ·©·· • * · · · ·
9 9 9 99 9 • 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
Schéma 4
Aminy obecného vzorce (I), schéma 4, ve kterých B představuje -CH2- a A, W, X, R19 a R20 jsou jako je definováno výše, se připraví reakcí aldehydů obecného vzorce (VI) s aminy obecného vzorce (IV) v redukčním prostředí. Reakce probíhá v alkoholovém rozpouštědle jako je například methanol a vede na imin, který se potom transformuje na amin redukčním činidlem jako je NaBH4 nebo NaBH3CN nebo také borhydridová pryskyřice Amberlite® IRA400 (Aldrich; 2,5 mmol BH4/g pryskyřice).
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, že B = NH-CO-(CH3) n-ř mohou být připraveny například způsoby syntézy popsanými v následujícím schématu 5.
·· ♦·· · *· ···· *· ·
9 9*99 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9999 99 9 9 • · · · · · 44*·
9 ·> « · 4 « » · ·
ί» (xiii)
Schéma S
Sloučeniny obecného vzorce (I) , schéma 5, ve kterém B představuje -NH-CO- (CH2)n~ a A, W, X, R19, R20 a n jsou jako bylo definováno výše, se připraví reakcí aminů obecného vzorce (X) s karboxylovými kyselinami obecného vzorce (XI) (ve kterém X je jako X-CO = X) způsoby syntézy peptidů popsanými výše nebo také reakcí aminů obecného vzorce (X) s aldehydy obecného vzorce (XII) (ve kterém X' je jako X'-CH2 = X) za podmínek redukční aminace popsaných výše, nebo také reakcí týchž aminů obecného vzorce (X) halogenovanými deriváty obecného vzorce (XIII) klasickými způsoby známými odborníkovi v oboru. Aminy obecného vzorce (X) se získají kondenzací aminů obecného vzorce (VII) s kyselinami obecného vzorce (VIII) ve kterém A, W a n jsou jako je definováno výše a Gp představuje ochrannou skupinu aminové funkční skupiny jako je například karbamátová skupina, za klasických podmínek syntézy peptidů, jaké byly popsány výše. Aminová funkční skupina se potom zbaví ochrany (deprotekce v kyselém prostředí v případě kdy Gp ·· ··« ·
9 9 · ♦ · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 · • 9 · · 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99
- 79 představuje karbamátovou skupinu jako je například skupina terč.-butoxykarbonyl).
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) jsou jako je B = (CH2)p~, kde p = 0 (jinak řečeno B představuje vazbu) a X = -CO-(CH2) r — t mohou být například připraveny způsoby syntézy peptidů popsaný v následujícím schématu 6.
Karboxamidy obecného vzorce (I), schéma 6, ve kterém B představuje -(CH2)P- s p = 0, X představuje -CO-(CH2)r- a A, W, R19, R20 a r jsou jako je definováno výše, se připraví kondenzací kyselin obecného vzorce (XV) s aminy obecného vzorce (XIV) za klasických podmínek syntézy peptidů popsané výše.
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) jsou jako je B = (CH2)P- s p - 0 (jinak řečeno, B představuje vazbu) a X = (ΟΗ2)ς-/ mohou být například připraveny způsoby syntézy popsanými v následujícím schématu 7.
φφ φφφφ • Φ φφφ · • * φφφφ φφ φ • φ φ φφφφ φφ φ
ΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ φ
Sloučeniny obecného vzorce (I), schéma 7, ve kterém B představuje -(CH2)P- kde p = 0, X představuje -(CH2)q-, A, W, R19, R20 a q jsou jako je definováno výše, se připraví reakcí aminů obecného vzorce (XIV) s aldehydy obecného vzorce (XVI) za podmínek redukční aminace popsaných výše, nebo reakcí týchž aminů obecného vzorce (XIV) s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XVII) klasickými způsoby známými odborníkům.
4. Příprava aminů obecného vzorce (IV)
Aminy obecného vzorce (IV), které nejsou komerčně dostupné, a ve kterých X představuje -(CH2)q-, W představuje H a R19 představuje zbytek -SO2-NR23R24 (dále označované jako aminy obecného vzorce (IV)), mohou být zejména získány v 6 krocích způsoby podle literatury a zejména způsobem popsaným v následujícím schématu 8.
toto ···· ·· ····
(WK cxxfl)
Schéma 8
Například, schéma 8, se alkohol obecného vzorce (XXI) získá ve třech krocích z kyseliny obecného vzorce (XVIII), po použití sulfonamidu, působením primárního nebo sekundárního aminu na sulfonylchlorid za podmínek popsaných výše pro syntézu sulfonamidu, s následnou esterifikací, například zpracováním trimethylsilyldiazomethanem v alkoholovém rozpouštědle jako je například methanol a redukcí esterové funkční skupiny redukčním činidlem jako je LiBH4 v aprotickém polárním rozpouštědle jako je například THF. Alkoholová funkční skupina se potom halogenuje pomocí CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu, potom se přemění na ftalimid zpracováním ftalimidátem draselným v polárním rozpouštědle jako je například acetonitril. Po odštěpení ftalimidu adicí
Μ 9 9 9 · •9 9999 9 9 9
9 999· ···
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
999 99 9 9999
9 «· · ···· ·· 9 • 99 9 hydrazinhydrátu v alkoholovém rozpouštědle jako je například ethanol se získá amin obecného vzorce (IV) .
Aminy obecného vzorce (IV), ve kterých R19 představuje skupinu -O-P(O) (OR26) (OR27) (dále označované jako aminy obecného vzorce (IV)p) , mohou být získány ve 2 krocích způsoby podle literatury a zejména, pokud X představuje zbytek -(CH2)q-, způsobem popsaným v následujícím schématu 9.
Schéma 9
V uvedeném způsobu se fenol obecného vzorce (XXIV) substituuje, schéma 9, používajíce derivát typu fosfonátu, zejména kyanofosfonát obecného vzorce (XXV), v přítomnosti báze jako je například triethylamin, v rozpouštědle jako je dichlormethan. Ochranná skupina aminové funkční skupiny (Gp) sloučenin obecného vzorce (XXVI) se potom odštěpí za fc fcfcfcfc fcfc · • fcfc fcfcfcfc··· · fc • fcfc fcfc · fc fcfcfc • fc fc fcfc · fcfc fcfc fc· fcfcfcfc odpovídajících podmínek (například v kyselém prostředí v případě, kdy Gp je skupina typu karbamátu, jako je skupina terč.-butoxykarbonyl) pro získání aminu obecného vzorce (IV)P.
U dalších aminů obecného vzorce (IV) se odborník v oboru může například obrátit na přihlášku vynálezu PCT WO 00/17190.
5. Příprava jistých výchozích činidel
Jistá výchozí činidla nejsou komerčně dostupná a musí být připravena způsoby popsanými v literatuře. Jako příklad je možno uvést přípravu dihydroxy-2-naftalenových kyselin (A = jádro naftyl), která se může provádět způsoby způsoby popsanými v Marsilje a kol., Bioorg. Med. Chefn. Lett. (2000), 10, 477-481.
Výchozí činidla, ve kterých A představuje zbytek fenyl substituovaný skupinou alkylkarbonyloxy se získají z odpovídajících fenolů působením chloridu odpovídající kyseliny v přítomnosti báze jako je například diisopropylethylamin v rozpouštědle jako je dichlormethan.
Příprava jistých výchozích činidel někdy vyžaduje použití reakcí přidání a odebrání ochranných skupin, dobře známých odborníkovi v oboru, který se v případě potřeby může obrátit na následující monografii: T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (Wiley-Interscience, 1991),
44 4
· 44 444 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4444 44» 4
4 · 4 4·4
4 44 44
B) Případ, kdy Y představuje zbytek-SO2R30:
Sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém Y představuje zbytek -SO2 _R30 (to znamená sloučeniny obecného podvzorce (I).7, ve kterém X představuje zbytek -(CH2)q-NHdefinovaný výše a sloučeniny obecného podvzorce (I).8 ve kterém soubor -N(W)-X- představuje piperazinylové jádro, které je popřípadě substituované) mohou být snadno připraveny z aminů obecných vzorců (XXVII) a (XXVII)bis (ve kterých A, B, W, R , R , q, s a t mají stejný vyznám jako v obecném vzorci (I)) způsoby syntézy sulfonamidů popsanými výše (viz následující schéma 10) .
Schéma 10
Příprava aminů obecného vzorce (XXYII) a (XXVII)bis • ΦΦ» φφ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ • ΦΦ · · φ φφφφ •ΦΦ φφ · φφφφ •Φ φφφφ
Pokud Β představuje -CO- nebo -(CH2)p- kde p = 1, aminy obecného vzorce (XXVII) a (XXVII)bis mohou být připraveny například způsoby popsanými v následujícím schématu 11.
