CZ20031899A3 - Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových a výhodných prostředků pro orální podávání paroxetinu - sloučeniny s antidepresivními účinky.

Dosavadní stav techniky

Farmaceuticky aktivní sloučeniny s antidepresivními vlastnostmi jsou popsány v patentu USA č. 4,007,196. Z nich zvláště důležitou sloučeninou je paroxetin, (-)tnms-4-(4 '-fluorofenyl)3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidin, jehož vzorec je tento:

Paroxetin se běžně používá v lékařské praxi pro přípravu léku, který je selektivně aktivní při inhibici zpětného vychytávání serotoninu a je vhodný pro zvládání různých druhů depresí. V obchodně dostupných lécích, jako jsou tablety pro orální aplikaci prodávané pod názvy Paxil® nebo Seroxat®, je paroxetin přítomen ve formě hemihydrátu hydrochloridu. Hemihydrát hydrochloridu paroxetinu je popsán v patentu EP 223403. Je to stabilní krystalická adiční sůl paroxetinu vhodná pro přípravu orálních dávkovačích forem paroxetinu, jako jsou tablety.

Jinou adiční solí paroxetinu vhodnou pro výrobu tabletových dávkovačích forem pro orální podávání je methansulfonát (mesylát) paroxetinu. Tato sloučenina byla popsána v patentu WO 98/56787. V několika ohledech má tato sůl lepší vlastnosti než běžně prodávaný hemihydrát hydrochloridu paroxetinu.

V dosavadní technice je navrženo několik farmaceutických prostředků pro orální podávání mesylátu paroxetinu. Známý tabletový prostředek obsahující mesylát paroxetinu je popsán v patentu DE 199 18 588. Prostředek podle tohoto dokumentu dosavadní techniky dále obsahuje jako zřeďovadlo dihydrát fosforečnanu divápenatého, jako disintegrant sodnou sůl glykolátu škrobu a jako lubrikant stearát hořečnatý. O parametrech tablet připravených z takovéhoto prostředku, ani o jejich farmaceutické vhodnosti (stabilitě apod.) není nic známo.

-2» · · · ····

Další experimentální tabletové prostředky mesylátu paroxetinu jsou popsány v patentu CH 690 024. V tomto dokumentu dosavadní techniky je uváděno, že rychlosti rozpouštění prostředků známých z patentu DE 199 18 588 jsou velmi nízké (27 % po 15 minutách a 59 % po 30 minutách, měřeno na lopatkovém přístroji podle US Pharmacopoeia (USP) s použitím 0,1 M kyseliny chlorovodíkové). Podle patentu CH 690 024 může být rychlost rozpouštění prostředků obsahujících mesylát paroxetinu výrazně zvýšena, jsou-li místo dihydrátu fosforečnanu divápenatého použita vodorozpustná zřeďovadla na bázi sacharidů. O fyzikálních parametrech ani stabilitě připravených se nic neuvádí.

Prostředky známé z dosavadní techniky jsou pouze experimentální a nebyly podrobeny nezbytným testům, jejichž výsledky by sloužily jako podklad pro úřední souhlas s jejich uplatněním v lékařství. Z toho plyne, že až do nynějška není známo, jak by jedna dávkovači jednotka mesylátu paroxetinu použitelná pro orální aplikaci měla vypadat, jaká by měla být její hmotnost a velikost, jaké by měly být její základní fyzikální parametry, ani jak by tato dávkovači jednotka měla být vhodně balena a podávána pacientovi. Pro žádný z popsaných prostředků nebylo prokázáno, že by vyhovoval požadavkům úřadů, povolujících prodej a používání farmaceutických produktů.

Dalším problémem dosud známých prostředků je jejich hořká chuť způsobená jejich aktivní složkou, tj. mesylátem paroxetinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutická dávkovači jednotka pro perorální podávání paroxetinu ve formě tablet, které obsahují jako aktivní složku mesylát paroxetinu, mají zvýšenou rychlost rozpouštění a neobsahují vodorozpustné zřeďovadlo.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické dávkovači formy obsahující mesylát paroxetinu, které mají přijatelnou chuť.

Těchto cílů je dosahováno prostředky a použitími definovanými v nezávislých nárocích.