Schéma 11
Aminy obecného vzorce (XXVII) nebo (XXVII)bis, které nejsou komerčně dostupné, a ve kterých A, B, W, R17, R18, s, t a q jsou jako je definováno výše, se získají klasickými způsoby kondenzací karboxylových kyselin obecného vzorce (V) a aldehydů obecného vzorce (VI) na přímé diaminy obecného vzorce (XXIX) nebo cyklické diaminy obecného vzorce (XXIX)bis, schéma 11, způsoby analogickými způsobům popsaným výše, ve kterých ochranná skupina Gp aminu může být karbamátová skupina jako je skupina terc.butoxykarbonyl. Odštěpení ochranné skupiny se provede známými způsoby, jako je například odštěpení v prostředí ··*» • 0 0000 • 4 0 • 0 · 0 ♦ 0 0 · 0 • 0 0 490« 0 0 0
000 000 00·0 000 9
000 00 « 0000 00 0 0« 0 00 00 kyseliny chlorovodíkové v případě skupiny terc.butoxykarbonyl.
Pokud aminy obecného vzorce (XXVII) jsou takové, že B = (CH2)P- kde p = 0 (jinak řečeno, B představuje vazbu), pak mohou být připraveny například způsoby syntézy popsanými v následujícím schématu 12.
Ax Ίν (XIV)
w {XXVII)
Aminy obecného vzorce (XXVII), schéma 12, ve kterých B představuje -(CH2)p- kde ρ = 0, X představuje -(CH2)q-, A, W a q jsou jako je definováno výše a Gp je ochranná skupina aminové funkční skupiny (například ochranná skupina typu karbamátu jako je skupina terč.-butoxykarbonyl), se připraví reakcí aminů obecného vzorce (XIV) s aldehydy obecného vzorce (XXXI) za podmínek redukční aminace popsaných výše, nebo reakcí týchž aminů obecného vzorce (XIV) s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XXXII) klasickými způsoby známými odborníkům v oboru, následovanou krokem odstranění ochranné skupiny v meziproduktu obecného vzorce (XXXIII) provedeným za klasických podmínek známých odborníkům v oboru.
·· ···· • 4 · 4 * · 4 4 · • · 4 ··«« · · « » · · · · · ···· β · · ·
9 9 · » « 4 4 4 4 ♦ 4 4 «4 · 99 tt
Pokud není uvedeno jinak, všechny zde použité technické a vědecké výrazy mají stejný význam, ve kterém je chápe běžný odborník v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Stejně tak jsou všechny publikace, přihlášky vynálezu, vynálezy a všechny reference, které jsou zde uvedeny, zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny jako ilustrace výše uvedených způsobů přípravy a v žádném případě nemohou být považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Charakterizace jistých sloučenin jejich retenčními časy:
Jestliže je pro sloučeniny podle příkladů uveden retenční čas, pak se jedná o údaj, který byl změřen zařízením pro vysokovýkonnou kapalinovou chromatografiu, spojeným s hmotovým spektrometrem (HPLC-MS) používajíce jak je uvedeno následující podmínky vymývání podmínky I: průchod trifluoroctová 0-1000-0,2 kyselina trifluoroctová gradientem po dobu 6 minut 2 minut.
směsi acetonitril-voda-kyselina (A) až směsi acetonitril-voda850-150-0,2 (B) s lineárním a potom vymývání směsí B po dobu ·· φφφφ φφ · φφ φφφφ • φ φφφφ φφ φ φ β > φφφφ φ φ · • · · φφφφφφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ
- 88 - ..........
podmínky II: průchod směsi acetonitril-voda-kyselina trifluoroctová 100-900-0,2 (A) až směsi acetonitril-vodakyselina trifluoroctová 850-150-0,2 (B) s lineárním gradientem po dobu 6 minut a potom vymývání směsí B po dobu 2 minut.
podmínky III: průchod směsi acetonitril-voda-kyselina trifluoroctová 50-950-0,2 (A) až směsi acetonitril-vodakyselina trifluoroctová 900-100-0,2 (B) s lineárním gradientem po dobu 8,5 minut a potom vymývání směsí B po dobu 2 minut.
podmínky IV: průchod směsi acetonitril-voda-kyselina trifluoroctová 50-950-0,2 (A) až směsi acetonitril-vodakyselina trifluoroctová 950-50-0 (B) s lineárním gradientem po dobu 8,5 minut a potom vymývání směsí B po dobu 10,5 minut.
Příklad 1:
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol
Jedná se meziprodukt syntézy, získaný v průběhu přípravy sloučeniny z příkladu 80 přihlášky WO 00/17190, N’(4—{2—[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl](methyl)amino]ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamidu, způsobem popsaným v tomto documentu.
Teplota tání: 91-93 °C.
NM+ = 360,30;
retenční čas = 3,40 minut (podmínky vymývání I).
• · · · · · • · 4 · · 4 • 4 4 4 4 4 ·
4 4444 4
444 444 4444 4 4
4 4 4 4 4 4
444 44 4
Příklad 2:
4-(dimethylamino)-2-({methyl- [2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol
0,5 g (3 mmolů) 5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzaldehydu (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978), 51 (8), 2433-2434) a 0,72 g (3,33 mmolů) hydrochloridu N-methyl2-(4-nitrofenyl)ethylaminu se uvede do roztoku v 30 ml bezvodého methanolu pod inertní atmosférou v přítomnosti 0,65 ml triethylaminu (4,5 mmolů). Reakční směs se intenzívně míchá po dobu 18 hodin před přidáním, po částech, 126 mg (3,33 mmolů) NaBH4. Míchání se udržuje další 4 hodiny před přidáním 10 ml ledové vody. Reakční směs se extrahuje dvakrát 50 ml CH2CI2. Organická fáze se promývá 10 ml vody, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje za vakua. Residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/MeOH: 97/3). Získá se očekávaný produkt ve formě kaštanově hnědého oleje s výtěžkem 34% (0,34 g).
NMR 1H (DMSO d6, 200 MHz, δ): 2,23 (s, 3H, CH3) ; 2,71-2,77 (m, 8H, 2CH3, CH2) ; 2,96 (t, 3H, CH2) ; 3,6 (s, 2H, CH2) ; 6,48-6,53 (m, 3H aromatický); 7,50-7,55 (m, 2H aromatický); 8,13-8,17 (m, 2H aromatický).
MH+ = 330,31;
retenční čas = 3,20 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 3:
Hydrochlorid 2,7-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamidu ·· ·«·· ·♦ · 44 ···· • · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 ···· 4 4 4
44 49 4444994 4 4
444 44 4 4444
[jedná se o sloučeninu z příkladu 11 přihlášky WO 00/17190]
Příklad 4:
Hydrochlorid 3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)-amino]-N-[4-(dimethylamino)fenyl]propanamidu [jedná se o sloučeninu z příkladu 50 přihlášky WO 00/17190]
Příklad 5:
Hydrochlorid 4-(4-aminofenyl) N-[4-(4-methyl1-piperazinyl)fenyl]butanamidu
5.1) 4-(4-nitrofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid
Do roztoku 0,55 g (2,6 mmolů) kyseliny 4-(4-nitrofenyl)butanové v dichlormethanu (30 ml) se přidá 4-(N-methylpipgrazinyl)anilin (0,5 g; 2,6 mmolů), hydroxybenzotriazol (0,39 g; 2,86 mmolů), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu (1,1 g; 5,7 mmolů) a triethylamin (0,8 ml; 5,7 mmolů). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin za teploty okolí, potom se směs zředí 15 ml vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje za vakua a zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/EtOH: 4/1) .
Získá se čirý olej s výtěžkem 84% (084 g) .
NMR XH (CDC13, 100 MHz, δ): 2,0-2,3 (m, 2H, CH2) ; 2,3-2,5 (m, 5H, CH2, CH3) ; 2,5-2,7 (m, 4H, 2CH2) ; 2,7-3,0 (m, 2H,
CH2) ; 3,1-3,3 (m, 4H, 2CH2) ; 6,9 (s, 1H, NH) ; 6,9-7,1 (m, ·· φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φ φφφ φ φ φ φφ φ φφφφ φφ « φ φφ φ· φφφφφφφ · · φφφ φφ φ φφφφ _ 91 - ·· · .......
2Η aromatický); 7,3-7,5 (m, 4Η aromatický); 8,1-8,3 (m, 2H aromatický).
5.2) Hydrochlorid 4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyll-piperazinyl) fenyl]butanamidu
Do roztoku 0,84 g (2,2 mmolů) meziproduktu 5.1 ve směsi ethanolu (150 ml) a dichlormethanu (15 ml) se přidá 0,1 g paládia na uhlí (10%). Soubor se vloží pod vodíkovou atmosférou za tlaku 1,5 barů po dobu 30 minut. Katalyzátor se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se volná báze s výtěžkem 71% (0,55 g; 1,56 mmolů) ve formě bílé pevné látky, potom se uvede do roztoku v ledovém ethanolu (45 ml) a přidá se 4,6 ml (4,7 mmolů) roztoku IN kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po 30 minutách míchání za teploty okolí se rozpouštědlo odpaří do sucha, potom se zbytek vyjme etherem pro získání očekávaného hydrochloridu ve formě jasně kaštanově hnědé pevné látky s výtěžkem 97% (0,64 g) .