Závislé nároky definují výhodná provedení předkládaného vynálezu.

Zjistili jsme překvapivou skutečnost, že rychlost rozpouštění prostředků obsahujících mesylát paroxetinu lze zlepšit i v nepřítomnosti vodorozpustných zřeďovadel na bázi sacharidů, a to použitím bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého jako zřeďovadla. Dále jsme zjistili, že tímto bezvodým hydrogenfosforečnanem vápenatým je maskována hořká chuť mesylátu paroxetinu.

·· ·· ·· ·· ·· ···· • · · · ···· ·· · • · ···· · · · • · · · ······ · · • · · · ····· _β_ ···· ···· ·· ·· ·· ··

Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují 1 až 200 mg mesylátu paroxetinu (vztaženo na volnou bázi), s výhodou 5 až 100 mg, přednostně 10 až 50 mg, tj. například 10, 20, 30, 40 nebo 50 mg v jednotlivé dávkovači jednotce. Mesylát paroxetinu jako aktivní složka může být aplikován v krystalické nebo nekrystalické formě, jak je popsáno v patentu WO 98/56787.

Prostředky dále obsahují bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, který zlepšuje rychlost rozpouštění prostředků podle předkládaného vynálezu a také maskuje hořkou chuť aktivní složky. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je přítomen v koncentraci 70 až 90 hmot. %, s výhodou 80 až 88 hmot. %, přednostně alespoň 86 hmot. %.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat alespoň jedno desintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, škrob, laurylsulfát sodný, koloidní oxid křemičitý, krospovidon nebo sodná sůl glykolátu škrobu, přičemž výhodná je posledně uvedená látka. Desintegrační činidlo je přítomno v koncentraci 0,5 až 5 hmot. %, s výhodou 1 až 2 hmot. %.

V prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny i běžné používané lubrikanty a/nebo činidla snižující třeni. Prostředky v souhlase s předkládaným vynálezem s výhodou obsahují jako lubrikant stearát hořečnatý v koncentraci 1 až 3 hmot. %.

V prostředcích mohou být zahrnuta i další běžně užívaná pomocná činidla, jako barviva, pojivá nebo povrchově aktivní látky.

Podle nejvýhodnějšího provedení vynálezu je prostředek formulován jako tableta složená z jádra obsahujícího aktivní složku a povlaku (filmu). V souhlase s předkládaným vynálezem může být aplikován jakýkoliv běžně používaný potahovací/povlékací materiál, přičemž přednost je dávána povlékacím materiálům dispergovatelným ve vodě, například hydroxypropylmethylcelulose, hydroxypropylcelulose nebo jejich směsím.

V humánní medicíně, při zvládání různých forem depresí a příbuzných poruch léčitelných paroxetinem, by nutné denní dávky mesylátu paroxetinu podávané průměrnému pacientovi měly být v rozsahu 5 až 80 mg paroxetinu. Jednotlivé tablety podle předkládaného vynálezu jsou tudíž navrženy tak, aby při podání jediné dávky odpovídaly nejvhodnějším dávkovacím režimům. V praxi lékař určí příslušné dávkování, které bude pro jednotlivého pacienta nejvhodnější, v závislosti na jeho věku a individuální odezvě. Jsme přesvědčeni, že dávkovači formy podle předkládaného vynálezu pokrývají většinu běžných případů, mohou však existovat jednotlivé případy, kde je nutné vyšší nebo nižší dávkování. Tablety podle předkládaného vynálezu jsou tudíž opatřeny vrubem, umožňujícím jejich rozlomení na alespoň dvě podjednotky. Naopak je možné, aby pacient požil několik tablet. Velikost, tvar a hmotnost tablet podle předkládaného vynálezu jsou vybrány tak, aby tableta mohla být snadno pacientem spolknuta. Tableta má

-4« · • · s výhodou okrouhlý tvar a její průměr nepřesahuje 13 mm (například u tablet obsahujících mesylát paroxetinu v množství ekvivalentním 20 mg paroxetinu-báze je to 9 mm). Vhodný je i alternativní, oválný tvar. Při relativním obsahu mesylátu paroxetinu 6,5 až 7,3 hmot. % je celková hmotnost tablety obsahující 20 mg této účinné látky s výhodou 348,7-385,5 mg. Tablety podle předkládaného vynálezu však nejsou omezeny výšeuvedeným relativním obsahem mesylátu paroxetinu.

Pro přípravu obchodně uplatnitelné tablety podle předkládaného vynálezu je třeba nejprve připravit v pevném stavu vhodnou tabletovací směs obsahující mesylát paroxetinu a vhodné inertní pomocné látky (excipienty). Takovouto směs lze připravit několika způsoby.

První vhodný způsob (granulace za vlhka) spočívá vgranulaci mesylátu paroxetinu, inertního zřeďovadla a/nebo dalších pomocných látek za použití granulačního rozpouštědla (například vody) za vzniku vlhkých granulí, které se pak suší a prosívají, čímž se získá granulát. Tento prvotní (pre-blend) granulát se pak mísí s desintegračním činidlem (s výhodou v koncentraci 1 až 2 hmot. % z celkové hmoty) a následně s lubrikantem (s výhodou v koncentraci 1,5 až 2 hmot. % z celkové hmoty) za vzniku konečného granulátu, který se pak třídí prosíváním, což poskytne tabletovací směs.

Druhý způsob (hutnění za sucha) představuje granulační postup, při kterém se při přípravě prvotního granulátu nepoužívá žádné granulační rozpouštědlo.

Třetí způsob (přímé stlačení) spočívá v míšení aktivní látky a neaktivních přísad v pevném stavu v jediném kroku za vzniku homogenní směsi, a stlačeni této směsi do tablet.

Tableta připravená kterýmkoliv z výše uvedených způsobů představuje tabletové jádro konečného produktu. Povrch tohoto tabletového jádra se pak s výhodou povléká filmem. U kteréhokoliv způsobu výroby musí být pečlivě vybrány pomocné látky a podmínky postupu, které umožní výrobu tablet s žádoucím složením, jednotnou hmotností a vhodnými fyzikálními parametry. Navíc, výběr pomocných látek a tabletovacích podmínek by měl být zaměřen také na získání tablety s žádoucí chemickou a fyzikální stabilitou. Zejména by se mělo zabránit nežádoucím reakcím mezi mesylátem paroxetinu a pomocnými látkami, vlhkostí prostředí a kyslíkem. Rozhodující pro úspěšnou výrobu tablet žádoucí kvality a stability jsou povaha pomocných látek (například jejich chemická reaktivita nebo hygroskopicita), hodnota pH v bezprostředním okolí, obsah zbytkové vody v tabletovací směsí, velikost částic aktivní látka atd.

Jádra tablet podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobena kterýmkoliv zvýše uvedených způsobů. Podle preformulačních studií je výhodná granulace za vlhka, jelikož poskytuje žádoucí jednotnost hmotnosti a složení vyrobených tablet. Pokud se týče pomocných

-5• ·· · ··« ·· látek, pak výhodným inertním zřeďovadlém je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, výhodným desintegrantem je sodná sůl glykolátu škrobu a výhodným lubrikantem je stearát hořečnatý. Výhodným rozpouštědlem pro granulaci je voda.

Potahování tablet mesylátu paroxetinu připravených kterýmkoliv zvýše uvedených tableto vacích způsobů je výhodné, protože to usnadňuje spolknutí a také chrání tabletový prostředek proti fyzikálním a chemickým změnám. Potahování tablet podle předkládaného vynálezu může využívat kterékoliv vhodné potahovací činidlo, které je s výhodou dispergovatelné ve vodě. Takové činidlo umožňuje, aby tabletové jádro přišlo rychle do kontaktu s žaludečními tekutinami, a má tudíž pouze malý vliv na žádoucí rychlost uvolňování aktivní látky.

Potahování může být provedeno jakýmkoliv vhodným potahovacím způsobem, jako je potahování s perforovanou miskou, potahování za sucha, potahování ve fluidním loži apod. Potahovací materiál se disperguje ve vodném rozpouštědle, proseje a aplikuje na tabletová jádra. Potahovací proces se zastaví, když je dosaženo teoretického nárůstu hmotnosti tablety. K potahovacímu materiálu může být případně přidáno farmaceuticky snášenlivé barvivo pro vhodnou vizuální charakterizaci vyrobené nebo použité tablety.