Teplota tání: 156-158 °C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,80-1,88 (m, 2H, CH2) ; 2,27 (t, 2H, CH2); 2,58 (t, 2H, CH2) ; 2,78 (s, 3H, CH3) ;
3, 00-3, 80 (m, 8H, 4CH2) ; 6, 90-6, 93 (m, 2H aromatický);
7,04-7,06 (m, 2H aromatický); 7,16-7,18 (m, 2H aromatický); 7,47-7,49 (m, 2H aromatický); 9,77 (s, IH, NH).
MH+ = 353,23.
Příklad 6:
4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({(2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol • * ·· · · · · · · · 4 4 · ···· 4 4 · • 4 4 4 4 4444444 4 4
444 44 4 4444
4 44 4 44 44
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 2, kde
2-(4-nitrofenyl)ethylamin nahrazuje N-methyl2-(4-nitrofenyl)ethylamin a le 2-hydroxy-3-methoxy5-(dimethylamino)benzaldehyd nahrazuje 2-hydroxy5-(dimethylamino)benzaldehyd. Získá se hnědý olej.
NMR ΧΗ (CDC13, 400 MHz, δ): 2,85 (m, 6H, N(CH3)2); 2,97 (m, 4H, 2CH2); 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 3,96 (s, 2H, CH2) ; 6,06-6,07 (d, 1H aromatický); 6,36-6,37 (d, 1H aromatický); 7,36-7,37 (d, 2H aromatický); 8,17-8,18 (d, 2H aromatický).
NM+ = 346,20;
retenční čas = 3,40 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 7:
4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 2,
2-(4-nitrofenyl)ethylamin nahrazuje N-methyl2-(4-nitrofenyl)ethylamin. Získá se hnědý olej.
NMR 1H (DMSO d6,'400 MHz, δ): 2,71 (m, 6H, N(CH3)2); 2,75-2,89 (m, 4H, 2CH2) ; 3,76 (s, 311, CH3) ; 6,55 (m, 3H, H aromatický); 7,48-7,50 (d, 2H aromatický); 8,12-8,14 (d, 2H aromatický).
NM+ = 316,26;
retenční čas = 3,30 minut (podmínky vymývání I).
·· · · · · ♦ · · to to · • to ···· · « · ·· · ···· ·· · • ·· to· tototo···· to · ··· ··· ···· ·· · ·· to ·· ··
Příklad 8:
2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-(]methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol
Chem. Soc. Jpn. 5-(dimethylamino)Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 2, 5-(dimethylamino)4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, (Bull.
(1978), 51(8), 2433-2434, nahrazuje
3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd. Získá se hnědý olej.
NMR 4Η (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,61-2,64 (m, 2H, CH2) ; 2,71 (m, 6H, N(CH3)2); 2,88-2,90 (m, 2H, CH2) ; 3,66 (s, 2H, CH2) ; 7,14-7,17 (m, 2H aromatický); 7,48-7,51 (m, 2H aromatický); 8,13-8,15 (m, 2H aromatický).
MH+ = 360,27;
retenční čas = 3,30 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 9:
2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyllamino}methyl)1,4-benzendiol
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 2, 2,5-dihydroxybenzaldehyd nahrazuje 5-(dimethylamino)3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd. Získá se hnědý olej.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,22 (s, 3H, CH3) ; 2,74 (t, 2H, CH2); 2,95 (t, 2H, CH2) ; 3,57 (s, 2H, CH2) ; 6,48 (m, 3H aromatický); 7,50-7,52 (d, 2H aromatický); 8,13-8,15 (d, 2H aromatický).
MH+ = 303,25;
• ti · • · tititi ti • ti · ti · ti ·· ti • ti ti ·«·· ·· ti • ti ti ·· ti······ ti ti ··· ··· ···· • ti ti ·· ti ·· ·· retenční čas = 3,80 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 10:
Acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-(]methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino) methyl)fenylu
0,1 g (0,278 mmolů) 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-amino}methyl)fenolu (sloučenina z příkladu 1) se přidá do roztoku v 5 ml bezvodého dichlormethanu v přítomnosti 49 μΐ (0,42 mmolů; 1,5 ekv.) diisopropylethylaminu za teploty 0 °C. Do roztoku se po kapkách přidá 30 μΐ (0,42 mmolů; 1,5 ekv.) acetylchloridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny za teploty okolí. Potom se do reakční směsi přidá 10 ml dichlormethanu a směs se potom promývá třikrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje za vakua. Zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo AcOEt/heptan: 2/1) pro získání žlutého oleje s výtěžkem 60%.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,16 (m, 6H, 2N(CH3)2); 2,59 (t, 2H, CH2) ; 2,80 (m, 6H, 2 CH, ) ; 2,87 (t, 2H, CHO; 3,31 (s, 2H, CH2) ; 3,71 (s, 3H, OCH3) ; 6,11 (s, 1H aromatický); 6,27 (s, 1H aromatický); 7,48 (m, 2H aromatický); 8,11 (m, 2H aromatický).
MH+ = 402,19;
retenční čas = 4,80 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 11:
3, 7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid ·· fcfcfcfc • · · · · · fcfc · • · · fc··· · · · • fcfc fcfc ······· · · • fcfc fcfc · fcfcfcfc • fcfc fcfc · fcfcfcfc
Do roztoku 204 mg (1 mmolů) kyseliny 3,7-dihydroxy2-naftalenové v dimethylformamidu (10 ml) se přidá postupně 125 μΐ 4-nitrofenethylaminu (1 mmolů), 1 ml 1M roztoku
N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu a 135 mg (1 mmolů) monohydrátu hydroxybenzotriazolu. Reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty okolí, zředí se 100 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se izolují a potom promývají postupně 100 ml vody a potom 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme v dichlormethanu, filtruje a suší za vakua. Získá se 100 mg produktu ve formě žlutého prášku (výtěžek 30%).
Teplota tání: > 250 °C.
MH+ = 353,20;
retenční čas = 6,10 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 12:
N-[4-(dimethylamino)benzyl)-3,7-dihydroxy-2-naftamid
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 11,
4-dimethylaminobenzylamin nahrazuje 4-nitrofenethylamin. Získá se žlutý olej.
NMR-1!! (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,86 (s, 6H) ; 4,42 (s, 2H) ; 6,70 (m, 2H); 7,04-7,20 (m, 5H) ; 7,58 (d, 1H) ; 8,29 (s,
1H); 9,32 (t, 1H); 9,55 (s,lH); 11,78 (s, 1H) .
NM+ = 337,20;
·· · · · · ·· ···· ·· · · · ♦ <F · · ··· · ♦ · · » · · • « · ·· ······· · · • · · · · · ····
- 96 - ·· · .......
retenční čas = 4,20 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 13:
diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát
13.1) terč.-butyl-2-(4-[(diethoxyfosforyl)oxy]fenyl)ethylkarbamát
1,2 g (5 mmolů) N-Boc tyraminu, 0,9 g (5,5 mmolů) diethylkyanofosfonátu a 1,4 ml (10 mmolů) triethylaminu se přidá do roztoku v 5 ml dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za teploty 0 °C, zředí se 25 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml dichlormethanu. Organické fáze se izolují a potom promývají 50 ml vody a pak 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za vakua. Získá se očekávaný produkt ve formě čirého oleje s výtěžkem 92% (1,73 g).
13.2) diethyl-4-(2-aminoethyl)fenylfosfát
1,7 g (4,5 mmolů) meziproduktu 13.1 se rozpustí v 20 ml roztoku 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se. míchá 1 hodinu za teploty okolí a potom koncentruje za sníženého tlaku. Do reakční směsi se přidá 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se potom extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu. Požadovaná sloučenina
9999
9 9
9 99 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 •· · 99 99 se získá s výtěžkem 62 % (0,76 g) a používá se v následujícím kroku bez dalšího čištění.
13.3) diethyl-4-(2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl)fenylfosfát
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 11, meziprodukt 13.2 nahrazuje 4-nitrofenethylamin. Získá se žlutý prášek. Teplota tání: 192-194°C.
MH+ = 460,20;
retenční čas = 9,60 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 14:
N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3,7-dihydroxy2-naftamid
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 11,
4-(2-aminoethyl)benzensulfonamid | nahra | .zuje | ||||
4-nitrofenethylamin. Získá se | žlutý | olej | • | |||
NMR-1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : | 2,98 | (t, | 2H) ; | 3,59 | (q. | 2H) ; |
7,05-7,09 (m, 2H) ; 7,14 (s, | 1H) ; | 7,28 | (s, | 2H) ; | 7,46 | (d, |
2H); 7,58 (d, 1H) ; 7,75 (d, | 2H) ; | 8,22 | (s, | 1H) ; | 9, 03 | (t, |
1H); 9,55 (s, 1H); 11,64 (s, 1H).