Specifickým rysem předkládaného vynálezu je, že tableta neobsahuje inertní vodorozpustná nebo hydrofilní zřeďovadla, zejména taková, která mají sacharidovou strukturu a jejichž konkrétní seznam je uveden v patentu CH 690024. Jak bude ukázáno níže, tablety, které takováto zřeďovadla neobsahují, mají stále ještě žádoucí rychlosti uvolňování a navíc splňují farmaceuticky nezbytná kritéria fyzikální a chemické stability.

Použití bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého jako pevného zřeďovadla, zejména tehdy, je-li zpracován granulaci za vlhka, je výhodné, protože hydrogenfosforečnan vápenatý může účinně maskovat hořkou chuť mesylátu paroxetinu. V tabletách podle předkládaného vynálezu, zejména v těch, v nichž obsah mesylátu paroxetinu je nižší než 7,3 hmot. % z celkové hmotnosti tablety, a které obsahují bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý v koncentraci alespoň 86,0 hmot. % z celkové hmotnosti tablety, nebyla při organoleptickém průzkumu pozorována žádná hořká chuť. To nebylo v dosavadní technice popsáno.

Tablety podle předkládaného vynálezu splňují obecná kritéria a požadavky úředních lékopisů EU i USA a vyhovují všem požadavkům právních předpisů upravujících výrobu a prodej farmaceutických výrobků. Tyto tablety mohou být spolehlivě vyráběny v průmyslovém měřítku.

Přiměřená tvrdost tablety zajišťuje bezpečnost a hospodárnost při zacházení s vyrobeným tabletovým jádrem v následných krocích potahování a balení. Zjistili jsme, že hodnota tvrdosti • · · · • 0 · · · · ·· · • · ·· ······ · ·

6« · · · ····· ···· ··«· ·· ·· ·· ··

N, změřená standardní farmaceutickou metodou (například metodou 2.9.8 Evropského lékopisu), představuje v tomto ohledu vhodný spodní limit pro tablety obsahující mesylát paroxetinu.

Výběr pomocných látek a povlaku také ovlivňuje celkovou rychlost uvolňování mesylátu paroxetinu z tabletové matrice po požití. Rychlost uvolňování má pak vliv na koncentraci paroxetinu v plasmě.

Vzali jsme v úvahu plasmové koncentrace paroxetinu, zjistitelné po podání obchodně dostupných tablet Seroxatu® nebo Paxilu®, a prokázali jsme, že tablety mesylátu paroxetinu, které vyhovují limitům níže uvedených desintegračních a rozpouštěcích testů, dosahují - při stejném dávkování - v zásadě podobné rychlosti a rozsahu absorpce paroxetinu tekutinami lidského těla, jako prodávané tablety, mající jako aktivní složku hydrochlorid paroxetinu.

Tablety podle předkládaného vynálezu vykazují dobu desintegrace kratší než 15 minut. Desintegrační test byl proveden standardizovaným lékopisným způsobem, například metodou 2.9.1 Evropského lékopisu nebo metodou <701> Lékopisu USA (obě metody jsou v zásadě ekvivalentní).

Tablety podle předkládaného vynálezu vykazují rozpouštěcí profil, charakterizovaný tím, že z tabletové matrice je během 30 minut uvolněno alespoň 75 % obsahu paroxetinu, a to při stanovení pomocí 0,1 M kyseliny chlorovodíkové nebo simulované trávicí tekutiny standardizovaným lékopisným způsobem, konkretizovaným například v metodě <711> Lékopisu USA, s použitím lopatkového přístroje s předvolenou rychlostí otáčení, například 50 až 100 otáček za minutu. Obsah paroxetinu v rozpouštěcím prostředí lze stanovit jakoukoliv běžnou technikou, která zaručuje dostatečnou selektivitu a přesnost. Příkladem takových technik je UV spektrometrie a vysokovýkonná kapalinová chromatografie.

Podle výhodného provedení vykazují tablety podle předkládaného vynálezu rozpouštěcí profil, charakterizovaný tím, že během 30 minut se uvolní - za těchže podmínek měření, jaké jsou uvedeny výše - alespoň 90 % obsahu paroxetinu. Bylo překvapivě zjištěno, že pro dosažení takového rozpouštěcího profilu nevyžaduje tento tabletový prostředek přítomnost vodorozpustných nebo hydrofilních zřeďovadel, zejména těch, které jsou na bázi sacharidů, na rozdíl od popisu v patentu CH 690024. Například tablety obsahující bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý jako jediné pevné zřeďovadlo, méně než 2 % sodné soli glykolátu škrobu jako desintegračního činidla a méně než 2 % stearátu hořečnatého jako lubrikantu, zejména ty, u nichž obsah mesylátu paroxetinu činí 6,5 až 7,3 % z celkové hmotnosti tablety, jejichž tvrdost není nižší než 30 N a jejichž doba desintegrace není delší než 15 minut, vykazují rozpouštěcí rychlost 91 až 98% během 30 minut, pokud je měřena podle lékopisu USA •A AA AA • A A A A

A A A

A AAA

A A A

AAAA AAAA AA

pomocí lopatkového přístroje v 0,1 M HC1 nebo v simulované trávicí tekutině při lopatkové rychlosti mezi 60 a 80 otáčkami za minutu.

Tabletami podle předkládaného vynálezu se dosahuje střední maximální plasmové koncentrace paroxetinu u průměrného dospělého pacienta po 5 až 7 hodinách od podání jedné orální dávky. Tento koncentrační profil zajišťuje vhodnou terapeutickou odezvu následující po podání pacientovi, tj. odezvu srovnatelnou s odezvou obchodně dostupných tablet obsahujících hydrochlorid paroxetinu ekvivalentní síly.

Použitelnost tablet podle předkládaného vynálezu pro terapii v humánní medicíně byla ověřena několika farmakokinetickými studiemi na dostatečně velkém vzorku zdravých dobrovolníků (mužů i žen) ve srovnání s obchodně dostupnými tabletami obsahujícími jako aktivní složku hydrochlorid paroxetinu. Tyto studie byly provedeny v souladu s principy Správné klinické praxe (Good Clinical Practice, GCP) a Helsinskou deklarací. Požadavky GCP představují právní normu, podle které jsou validovány výsledky testů na lidech. Tyto výsledky pak mohou být použity jako východisko pro vyhodnocení určitého léčiva v rámci procesu získání povolení k uvedení na trh.

Farmakokinetické charakteristiky tablet obsahujích mesylát paroxetinu podle předkládaného vynálezu byly stanoveny statistickou analýzou farmakokinetických parametrů získaných ze zjištěných hodnot plasmových koncentrací paroxetinu po požití tablety, a to randomizovaným křížovým testem („double-blind“). Analyzované parametry zahrnují hodnotu maximální koncentrace paroxetinu ve vzorku krve (c_max, vng/ml), dobu, za kterou se této maximální koncentrace dosáhne (t_max, v hodinách) a integrální (kumulativní) koncentraci paroxetinu v krvi (AUC). Analytická metoda použitá pro stanovení koncentrací paroxetinu v plasmě, tj. vysocevýkonná kapalinová chromatografíe v kombinaci s dvojitou hmotnostní spektrometrií (HPLC/MS/MS), byla dostatečně validována pomocí běžných standardů.

Všechny farmakokinetické parametry tablet mesylátu paroxetinu podle předkládaného vynálezu (<?_max, ř_max, AUC) splňují požadavky bioekvivalence s obchodně dostupnými tabletami obsahujícími jako aktivní látku hemihydrát hydrochloridu paroxetinu.

Obchodně dostupná použitelná tableta by měla mít dostatečnou stabilitu při skladování. Pro žádnou tabletu obsahující jako aktivní složku mesylát paroxetinu nebyly parametry stability v dosavadní technice popsány.

Výhodné provedení předkládaného vynálezu poskytuje filmem potaženou tabletu mesylátu paroxetinu, která - je-li skladována při 25 °C a 60% relativní vlhkosti vzduchu - má farmaceuticky přijatelnou stabilitu alespoň 36 měsíců. Taková stabilita umožňuje zacházet s tabletou za podmínek prostředí bez potřeby zvláštních ochranných prostředků a trvá dostatečně • fr ·· · ·· ·

-8• · ·· • •frfr · • frfr • frfr· • · · fr··· ···· dlouho, aby zajistila nezbytnou bezpečnost obchodního produktu během jeho výroby, skladování, transportu a použití, a to jak na straně výrobce, distributora, lékárníka, tak i konečného uživatele.

Obchodně dostupné tablety by měly být baleny ve vhodném primárním obalu pro snadnou manipulaci, distribuci i skladování a pro zajištění vhodné stability při delším kontaktu s prostředím během skladování. Na základě provedených rozsáhlých stabilitních studií jsme zjistili, že vhodným prostředkem nebo prvkem pro zajištění či zabalení tablet podle předkládaného vynálezu je ten typ obalu, kde tablety jsou umístěny odděleně jedna od druhé v jednotce, která se běžně nazývá blistr nebo strip. Blistry nebo stripy mohou být vyrobeny způsoby, které jsou v oboru známy, a to z podložky a homí fólie, které jsou z farmaceuticky snášenlivých materiálů. Jedno „platíčko“ může s výhodou obsahovat 5, 10, 14, 20 nebo 28 tablet.

Takový typ obalu je výhodný i s ohledem na manipulaci, umožňuje snadnou kontrolu množství spotřebovaných tablet, a zabraňuje zneužití.

Vhodným obalem pro tablety podle současného užitečného modelu je například blistr s kombinací materiálů PVC/PE/PVDC/A1 nebo strip Al/Al. 10 nebo 20 filmem potažených tablet může být zabaleno ve volných blistrech/stripech, 14 nebo 28 tablet může být zabaleno jak ve volných, tak i tzv. „kalendářových“ baleních. Množství 50 tablet může být také dostupné v blistrech typu „SUD“ (jednotlivé balení pro nemocnice), který obsahuje 5 tablet v jednom blistru.

Blistr s kombinací PVC/PE/PVDC/A1 se s výhodou skládá z horní kompozitní fólie vytvořené z 250 pm silného PVC a 25 pm silného PE, s PVDC povlakem zevnitř přivařeným na 20 pm silnou hliníkovou polotuhou podložku. Tento tepelně svařovatelný film brání tomu, aby se filmem potažené tablety dostaly do přímého kontaktu s kovem, a zároveň dovoluje, aby se na podložku mohly přivařit stripy. Každá tableta je jednotlivě zatavena ve své dutině, a tak chráněna před nárazy a před mikrobiálním a chemickým znečištěním.

Strip Al/Al se s výhodou skládá z vnitřně filmem potažené, 45 pm silné horní hliníkové fólie, přivařené k vnitřně filmem potažené, 20 pm silné hliníkové polotuhé podložce.

Pro dodávání a transport se jeden nebo několik blistrů/stripů balí do potištěné kartónové krabičky a každá krabička obsahuje příbalový leták s pokyny pro použití. Alternativním vhodným obalem pro tablety podle předkládaného vynálezu je lahvička vyrobená z vysokohustotního polyethylenu (HDPE).

Tablety podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčbu různých chorob, jako jsou různé formy deprese, úzkostný stav, obsedantní kompulzivní porucha, posttraumatická zátěžová

9 9 99 9

99 99 9 9

9999 9999 99 9

9 9999 99 9

9999999999 9

9 99 99999 _P_ 9999 9999 99 99 99 99 porucha, panická porucha, sociální fóbie, alkoholismus, migréna, anorexie, bulimie, syndrom premenstruální tenze, syndrom tabákové abstinence nebo chronická bolest.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1. Dvacetimiligramové tablety mesylátu paroxetinu « Složení tablet

Složení tabletového jádra:

mesylát paroxetinu 25,82 mg bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 317,75 mg sodná sůl glykolátu škrobu 5,95 mg stearát hořečnatý 7,00 mg

Složení povlaku:

hydroxypropylmethylcelulosa 3,912 mg hydroxypropylcelulosa 3,912 mg barviva (El 71, 172) 2,766mg

Tabletovacípostup (100 000 tablet)

Do granulačního zařízení byl vložen bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý.

- Pro tvorbu granulí byl ke směsi přidán vodný roztok mesylátu paroxetinu o koncentraci 45 hmot. %.

Vytvořené granule byly sušeny ve vakuu při 40 °C.

Granulát byl ve volnopádovém mixéru smíchán se sodnou solí glykolátu škrobu a následně se stearátem hořečnatým.

- Vytvořený granulát byl prosát přes síto s oky o průměru 1 mm.

- Tabletová jádra byla zhotovena na rotačním lisu s oblým, bikonvexním razníkem o průměru 9 mm, na obou stranách opatřeným vrubem.

Tablety byly pomocí srovnávacího zařízení potaženy filmem. Potahovací materiál byl dispergován ve vodném rozpouštědle, prosát přes síto o průměru ok 0,8 mm a • 9

9 9 99 9

9999 9999 9« 9

9 9999 99 9

9999 999 999 9

9 99 99999

-10- ................

naprášen na tabletová jádra. Potahovací proces byl zastaven, jakmile bylo dosaženo teoretického vzrůstu hmotnosti tablet.

Postup balení

Volně sypané potažené tablety byly baleny do blistrů z PVC/PE/PVDC/A1 a do stripů z Al/Al pomocí stripového stroje. Svařené folie nesoucí zatavené tablety byly rozřezány na kusy « · obsahující 10 tablet a hotové blistery byly baleny do potištěných kartónových krabiček.

Příklad 2. Vlastnosti typické várky dvacetimiligramových tablet mesylátu paroxetinu

- průměrná hmotnost: 368,5 mg

- obsah paroxetinu (přepočteno na bázi); 19,7 mg

-jednotnost hmotnosti: vyhovuje Evropskému lékopisu 2.9.5 -jednotnost obsahu: vyhovuje Lékopisu USA <905>

- tvrdost: 115 N

- doba desintegrace: méně než 5 minut

- rozpouštěcí doba (0,1 N HCl, lopatkový přístroj, 80 ot/min, UV detekce): 97% za 30 minut

- přítomné nečistoty: jedna identifikovaná nečistota 0,2 %, jedna neidentifikovaná nečistota 0,1 %, součet všech nečistot 0,3 %.

Příklad 3. Jiná várka dvacetimiligramových tablet mesylátu paroxetinu připravená jako v příkladu 1 ’ ’ Tato várka byla podrobena testům rozpustnosti pomocí lopatkového přístroje podle

Lékopisu USA za následujících podmínek:

Buď simulovaná žaludeční šťáva (pH 1,2), 60 ot/min (podmínky A), nebo 0,1 M HCl, 80 ot/min (podmínky B), nebo 0,1 M HCl, 60 ot/min (podmínky C)

Koncentrace rozpuštěného paroxetinu byla měřena valido vanou UVspektrofotometrickou metodou. Výsledky jsou v následující tabulce:

·· ··« « ·«·· · · · · ·· · • ·······» • · · · · ··· · · · · • · · · ····· ···· ··«· ·· ·♦ φ· ··

Rozpuštěný podíl v procentech po

Podmínky 15 minutách 30 minutách 45 minutách 60 minutách

A	73	91	96	98
B	95	98	98	98
C	85	101	103	104

Příklad 4. Testy stability dvacetimiligramových tablet mesylátu paroxetinu

Volně sypané vyrobené tablety mající složení jako v příkladě 1 a tytéž tablety balené v obou typech blistrových balíčků podle téhož příkladu byly umístěny v termostatované komoře udržované při teplotě 25±2 °C a relativní vlhkosti 60±5 % a skladovány po dobu dvou let. Po 0, 3, 6, 9, 12, 18 a 24 měsících byly odebírány vzorky. U těchto vzorků byly sledovány následující parametry:

Tvrdost

Jednotnost hmotnosti/průměmá hmotnost

Jednotnost hmotnosti rozlomených tablet

Doba desintegrace

Obsah vody

Rozpustnost

Jednotnost složení

Identifikace, stanovení a čistota paroxetinu

Identifikace mesylátového protiiontu

Mikrobiální znečištění

Tablety vyhověly specifikaci uvedené v příkladech 1 a 2 pro celou dobu skladování, tj. 36 měsíců. Nebyla pozorována žádná významná změna fyzikálních a chemických parametrů vyrobených tablet.

Příklad 5. Testování bioekvivalence

Dvacetimiligramové tablety mesylátu paroxetinu byly testovány v porovnání s léčivem Seroxat® pomocí jednodávkové randomizované dvoucestné křížové bioekvivalenční studie za urychlených podmínek. Zapsáno bylo 48 zdravých dobrovolníků - mužů i žen. Během • · * · ·»· · ·· ** «4» • · · · ··»· · · · • · · · · · ··· • · · · ····«· · · · · ·· · · · · ·

-12- ···· ·♦♦· ·· ·· ·· stodvacetihodinového časového intervalu byly odebírány vzorky krve. Hladiny plasmového paroxetinu byly měřeny validovanou metodou LC/MS/MS. Tato studie byla provedena v souhlase s principy Správné klinické praxe (GCP) a Helsinskou deklarací.

Farmakokinetické parametry c_max a AUC (jejich normální a logaritmické hodnoty) byly podrobeny analýze variance (ANOVA). Běžný 90% interval spolehlivosti bodového odhadu poměru logaritmických hodnot testovaného produktu ku referenčnímu produktu leží v běžných bioekvivalentních limitech 80 a 125 %. Tím je prokázáno, že oba produkty jsou bioekvivalentní. Vypočtené střední hodnoty t_max po podání jedné dávky dvacetimiligramových tablet mesylátu paroxetinu byly ve dvou po sobě jdoucích studiích 5,35 h a 5,85 h.

Příklad 6. Tablety mesylátu paroxetinu

S použitím hodnot složení úměrných těm, která jsou uvedena v příkladu 1, a pomocí týchž výrobních a balicích postupů byly rovněž připraveny tablety obsahující mesylát paroxetinu ekvivalentní 10, 30, 40 a 50 mg paroxetinu.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je ve formě tablety obsahující methansulfonát paroxetinu mající rozpouštěcí rychlost alespoň 90 % za 30 minut, měřeno lopatkovým přístrojem podle Lékopisu USA, s výjimkou prostředků obsahujících vodorozpustné a/nebo hydrofilní zřeďovadlo.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát paroxetinu v množství ekvivalentním 10-50 mg paroxetinové báze.
3. 3. Prostředek podle nároků 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že tabletové jádro obsahuje methansulfonát paroxetinu a bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý.
4. 4. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje filmový povlak, pokrývající tabletové jádro.
5. 5. Prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že tabletové jádro obsahuje navíc alespoň jedno desintegrační činidlo a/nebo alespoň jeden lubrikant.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že tímto desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátu škrobu.
7. 7. Prostředek podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že lubrikantem je stearát hořečnatý.
8. 8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7, v y z n a č u j í c í se tím, že filmový povlak obsahuje směs hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy.
9. 9. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, v y z n a č u j í c í se tím, že filmový povlak obsahuje barvivo.
10. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že methansulfonát paroxetinu je přítomen v krystalické formě.
11. 11. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má tvrdost alespoň 30 N.
12. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nemá hořkou chuť.
13. 13. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má okrouhlý tvar a alespoň jeden vrub na alespoň jedné straně.
14. 14. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má farmaceuticky přijatelnou stabilitu po dobu alespoň 6 měsíců při skladování při 40 °C a 75% relativní vlhkosti a/nebo alespoň 36 měsíců při skladování při 25 °C a 60% relativní vlhkosti.

    ·· ·« 4» ·· • · · · ···· · 4 9 « ·*··*♦·· • · · · «··*·· · 4 • · ·· *·*’»>

    -14- ····**·· ·· ♦ · ·* ··
15. 15. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má dobu desintegrace kratší než 15 minut.
16. 16. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jím u průměrného dospělého pacienta dosahuje střední maximální plasmové koncentrace paroxetinu do 5 až 7 hodin po orálním podání jedné dávky.
17. 17. Použití bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého pro zlepšení rozpouštěcí rychlosti methansulfonátu paroxetinu.
18. 18. Použití hydrogenfosforečnanu vápenatého pro maskování hořké chuti methansulfonátu paroxetinu.