MH+ = 387,10;
retenční čas = 4,30 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 15:
9999
9999
9« 9999 99 9
9 9999 «9 9
999 9 9 9999· 999 9
999 99 9 999 9 • 9 9 99 9 99 99
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid
Jedná se o meziprodukt syntézy získaný během přípravy sloučeniny z příkladu 11 přihlášky WO 00/17190,
2.7- dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid, způsobem popsaným v tomto documentu. Získá se béžová pevná látka.
MH+ = 323,20;
retenční čas = 4,00 minut (podmínky vymývání I).
Příklad 16:
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)2-naftamid
Do roztoku 170 mg (0,5 mmolů) sloučeniny z příkladu 15 v pyridinu (1 ml) se přidá 44 μΐ (0,55 mmolů) methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin za teploty okolí a potom se zředí 20 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se izolují a potom promývají postupně 20 ml vody a potom 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se vymývá na oxidu křemičitém směsí ethylacetátu a dichlormethanu (30/70) . Získá se 65 mg produktu (výtěžek 30%) ve formě žlutého prášku.
Teplota tání: 176-178 °C.
MH+ = 401,10;
retenční čas = 4,60 minut (podmínky vymývání II).
• · • · · ·
- 99 - ·* • · · · · · •••••flfl · · • · · · · · • · · flfl flfl
Sloučeniny z příkladů 17 až 28 jsou syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina z příkladu 16.
Příklad 17:
N-(2-{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid
Žlutý prášek.
Teplota tání: 193-195 °C.
MH+ = 443,20;
retenční čas - 5,50 minut (podmínky vymývání II).
Příklad 18:
3.7- dihydroxy-N[2-(4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]2-naftamid
Žlutý prášek.
Teplota tání: 182-184 °C.
MH + = 477,20;
retenční čas = 5,70 minut (podmínky vymývání II).
Příklad 19:
3.7- dihydroxy-N-(2 — {4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid
Žlutý olej.
MH + = 513,20;
retenční čas = 9,70 minut (podmínky vymývání III).
Příklad 20:
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-([[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino)fenyl]ethyl-2-naftamid • · · · · · • · <··· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ··· ·· · · · · ·
- 100 -........ ··
Žlutý olej.
MH+ = 531,20;
retenční čas = 9,60 minut (podmínky vymývání 111).
Příklad 21:
N-(2-{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid
Žlutý olej.
MH+ = 477,20;
retenční čas = 9,20 minut (podmínky vymývání 111).
Příklad 22:
3.7- dihydroxy-N{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino) fenyl]ethyl}-2-naftamid
Hnědý olej.
MH+ = 531,20;
retenční čas = 9,80 minut (podmínky vymývání 111).
Příklad 23:
3, 7-dihydroxy-N-(2-(4-1[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}fenyl) ethyl]-2-naftamid Oranžový olej.
ME+ = 508,20;
retenční čas = 9,30 minut (podmínky vymývání 111).
Příklad 24:
3.7- dihydroxy-N-{2-[4-(1[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid
Hnědý olej.
• · · · · · · · · • « « · · · · ··· • ·· ·· ·····*· · · • · · ·· · · · · · • · · * · · · · · ·
- 101
MH+= 531,20;
retenční čas = 9,80 minut (podmínky vymývání III).
Příklad 25:
3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid
Žlutý olej.
MH+ = 469,20;
retenční čas = 9,00 minut (podmínky vymývání III).
Příklad 26:
3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid
Žlutý olej.
MH+ = 493,20;
retenční čas = 9,10 minut (podmínky vymývání III).
Příklad 27:
3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(1-methyl-lH-imidazol4-yl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid
Žlutý olej.
MH+ = 467,20;
retenční čas = 7,90 minut (podmínky vymývání III).
Příklad 28:
N-[2-(4-{ [(4-fluorfenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid
Žlutý olej.
MH+= 481,20;
retenční čas = 9,20 minut (podmínky vymývání III).
• 4 · · · · • · • 4 4 4 4 4 · · ·
4 · 4 4 4 · 4 4 ·
44 44 4····44 4 4
- 102 - *’
Příklad 29:
3,7-dihydroxy-N-{3- [ (4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid
29.1) 3-(4-methylpiperidinosulfonyl)fenylmethanol:
g (50 mmolů) kyseliny 3-chlorsulfonylbenzové v suspenzi v dichiormethanu (300ml) se zpracovává pomocí 12,4 g (125 mmolů) 4-methylpiperidinu a reakční směs se udržuje za míchání za teploty okolí po jednu noc. Vzniklý roztok se promývá postupně vodným roztokem 10% kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku pro získání viskózního bezbarvého residua, které se vyjme v methanoíu a, udržujíce teplotu mezi 0 °C a 10 °C, se titruje trimethylsilyldiazomethanem pokud přetrvává charakteristické žluté zabarvení. Přebytek činidla se eliminuje několika kapkami kyseliny mravenčí a reakční prostředí se koncentruje za sníženého tlaku. Stopy kyseliny a methanoíu se odstraní dvěma azeotropními odpařováními za sníženého tlaku s toluenem. Zbytek vyjmutý v tetrahydrofuranu (300 ml), se zpracovává borhydridem lithným (2N v THF, 30 ml) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a potom ochladí a hydrolýzuje nasyceným roztokem chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a potom se organická fáze promývá nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo 5% • · · · · · • 4 • · 4 4 · · · · · ·
44 · · 4444444 · aceton v dichlormethanu) pro získání očekávaného benzylalkoholu ve formě bílé pevné látky.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 0,84 | (d, | 3H); 1,13 | (m, | 2H) ; |
1,26 (m, 1H) ; 1,63 (d, 2H) ; 2,17 | (t, | 2H) ; 3,59 | (d, | 2H) ; |
4,59 (d, 2H); 5,42 (t, 1H); 7,60 (m, | 3H) | ; 7,67 (s, | 1H) |
29.2) 2-[3-(4-methylpiperidinosulfonyl)benzyl]1,3-isoindolindion
950 mg (3,5 mmolů) benzylalkoholu, 1,5 ekvivalentu trifenylfosfinu a 1,5 ekvivalentu ftalimidu v roztoku v dichlormethanu (50 ml) se zpracovává 1,5 ekvivalentem diisopropyl-diazadikarboxylátu a reakční směs se míchá po jednu noc za teploty okolí, potom se zpracovává nasyceným roztokem chloridu amonného, promývá nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: EtOAc/heptan 1/4) pro získání bilé pevné látky.
NMR | XH (DMSO d6, 400 | MHz | , δ): 0,79 | (d, 3H) ; | 1,05 (m, | 2H) ; |
1,26 | (m, 1H) ; 1,57 | (d, | 2H); 2,18 | (t, 2H) ; | 3,56 (d, | 2H) ; |
4,89 | (s, 2H) ; 7,6 (m, | 3H) | ; 7,68 (s, | 1H) ; 7,88 | (m, 4H). |
29.3) 3-(4-methylpiperidinosulfonyl)benzylamin
Meziprodukt 29.2 se zpracovává přebytkem hydrazinhydrátu v methanolu a vzniklá směs se udržuje za míchání za teploty okolí po jednu noc, potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek vyjmutý v dichlormethanu se promývá nasyceným
- 104 roztokem chloridu sodného. Po sušení a koncentraci se získá bílá pevná látka, která se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 10% McOH/DCM) pro získání bílé pevné látky.
NMR XH (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 0,84 (d, 3H) ; 1,13 (m, 2H) ; 1,26 (m, 1H) ; 1,63 (d, 2H) ; 2,17 (t, 2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 4,22 (d, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,70 (s, 1H).
29.4) 3,7-dihydroxy-N-(3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl)-2-naftamid
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 11, meziprodukt 29.3 nahrazuje 4-nitrofenethylamin.
NMR 13C (DMSO-d6, 100 MHz, δ): 21,4; 29, 39; 32,90; 42,41;
46,19; 109,22; 111,06; 118,89; 121,59; 126,06; 126,14;
127,47; 127,57; 128,07; 129,58; 130,89; 132,15; 136,01;
140,98; 153,00; 153,67; 168,58.
MH+ = 455,20;
retenční čas = 9,90 minut (podmínky vymývání IV).
Příklad 30:
Hydrochlorid 5—(4—{[(IE)-amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamidu
30.1) N-[2-(dimethylamino)fenyl]-5-(4-nitrofenyl)pentanamid
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol popsaný pro meziprodukt 5.1), N,N-dimethyl-1,2-benzendiamin
- 105 a kyselina kyselinu nahrazuje 4-(N-methylpiperazinyl)anilin 5-(4-nitrofeny)pentanová nahrazuje 4-(4-nitrofenyl)butanovou.
30.2) 5-(4-aminofenyl)-N-[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol popsaný pro meziprodukt 5.2, meziprodukt 30.1 nahrazuje meziprodukt 5.1.
30.3) Hydrochlorid 5-(4-[[(1E)-amino(2-thienyl)methyliden]amino)fenyl)-N-[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamidu
Do roztoku 2-propanolu
0,07 g (0,22 mmolů) meziproduktu 30.2 v (5 ml) se přidá 0,071 g (0,24 mmolů) hydrojodidu S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Po zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme v ethylacetátu a nasyceném roztoku uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze promývá postupně dvakrát 25 ml vody a dvakrát 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek po odpařování se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/heptan: 2/1). Získá se 0,06 g (výtěžek 63%) volné báze. Připraví se hydrochlorid rozpuštěním 0,06 g (0,14 mmolů) báze získané výše v acetonu (10 ml) a přidá se 0,43 ml molárního roztoku kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru. Získané krystaly se filtrují a proplachují diethyletherem pro • ·
- 106 • · · · · • Φ··*··· získání, po sušení, 0,052 g požadovaného produktu (výtěžek de 74%) ve formě béžové pevné látky.
Teplota tání: 145-148°C.
MH+ = 421,20;
retenční čas = 3,30 minut (podmínky vymývání II).
Příklad 31:
3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbony1) naftalen-2,6-diol
31.1) terč.-butyl-4-(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)piperazin1-karboxylátu
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 11, N-terc.butyloxykarbonylpiperazin nahrazuje 4-nitrofenethylamin. Získá se béžová pevná látka.
31.2) 3-(piperazin-l-ylkarbonyl)naftalen-2,6-diol
Do roztoku 1,9 g (5 mmolů) meziproduktu 31.1 v ethanolu (20 ml) se přidá 10 ml roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Roztok se míchá 2 hodiny za teploty okolí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme v dichlormethanu. Precipitát se filtruje, promývá v dichlormethanu a suší za vakua. Získá se 1,35 g očekávaného produktu ve formě bílého prášku.
31.3) 3-([4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl)karbonyl)naftalen-2,6-diol
- 107
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol uvedený pro sloučeninu z příkladu 16, meziprodukt 31.2 nahrazuje sloučeninu z příkladu 15 a paratoluensulfonylchlorid nahrazuje methansulfonylchlorid. Získá se žlutý prášek.
Teplota tání: 135-137 °C.
MH+ = 427,20;
retenční čas = 8,30 minut (podmínky vymývání IV).
Sloučeniny z příkladů 32 a 33 se získají stejným způsobem, jaký byl použit pro sloučeniny z příkladů 31.
Příklad 32:
3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl)naftalen2,6-diol Žlutý prášek.
Teplota tání: 124-126 °C.
MH + = 351,20;
retenční čas = 6,70 minut (podmínky vymývání IV).
Příklad 33:
3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyljnaftalen2,6-diol Žlutý prášek.
Teplota tání: 105-110 °C.
MH+ = 393,20;
retenční čas = 7,90 minut (podmínky vymývání IV).
Farmakologická studie sloučenin podle předloženého vynálezu ·· ···· • « • ·
- 108 • · ····
Protokoly testů
a) Měření fosfatázové aktivity purifikovaného rekombinantního enzymu Cdc25C
Fosfatázová aktivita proteinu MBP-Cdc25C byla hodnocena defosforylací 3-O-methylfluorescein-fosfátu (OMFP) v 3-0určováním fluorescence produktu 475 nm. Tento test dovoluje rekombinantního methylfluoresceinu (OMF) s reakce na vlnové délce identifikovat inhibitory
Příprava fúzovaného proteinu MBP-cdc25C přihlášce vynálezu PCT WO 01/44467.
enzymu cdc25. je popsána v
Reakce se provádí v destičce s 384 jamkami s celkovým konečným objemem 50 μΐ. Protein MBP-cdc25C (připravený jak je uvedeno výše) se uchovává v následujícím vymývacím pufru: 20 mM Tris-HCl pH 7,4; 250 mM NaCl; lmM EDTA; 1 mM DTT; 10 mM maltózy. Směs se zředí na koncentraci 60 μΜ v následujícím reakčním pufru: 50 mM Tris-HCl pH 8,2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerolu. Měření základního šumu se provádí pufrem bez přidání enzymu. Produkty se testují v klesajících koncentracích, počínajících u 80 μΜ. Reakce se iniciuje přidáním roztoku OMFP na konečných 500 μΜ (připravený mimo ze zásobního roztoku 12,5 mM v DMSO 100% (Sigma #M2629) ) . Po 4 hodinách a za teploty 30 °C se v destičce pro jedno použití s 384 jamkami odečítá fluorescence na vlnové délce DO 475 nm pomocí čtečky destiček Victor2 (EGG-Wallac). Určování koncentrace ·
• «
- 109 «· ···· ·· · • · · · · • ·
inhibující 50% enzymatické reakce se vypočítává ze tří nezávislých pokusů. Pouze hodnoty, které se nacházejí v lineární oblasti sigmoidu se uvažují pro analýzu lineární regrese.
b) Měření fosforylačního stavu cdc2
Jedná se o důkaz, že enzymatický účinek fosfatázy cdc25-C je inhibován in vivo v přítomnosti zvolených inhibitorů na purifikovaný enzym. Jestliže cdc25-C je inhibován, množství fosforylovaného (neaktivního) proteinu cdc2 se zvýší.
Buňky linie Mia PaCa2 se naočkují v množství 450000 buněk do Petriho misky 10 cm v Eaglově médiu upraveném podle Dulbecco doplněném 10% fetálním telecím sérem. 48 hodin poté se na buňky působí po dobu 1 hodiny testovanými sloučeninami nebo menadionem 100 μΜ (referenční inhibitor). Médium se obnoví po promývání v PBS. 24 hodin poté se buňky odškrábnou a lýzují v lýzovacím pufru (Hepes 50 mM pH 7,5; NaCl 10 mM;Triton X100 1%; Glycerol 10%; MgCl2 5 mM; EDTA 1 mM; orthovanadičitan sodný 1 mM; inhibiční koktail proteázy 1836170 Roche Diagnostics). Po centrifugaci při 13000 ot./min. po dobu 10 minut za teploty 4°C se koncentrace proteinů určuje v supernatantu (Bio-Rad DC Protein Assay Kit) a upraví se na 10 μg. Ke vzorkům se přidá 5 krát koncentrovaný pufr (TrisHCl 125 mM pH 7,4; SDS 10%; glycerol 50%; bromfenolová modř 0,025%; β-merkaptoethanol 7%) . Vzorky se zahřívají po dobu 10 minut na teplotu 100 °C. Vzorky se potom vloží v objemu 40 μΐ na gely
110 ♦ · flfl··
flflfl · • •flfl · fl fl fl · » fl flfl <······
Tris/Glycin 12% (BioRad). Migrace se provádí po dobu 1 hodiny při 180 V. Proteiny se přenesou na nitrocelulózovou membránu (Hybond C, Amersham) za polosuchých podmínek. Membrána se blokuje po dobu 1 hodiny v 5% mléce (BioRad) s 0,1% Tween 20. Potom se inkubuje po dobu 6 hodin s primárními protilátkami proti fosforylované cdc2 (PhosphoPlus cdc2, 91115 New England BioLabs) ve zředění 1/1300. Po promývání v 0,1% PBS-Tween 20 se membrána inkubuje po dobu 1 hodinu 30 minut se sekundárními primárními protilátkami proti králičímu imunoglobulinu G (anti-rabbit IgG-HRP, sc2030, Santa Cruz) ve zředění 1/40000. Přítomnost proteinů se odhaluje pomocí elektrochemoluminescence (detekční systém western blotting ECL+, Amersham) který je detekován na fotografické filmy (BioMax light, Sigma). Obrazová informace se skanuje (BioProfil skener, Vilbert Lourmat) a zpracovává programem Powerpoint®. Získané výsledky znázorněné na obr. 1 ukazují porovnání účinku menadionu a sloučeniny z příkladu 1 na fosforylaci cdc2 v buněčné linii Mia PaCa-2 (ošetření po dobu 3 hodin menadionem nebo sloučeninou z příkladu 1 a odečtem po 24 hodinách).
c) Charakterizace antiproliferativního účinku
Jako příklad byl studován účinek ošetření dvou linií lidských buněk Mia-Paca2 a DU145 sloučeninami podle příkladů 1 až 5 uvedených výše. Buněčné linie DU145 (buňky lidské rakoviny prostaty) a Mia-PaCa2 (buňky lidské rakoviny slinivky břišní) byly získány z American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Buňky byly φφ φ • Φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φ«φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ «φ φ φφ φ φφ «φ
- 111 φφ «φφφ «* φ » * » vloženy do 80 μΐ Eaglova média upraveného podle Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francie) doplněného 10% fetálním telecím sérem inaktivovaným zahříváním (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 jednotkami/1 penicilinu a 50 mg/1 streptomycinu (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francie) a 2 mM glutaminu (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francie) a naočkovány na destičku s 96 jamkami v den 0. Buňky byly ošetřovány v den 1 po dobu 96 hodin rostoucími koncentracemi každé ze sloučenin a testovány až do 50 gg/ml. Na konci této periody byla buněčná proliferace hodnocena kolorimetrickým testem založeným na štěpení tetrazoliové sole WST1 mitochondriálními dehydrogenázami v živých buňkách, která vede na tvorbu formazanu (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Tyto testy byly prováděny dvojmo s 8 hodnotami na testovanou koncentraci. Pro každou testovanou sloučeninu byly hodnoty nacházející se v lineární části sigmoidy uchovány pro lineární regresní analýzu a použity pro odhad inhibiční koncentrace IC50. Produkty byly solubilizovány v dimethylsulfoxidu (DMSO) s koncentrací 10~2 M a použity v kultuře s konečným 0,5% DMSO.
Výsledky testů
a) Sloučeniny z příkladů 1 až 11, 13 až 18 a 27 až 33 vykazují IC50 nižší nebo rovnou 100 μΜ na fosfatázovou aktivitu rekombinantního purifikovaného enzymu cdc25-C.
4444
- 112
4 4 • · · • · ·
4 4 ·
4 • 4 4 • 4 4 4
4 4 4444
4 4
4
4444
4 4
4 4 • 4 · 4
4 4 · ··
b) Inhibiční účinek sloučeniny z příkladu 1 na endogenní fosfatázu cdc25C lidských buněk byl prokázán růstem fosforylované formy cdc2 v buňkách Mia-Paca2 ošetřených rostoucími koncentracemi této sloučeniny. Tento vzrůst je srovnatelný se vzrůstem indukovaným menadionem (viz obr.l).
c) Sloučeniny z příkladů 1 až 4, 6 až 11, 13, 14, 16 až 18, 22 a 28 až 31 vykazují IC50 nižší nebo rovnou 100 μΜ na buněčnou proliferaci linií Mia-Paca2.
d) Sloučeniny podle příkladů 1 až 4, 8 až 10, 13, 14, 16 až 18, 22 a 28 až 30 vykazují IC50 nižší nebo rovnou 100 μΜ na buněčnou proliferaci linií DU-145.
Zastupuje:
• · • · · · · ·
JUDr. Otakd advokát Hálkova 2,12Q 00 P iha2
113
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterémA představuje zbytek (Al) ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž • · ··· · • · · · · · ·· · • · · ···· ··· • ·· · · ······· · · • · · ·· · · · · ·
- 114 - ·* * • · · • · · · buď R1 a jeden z R2 a R4 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnuj ícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 j sou navzáj em nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnuj ícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzáj em nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnuj ícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo také jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnuj ícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 4 až 7 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž členy potřebné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, aR10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, • · · · · · • · ··· ·- 115 • · ·· · · nebo také A představuje zbytek (A2) (A2) ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;B představuje zbytek -CO-, -NH-CO-(CH2) n~ nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r-, q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do 6;nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše, t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1 a R17 a R18 představují zbytky zvolené navzájem nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;a pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2) r-, pak Y představuje zbytek ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek nitro, alkyl, alkylthio, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NHSO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,R21 a R22 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, ti· ···· ·· ti ·· ···· • ti ···· titi ti • titi ···· titi ti • ti ti ti ti ti ···· ti ti ti ti ti·· titi ti ····- 117 - ..........r23 a r24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo o 24 zbytek alkyl, nebo R a R vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,-0- a -S-,R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jehož arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku, atomy halogenů nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio, nebo také Y představuje následující zbytek (T) • toto • to- 118 ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio, pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek pak Y představuje výhradně zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra jejichž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek119Β·Ύ pak Β představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše, pro přípravu léčiva určeného k inhibici fosfatáz cdc25.2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je taková, že • A představuje zbytek (Al) ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu «·*· • · · * · « • · · • · ·- 120 - “ * »» * • · · * · » • · · · · · * • · · ···· t · ♦ * • · · · · · · ·· · »· ·· a zbytek alkyl, alkylkarbonyloxy, hydroxy, alkoxy nebo NR6R7, přičemž mezi jinýmbuď R1 a jeden z R2 a R4 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NRSR7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 jsou navzáj em nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzáj em nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž členy potřebné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, a- 121 φφφ · • Φ φ · ·· φφ · • φφ φφφφ φφφ • · φ φφ φφφφφφφ · φ • · · φφ φ · · · · •ΦΦ φφ φ φφφφR10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2) (A2) ve kterém buď R1 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;• B představuje zbytek -C0-, -NH-CO- (CH2) n“ nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 2 a p je celé číslo od 0 do 1;• W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;• X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r, q je celé číslo od 1 do 4 a r je celé číslo od 0 do 5;• · · · e·- 122 ·· ···· · · · • 99 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9999 999 99 9 9 9 · 9 · · ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 nebo také soubor B-N(W)-X-Y představuje zbytek is ve kterém B je jako bylo definováno v obecném vzorci (I), t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1,R17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;• pokud X představuje zbytek -(0¾) q- nebo -C0-(CH2)r“ř Y představuje zbytekR19 ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek nitro, alkyl, alkylthio, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NHSO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,R21 a R22 představují navzájem nezávisle zbytek alkyl, atom vodíku nebo • · • · « ·- 123 • · · · · · • · · · · · · φ φ «·····* · φ • · · · · · · ·· · · · · ί»R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 6 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-, —O— a —S-,R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,R25 představuje zbytek alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra jejichž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,R26 a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, nebo také Y představuje zbytek obecného vzorce (T) « ·- 124 - ve kterém R20 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;• pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek pak Y představuje zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy nebo nitro, s výjimkou případných atomů dusíku heteroarylového jádra, pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl.• · · ·- 125 ·· · · * # 4 « 4 • 4 4 4444 ···44 44 44444<·4 4 4 »·· 44 4 * · 4 4 •4 4 4» 4 44 443. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je jedna z následujících sloučenin:4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminoJmethyl)fenol;2,7-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl)-2-naftalenkarboxamid;3- [(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino)benzyl)amino]-N-[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;- . 4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;4- (dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminojmethyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-((methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;2-((methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)1,4-benzendiol;- 126 • 4 4··· 44 ·4 444 * 44 4 • 44 44 4444444 4 4444 444 44444 44 4 4 » 4 4 acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminomethyl)fenylu;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid;3, 7-dihydroxy-N-(2 — {4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;N-(2—{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyljethyl)-3,7-dihydroxy2-naftamid;3, 7-dihydroxy-N-[2-(4 — {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2—{4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl)amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;• 4 4 4·44 4 • 4- 127 N-(2-{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2 - [4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino) fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2—{4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4 — {[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[2-(4 -{ [(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;5-(4-{[(1E)-amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid;* · · ·- 1283-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl}naftalen2,6-diol;3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl}naftalen2,6-diol;nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.4. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 ve kterém Y nepředstavuje zbytek obecného vzorce (T) , vyznačující se tím, že připravené léčivo je určeno pro léčbu onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující onemocnění: nádorová proliferativní onemocnění a obzvláště rakovina, nenádorová proliferativní onemocnění, parazitární onemocnění, virové infekce, spontánní alopecie, alopecie indukovaná exogenními produkty a alopecie indukovaná zářením.5. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 ve kterém Y představuje zbytek obecného vzorce (T) , vyznačující se tím, že připravené léčivo je určeno pro léčbu spontánní alopecie, alopecie indukované exogenními produkty nebo alopecie indukované zářením.5. Jako léčivo, sloučenina obecného vzorce (II)- 129 ve kterémA představuje zbytek (Al) ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž mezi jiným jeden z R2 a R4 jsou navzájem nezávisle buď R a zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7,0 0 0 0 · 00 0 • 00 00 00000*0 0 0 009 00 0 · 0 » 09 00 0 00 90 nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 4 až 7 členy, obsahující 1 až 2 heteroatomy, jehož členy nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,R8 a R9 představují navzájem nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, aR10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2)- 131 ·· «··· • · · · · · ·· · • * · · · · · · » ·9 9 9 9 9 9999 9 · · ♦ · · · · · · · · »9 9 9 Λ 9 9 9 »9 ve kterém buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;B představuje zbytek -C0-, -NH-CO- (CH2) n- nebo -(CH2)p-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r~, q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do 6;nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek • 9 9 ·9132 -R ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše, t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1 aR17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-/ pak Y představuje zbytek ve kterém R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek nitro, alkyl, alkylthio, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NHSO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,R21 a R22 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl,- 133 ti · ti ti ti ti • ti ·♦·· titi ti ti ti ti titi ti • titi ti titi ti titi ti ti ti ti ti ti ti titi·· ti ti ti ti • titi titi· ···· • ti ti titi ti titi titiR23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,-0- a -S-,R28 a R29 představují navzájem nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, r26 a r27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio;pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek pokud *··· «· 99999 9 9999 9 9 «134ΒR17Υ pak Υ představuje výhradně zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek r7 pak B představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (II) .•to ···· *· · • « · toto to • · · · ·· « •to ·«····· to to • to · · · · * <· « ·· ·«6. Léčivo podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jedná o jednu z následujících sloučenin:4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)1,4-benzendiol;acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenylu;3,7-dihydroxy-N-[2-(4-ntirofenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;- 136 flfl flfl·· • · fl flfl · flfl · » · · flfl · flfl fl ···· flfl · •flfl flflfl ···· flflfl fl • flfl flfl · flflfl· flflfl flfl · flfl flfl diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl]-3,7-dihydroxy2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-2-naftamid;N-(2- {4-[(butylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2 — {4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonylJamino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;N-(2—{4—[(benzylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonylJamino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;- 137 ·· ···· ·· ··© · © · • · © « © · ·© · ♦ · · · · · · • · ···· · t · · • · · · · · © ©· · ·· ··3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2—{4—[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4— { [(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2,6-diol;3-{[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonylJnaftalen2,6-diol;·· ···· •φ φφφφ φφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ · φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ nebo farmaceuticky přijatelnou sůl některé z uvedených sloučenin.7. 5-(4-{[(IE)-amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenyl)-N[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jako léčivo.8. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (II) podle nároku 5 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje jako účinnou složku jednu z následujících sloučenin:4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-((methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino]methyl)fenol;4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminomethyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl) ethyl]amino]methyl)fenol;- 139Φ· φφφφ • φ ·«♦φ φφ φ · φ φ φ · φ • · · ΦΦΦ· · · φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ «φφ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenol;2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)1,4-benzendiol;acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino)methyl)fenylu;3, 7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl)fenylfosfát;N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3,7-dihydroxy2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2—{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;N-(2-{4-[(butylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;- 140 ·· ····9 « • · 99 99 9 ·9 • » · • · 9 · • · · 99999 99 * » ··« ·9 9 • 999 9 99 9 9993.7- dihydroxy-N-(2—{4—[(1-naftylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino)fenyl]ethyl]-2-naftamid;N-(2—{4—[(benzylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2- [4-({ [3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2 - (4 — {[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2—{4—[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2- (4-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino)fenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[2-(4-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;141 *· fcfcfc» fcfc · ·· fcfcfcfc • · · · · · fcfc · • · · · · · · · · · β · · fcfcfc ···* fcfcfc fc • fcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfc fcfc fc fcfc fcfc3,7-dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl)naftalen2,6-diol;3-{ [4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl)naftalen2,6-diol;nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z těchto sloučenin.10. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku5-(4-{[(1E)-amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenyl)-N[2-(dimethylamino)fenyl]pentanamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.11. Sloučenina obecného vzorce (III) jako nový průmyslový produkt, přičemž v uvedeném vzorci • · · · • · 0- 142A představuje zbytek (Al) ve kterém dvě ze skupin R1, R2, R3, R4 a R5 představují atomy vodíku a tři zbývající jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyloxy, alkylthio nebo NR6R7, přičemž mezi jinýmbuď R1 a jeden z R2 a R4 jsou navzáj em nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R2 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, nebo R4 a jeden z R3 a R5 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7, • · · · · · • · · • · · ······ 9 99 9 9 999 99 • · · •» ·- 143 nebo nakonec jeden z R1, R3 a R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy, alkylkarbonyloxy a NR6R7 a zbytek B-N(W)-X-Y je vázán ke zbytku A atomem dusíku,R6 a R7 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R6 a R7 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 4 až 7 členy, zahrnující 1 až 2 heteroatomy, přičemž členy nutné pro doplnění heterocyklu jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky -CR8R9-, -0-, -S- a -NR10-,R8 a R9 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy, benzyloxykarbonylamino nebo dialkylamino, aR10 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také A představuje zbytek (A2) ve kterém • · · · · ·- 144 buď R11 a jeden z R13, R14 a R15 představují zbytky hydroxy, zatímco ostatní z R13, R14 a R15 stejně tak jako R16 představují atomy vodíku, nebo R12 a R16 představují zbytky hydroxy, zatímco R11, R13, R14 a R15 představují atomy vodíku;B představuje zbytek -C0-, -NH-CO- (CH2)n - nebo -(CH2)P-, n je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 0 do 1;W představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;X představuje zbytek -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- nebo -CO-(CH2)r-, q je celé číslo od 1 do 6 a r je celé číslo od 0 do 6;nebo také soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek ve kterém B je takový, jako bylo definováno výše, t je celé číslo od 0 do 2, s je celé číslo od 0 do 1 aR17 a R18 představují zbytky, které jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl;•- 145 a pokud X představuje zbytek -(CH2)q- nebo -CO-(CH2)r-, pak Y představuje zbytek r19 ve kterém R19 představuje zbytek -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25 nebo -0-P(0) (OR26) (OR27) ,R23 a R24 představují navzájem nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R23 a R24 představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus s 5 až 7 členy, přičemž členy doplňující cyklus jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CHR28-, -NR29-,-0- a -S-,R28 a R29 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl,R25 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou •ti ···· ·· ti • ti ···· titi ti • ti ti ti ti ti ···· ti ti ti ti • titi titi ti ··*· • ti ti titi ti titi ··- 146 u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl,R2S a R27 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, a R20 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo alkylthio;pokud X představuje zbytek -(CH2)q-NH- nebo pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek pak Y představuje výhradně zbytek -SO2-R30 ve kterém R30 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl nebo jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, jejichž arylové nebo heteroarylové jádro je popřípadě substituováno jedním nebo více zbytky, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy nebo nitro, s výjimkou u případných atomů dusíku heteroarylového jádra pro které jsou případné substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl;• · ·· ··· ·- 147 přičemž mezi jiným pokud soubor B-N(W)-X-Y je takový, že představuje zbytek pak B představuje výhradně zbytek -CO- nebo -(CH2)-;nebo sůl sloučeniny obecného vzorce (III).12. Produkt podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jedná o jednu z následujících sloučenin diethyl-4-{2-[(3,7-dihydroxy-2-naftoyl)amino]ethyl}fenylfosfát;N-{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl]-3,7-dihydroxy2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)-2-naftamid;N-(2—{4—[(butylsulfonyl)amino]fenyljethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4 — {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)ethyl]-2-naftamid;• φ · · • · φφφ φφφφφ φ- 1483.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(1-naftylsulfonyl)amino]fenylJethyl)-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-{2-[4-({[2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;N-(2—{4-[(benzylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)3.7- dihydroxy-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2-[4— ({[3-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2-[4-({[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyljamino)fenyl]ethyl}-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-(2-{4-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-2-naftamid3.7- dihydroxy-N-[2-(4—{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)ethyl]-2-naftamid;3.7- dihydroxy-N-[2-(4-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[2-(4—{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]aminojfenyl)ethyl]3.7- dihydroxy-2-naftamid;• ·91493,7-dihydroxy-N-{3-[(4-methyl-l-piperidinyl)sulfonyl]benzyl}-2-naftamid;3-({4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}karbonyl)naftalen-2,6-diol;3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl{naftalen2,6-diol;3- {[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]karbonyl{naftalen2,6-diol;nebo sůl jedné z uvedených sloučenin.13. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny obecného vzorce (I):4- (dimethylamino)-2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino{methyl)fenol;4-(4-aminofenyl)-N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]butanamid;4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino{methyl)fenol;4-(dimethylamino)-2-({[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amino}methyl)fenol;- 150 ·· ·4· 44444 · 4 44 4 4444 44 4 • «4 44 4444444 4 4444 4 · 4 44··2-(dimethylamino)-6-methoxy-4-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminoJmethyl)fenol;2-({methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminojmethyl)1,4-benzendiol;acetát 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrofenyl)ethyl]aminoJmethyl)fenylu;3,7-dihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-naftamid;N-[4-(dimethylamino)benzyl]-3,7-dihydroxy-2-naftamid;a soli těchto sloučenin, jako nový průmyslový produkt.14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).3 ve kterém A, B, W, X, R20 a R25 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (I).2 • 44 44 • 44 · 44 4 4 4 44 4444 44 44 4 4 4 · ··- 151 • 44 · se sloučeninou obecného vzorce R25-SO2C1 v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti báze.15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).7 ve kterém A, B, W, q a R30 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXIV) se sloučeninou obecného vzorce994999999- 152 • ···· 9 ·R30-SO2Cl (XXV) v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti báze.16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).8 ve kterém A, B, W, q a R30 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1, vyznačující se tím, že se obecného vzorce (XXIV)bis nechá reagovat sloučenina se sloučeninou obecného vzorceR30-SO2Cl (XXV) • · φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φφφφ- 153 v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti báze.17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).9 ve kterém A, W, X, R20, R26 a R27 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1 a B představuje zbytek -C0nebo -CH2-, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce (IV)P buď, pokud B obecného vzorce představuje zbytek -C0-, s kyselinouA-CO2H (V) • to · toto · ··· ··«· ··· • · · ·· ··«···· · · • •to ·· · ···· ·· · ·· · ·· «·- 154 • to to • to toto ··«· v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti peptidového kopulačního činidla;nebo, pokud B představuje zbytek -CH2-, s aldehydem obecného vzorceA-CHO (VI)' v alkoholovém rozpouštědle a v přítomnosti redukčního činidla.Zastupuj e:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0009900A FR2812198B1 (fr) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003273A3 true CZ2003273A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8853011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003273A CZ2003273A3 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Inhibitory fosfatáz cdc25 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7196084B2 (cs) |
EP (2) | EP1602368A3 (cs) |
JP (1) | JP2004506618A (cs) |
KR (1) | KR20030020414A (cs) |
CN (1) | CN100406449C (cs) |
AU (3) | AU8223401A (cs) |
BR (1) | BR0112824A (cs) |
CA (1) | CA2417262A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2003273A3 (cs) |
FR (1) | FR2812198B1 (cs) |
HK (1) | HK1063016A1 (cs) |
HU (1) | HUP0303828A3 (cs) |
IL (2) | IL153999A0 (cs) |
IS (1) | IS6701A (cs) |
MX (1) | MXPA03000860A (cs) |
NO (1) | NO20030421L (cs) |
NZ (1) | NZ523739A (cs) |
PL (1) | PL365074A1 (cs) |
RU (1) | RU2285521C2 (cs) |
WO (1) | WO2002009686A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2812198B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2008-07-18 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
FR2856688B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2008-05-30 | Sod Conseils Rech Applic | PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX |
US20080208594A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Cross Charles W | Effecting Functions On A Multimodal Telephony Device |
FR2915747B1 (fr) * | 2007-05-04 | 2011-02-25 | Scras | Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2193015A (en) * | 1939-05-24 | 1940-03-12 | Eastman Kodak Co | Developer containing sulphonamide groups |
US2652428A (en) * | 1951-05-05 | 1953-09-15 | Eastman Kodak Co | N-alkyl-n-(beta-methylsulfonamidoethyl)-p-aminophenols |
JPS525486B2 (cs) * | 1973-02-13 | 1977-02-14 | ||
LU68988A1 (cs) * | 1973-12-12 | 1975-08-20 | ||
JPS51146432A (en) * | 1975-06-12 | 1976-12-16 | Microbial Chem Res Found | Process for preparation of benzanilide derivatives having therapeutic action to immunological disease |
US4032632A (en) * | 1976-07-23 | 1977-06-28 | Pfizer Inc. | Mixture of antibiotics produced by new species of streptosporangium |
FR2364204A1 (fr) * | 1976-09-09 | 1978-04-07 | Oreal | Nouveaux metaaminophenols et compositions tinctoriales les contenant |
AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
JPH0273068A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なフェネチルアミン誘導体及びその酸付加塩 |
GB8914660D0 (en) * | 1989-06-26 | 1989-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aniline derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
CA2169280A1 (en) * | 1993-08-12 | 1995-02-23 | Robert James Gentile | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
JPH0844011A (ja) * | 1994-07-29 | 1996-02-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US5741819A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-21 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
AU1328197A (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-19 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
FR2761066B1 (fr) * | 1997-03-24 | 2000-11-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9800750D0 (en) * | 1998-01-14 | 1998-03-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compound |
FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2812198B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2008-07-18 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
-
2000
- 2000-07-28 FR FR0009900A patent/FR2812198B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-26 RU RU2003105689/15A patent/RU2285521C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 IL IL15399901A patent/IL153999A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-26 EP EP05018614A patent/EP1602368A3/fr not_active Withdrawn
- 2001-07-26 MX MXPA03000860A patent/MXPA03000860A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 AU AU8223401A patent/AU8223401A/xx active Pending
- 2001-07-26 AU AU2001282234A patent/AU2001282234B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 WO PCT/FR2001/002443 patent/WO2002009686A2/fr active IP Right Grant
- 2001-07-26 CA CA002417262A patent/CA2417262A1/fr not_active Abandoned
- 2001-07-26 PL PL01365074A patent/PL365074A1/xx unknown
- 2001-07-26 NZ NZ523739A patent/NZ523739A/en unknown
- 2001-07-26 JP JP2002515239A patent/JP2004506618A/ja active Pending
- 2001-07-26 CZ CZ2003273A patent/CZ2003273A3/cs unknown
- 2001-07-26 CN CNB018149545A patent/CN100406449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 HU HU0303828A patent/HUP0303828A3/hu unknown
- 2001-07-26 US US10/343,171 patent/US7196084B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 BR BR0112824-8A patent/BR0112824A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 EP EP01960837A patent/EP1370255A2/fr not_active Withdrawn
- 2001-07-26 KR KR10-2003-7001208A patent/KR20030020414A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153999A patent/IL153999A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 IS IS6701A patent/IS6701A/is unknown
- 2003-01-27 NO NO20030421A patent/NO20030421L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-06 HK HK04105845.2A patent/HK1063016A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-09 US US11/350,692 patent/US20060154933A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-25 US US11/410,659 patent/US20060235027A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-24 AU AU2006233164A patent/AU2006233164B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20030020414A (ko) | 2003-03-08 |
JP2004506618A (ja) | 2004-03-04 |
EP1602368A3 (fr) | 2009-09-02 |
AU2006233164A1 (en) | 2006-11-09 |
EP1370255A2 (fr) | 2003-12-17 |
NO20030421D0 (no) | 2003-01-27 |
US20060154933A1 (en) | 2006-07-13 |
FR2812198A1 (fr) | 2002-02-01 |
EP1602368A2 (fr) | 2005-12-07 |
IS6701A (is) | 2003-01-27 |
PL365074A1 (en) | 2004-12-27 |
AU2001282234B2 (en) | 2006-07-27 |
US7196084B2 (en) | 2007-03-27 |
CN100406449C (zh) | 2008-07-30 |
IL153999A (en) | 2007-07-04 |
NZ523739A (en) | 2005-09-30 |
NO20030421L (no) | 2003-03-19 |
FR2812198B1 (fr) | 2008-07-18 |
CA2417262A1 (fr) | 2002-02-07 |
HUP0303828A3 (en) | 2007-10-29 |
WO2002009686A2 (fr) | 2002-02-07 |
WO2002009686A3 (fr) | 2003-10-09 |
MXPA03000860A (es) | 2003-06-06 |
AU2006233164B2 (en) | 2008-10-23 |
US20040034103A1 (en) | 2004-02-19 |
IL153999A0 (en) | 2003-07-31 |
CN1474689A (zh) | 2004-02-11 |
AU8223401A (en) | 2002-02-13 |
BR0112824A (pt) | 2004-02-10 |
RU2285521C2 (ru) | 2006-10-20 |
HK1063016A1 (en) | 2004-12-10 |
US20060235027A1 (en) | 2006-10-19 |
HUP0303828A2 (hu) | 2004-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009235071A (ja) | アリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
US11034680B2 (en) | Apoptosis inhibitors | |
JP2021500334A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
AU2006233164B2 (en) | Inhibitors of Cdc25 phosphatases | |
US11987568B2 (en) | Allosteric inhibitor of WEE1 kinase | |
US20190321345A1 (en) | GLUT4 Selective Inhibitors for Cancer Therapy | |
EP1353922A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives | |
EP3315495A1 (en) | N,n' -diarylurea, n,n' -diarylthiourea and n,n' -diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease | |
CN108863986B (zh) | 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途 | |
US11795144B2 (en) | Inhibitors of RAC1 and uses thereof for treating cancers | |
CN114929675A (zh) | 作为粘着斑激酶抑制剂的新型金刚烷衍生物 | |
US11607419B2 (en) | Inhibitors of RAC1 and uses thereof for inducing bronchodilatation | |
AU2021341960A1 (en) | Compositions and methods for treating muscular dystrophies | |
TW202404963A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物 | |
WO2013014445A1 (en) | Derivatives of phenyl (thio) urea deoxythymidine and use thereof as antimalarials | |
EP3381897A1 (en) | Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer | |
KR20190043013A (ko) | 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도 | |
AU2002228155A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives |