CZ2002185A3 - Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002185A3
CZ2002185A3 CZ2002185A CZ2002185A CZ2002185A3 CZ 2002185 A3 CZ2002185 A3 CZ 2002185A3 CZ 2002185 A CZ2002185 A CZ 2002185A CZ 2002185 A CZ2002185 A CZ 2002185A CZ 2002185 A3 CZ2002185 A3 CZ 2002185A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
benzyl
denote
phenyl
denotes
Prior art date
Application number
CZ2002185A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Sattlegger
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Koegel
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ2002185A3 publication Critical patent/CZ2002185A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Bolest patří k základním symptomům v klinické medicíně. V současné době existuje celosvětová potřeba účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, orientovaé pro pacienty, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci. Tak jsou například známé z DE-A-44 26 245 sloučeniny l-fenyl-3-dimethylamino-propanu s analgetickým účinkem.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí účinné. Jako doprovodné jevy však vykazují mimo jiné dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipaci, jakož i vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, jaké se vyskytují často obzvláště u pacientů s nádory, méně účinné.
• 0 ·» « 0 • 0 f
0 00 • t · ·
I 0 ¢00 00 .}
00»
Tramadolhydrochlorid - (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol - zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní posici, neboř tato účinná látka vyvolává silné potlačení bolesti, bez toho, že by měla pro opioidy známé vedlejší účinky (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)).
2-Benzyl-3-dimethylamino-1-fenyl-propan a odpovídající methyljodid jsou popsané v J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5518-5521 jako meziprodukt gama-eliminačni reakce. Analgetický účinek derivátů 1,3-difenylpropanu a derivátů β-fenylpropiofenonu je popsán v J. Med. Chem., 1964, 7, str. 716-721 a Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 12, 2747-2748, širší zkoumání se však na základě nežádoucích vedlejších účinků neprovádělo.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k ošetření silných bolestí, obzvláště pro ošetření chronických a neuropatických bolestí. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže a obstipace.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu byl tento úkol vyřešen nalezením substituovaných 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanů obecného vzorce I , přičemž tyto sloučeniny maj i výborný analgetický účinek.
• · <!» 4* • » · · 4 · · * • · » 4 4 · *·», *44$ 4 • 4 4 4 4 · ♦4» 4 4« 9» «&«4
Předmětem předloženého vynálezu j sou substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I
ve kterém β® značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo jednoduchou vazbu,
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylovoý zbytek,
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylovoý zbytek, ♦ · C 11 • · · · · ♦>
ι β
<1 1
4» α
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, aminoskupinu, o q atom halogenu, skupinu OR , OHR nebo CHR , alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, nebo společně s r0 skupinu =0, =CHR^^ nebo =N-OH, výhodně =0 , r4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR' nebo SR , atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu POÍOR^O)3-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR' nebo SR , atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu POOOrIQ)3-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy • · · · • ·» » ·
Ι· ♦ · · • · ·
Φ · · (ř · * ·» ·· • ♦ · Φ • f ♦ • · I φ nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR nebo SR , atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu POÍORlO)^-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek,
R? jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, r8 značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek,
R^ značí hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu OR3-® nebo
SRÍ® nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
• 4» » 4 « * 4 • 44 4 4 4 4 4 4 4 4 «
• 4 • · 4 4 • • • •
* · 4 • • 4 4 • •
• » • · 4 4 • 4 · • 4 4 4 4 4
R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jejich enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I’
Π Δ. * (\ ’ ve kterém zbytky Ru až R° a zbytky R až R značí vodí1 O kový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i *
·· · · · · odpovídající methyljodid, ve kterém zbytky RJ a R značí společně skupinu =0 a R ,
R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R^2 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a R° značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH^ , R4, R2, R4, R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, /TO zí >
ve kterém zbytky Ru a R° značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH3 , R4, R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vo-1 o díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a RJ značí společně skupinu =0 , R° značí chlor, R4, R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vodíkový 1 9 atom a zbytky R značí methylovou skupinu, no 5 * ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , R a R^ značí skupinu OČH3, R4 , R2, R4 až R^ a R4 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém zbytky Ρθ a R^ značí společně skupinu =0 , R4,
RÓ a r6 značí skupinu OCHg, R4, R2, R$ a R4 a R5 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
Π 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, ·· ·· ♦ * · 4 * * ·♦· ·
104 fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R , R , R až R , a R^ až R° značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy, *3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí ethylovou skupinu, Rl, R^, R4 až r6, a R4 až značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož 1 odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid, ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí atom chloru, R4, R^, R^ a r\ a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R4, R^, R4 až R^, a R4 a R$ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, l
Π Ί ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 a r5 značí skupinu OCHj, R4, R^, R4 až R^ a R4 značí vodíkový atom a zbytky RXZl značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
Π 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou sku,2 zf -i pinu, R° značí skupinu OCH3, R
7 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
R2
R4 a R5 a R4’ až R6’ ve kterém rQ značí hydroxyskupinu, R^ značí fenylovou skuzr » pinu, R značí skupinu OCH^, R
R2
R4 až R6 a R4’ a R5 ’
-1 o značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljo♦ · • t · ♦
9 4 9
9 · did,
Π 3 ve kterém Ru značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 a r6 značí skupinu OCHq, R4, R2, R4 a R^ a R4 a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R^ značí hydroxyskupinu, R^ značí skupinu OCHg,
R až R° a R a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R®, R4 , R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový q -i o atom, R značí fenylovou skupinu a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R4 , R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom r3 a rO značí společně skupinu ^HR11 a zbytek R11 a zbytky 1 9
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, ve kterém R1, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom, R^ a rO značí společně skupinu =N-OH a zbytky R12 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a ve kterém R4, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom, R^ a rQ značí společně skupinu =0 a zbytky R42 značí ethylovou skupinu, jako hydrochlorid.
Pod alkylovými zbytky se rozumí také alespoň jednoduše, výhodně halogenem, ohzvláště výhodně fluorem, substituované uhlovodíky. Když tyto obsahují více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Výhodné alkylové zbytky jsou methylová, ethylová, propylová,
9 ·· • 0 • · · · • 9 * • • • 9 • 9 9 0 9
* • • • 9 « •
9 «
9
• ♦ 9 • • 0 • 9 0
• 9 · 0 0 · • 00 * 9 0 9··
l-methylethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová, pentylová, 1,l-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, heptylová, nonylová nebo dekanylová skupina.
Pod alkenylovými zbytky se rozumí také alespoň jednoduše, výhodně halogenem, obzvláště výhodně fluorem, substituované uhlovodíky, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu. Když tyto obsahují více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Výhodné alkenylové zbytky jsou 2-propenylová, 2-butenylová, l-methyl-2-propenylová nebo 2-methyl-2-propenylová skupina.
Pod arylovým zbytkem se rozumí také alespoň jednoduše hydroxyskupinou, atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou s až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituované fenylové nebo naftylové zbytky. Fenylové zbytky mohou být také kondensované s dalšími kruhy.
Pod heterocyklylovým zbytkem se rozumí jak nasycené, tak také nenasycené heterocyklické sloučeniny, výhodně pětičlenné až sedmičlenné heterocyklické sloučeniny, které obsahují alespoň jeden heteroatom, výhodně dusík, kyslík a/nebo síru, obzvláště výhodně dusík a/nebo kyslík. Výhodné jsou nasycené heterocykleny 1,4-dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,4-thioxan. Dále jsou výhodné nenasycené heterocykleny furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, thiazol, oxazol, isoxazol, pyridazin, pyrazin, chinolin, isochinolin, ftalazin
• 44 • 4 4 • 4 • 4
*· 4 » · • 4 • 4 4 4
• 4 4« • · 4 4 4
• · 4 4 4 4 4 v
4 4 4 «4 • * 4 « 4 44 4 4 4 4
nebo chinazolin.
Obzvláště výhodné jsou následující substituované deriváty 2-benzyl-3-dimethylaniino-l-fenyl-propanu :
(E)-(2RS)-(3RS)-3-berizyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxyfenyl)-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-[1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-1-(3-benzyloxy-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenylpropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E- (2RS) - (3RS) -2-benzyl-l-dimethylamino-3- (3-methoxy-fenyl) -pentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(3-benzyloxy-fenyl)-1-dimethylamino-pentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-propyl)fenol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(4RS)-3-benzyl-2-(3-benzyloxy-fenyl)-4-dimethylamino-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E- (2RS) - (3RS) -3- (2-benzyl-3-dimethylamino-l-methyl-l-hydroxy-propyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid,
E- (2RS) - (3RS) -3- (2-benzyl-3-dimethylainino-l-ethyl-l-hydroxy12
• • 4 • · 4 ·
• • • • • · * 4
• • * · • • • ·
* • • • • · •
• * * » • · • ·» »· • · · ·
propyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (Z/E)-(2RS)-3-(1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(1RS)-(2RS)-2-benzyl-l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(4-chlor-fenyl)-l-dimethyl-aminopentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-1-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l,1-bis-(3-methoxyfenyl)-propan-l-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1-fenyl-hex-5-en-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid,
• »4 • 4 4 4 44 • 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• • • 4
9 4· • • • • 4 4
• · 4 · 4 4 • 4 4 9 4 • 4·
(2RS)-2-benzyl-l-(3,5-dlmethoxy-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS) - 2-benzyl-l - (2,5-dimethoxy-fenyl) -3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (1RS)-(2RS)-2-benzyl-l-(3-methoxy-fenyl)-N,N-dimethylpropan-1,3-diamin nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dimethoxy-fenyl)-3-dimethyT-aminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dichlor-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dichlor-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2,3,4-triraethoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid,
44 • 4 4 «
4 4 *44 4 4 4 «· 4*44 (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dihydroxy-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1,3-difenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-diméthylamino-l-(2-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-naftalín-2-yl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-fenanthren-3-y1-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-fluor-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methylsulfanyl-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzy1-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
ΦΦ φφ * φφ φ • · φ • φ φ • · ΦΦΦ· (2RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,3-tris-(3-methoxyfenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-1-bifenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naftalin-2-yl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-bis-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-difenylbutan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naftalin-2-yl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethyl-propyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-1-bifenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-pentan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, ·· tt··
(2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-[(IRS)-3-(l-hydroxy-3-fenylpropyl)-fenyl]-3-fenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS) -3-dimethylaniino-2- (3-f luor-benzyl) -1- (3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethýlaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxyfenyl)-l-naftalin-2-yl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-pentan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-3-p-tolyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,6-trifenyl-hexan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-l-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-l,1,1-trifluor-2-(317 * ♦· *♦ 4 ·· 44 ♦♦ · ♦ · 44 4 · 4 · • 4·· 4 4 · « · »
-methoxy-fenyl)-butan-2-ol,
E-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS) -3-dimethylamino-2- ('3-methoxy-benzyl) -1- (3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-(3-chloro-benzyl)-3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS) - 3-dimethylamino-l - (.3-methoxy-fenyl) -2- (3-methylbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (S)-(-)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluor-
- 18 - • fcfc fcfc · • fcfcfc • · · fc fcfcfc fcfc· • fc fcfc fc fcfc fc • · fc
r • fcfc • fcfc fcfc fcfcfc • fc fcfcfc fcfcfc • · · · · ·
benzyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (R)-(+)-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-2-(3-methylbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-benzyl-1-(2,4-dichlor-fenyl)-3-dimethylamíno-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-1-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-2-methylaminomethyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, • φ *φ φ ·· ·· • · · φφ φφφφ φφφ φφφ φ · φ • •••φφ φφφ ·'·· φφ φφ φφφ ·· φφφφ (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-fenoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS) -3-(3,4-difluor-fenyl) -2-dimethylaminomethyl-l- (3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(2-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu 0 3 obecného vzorce I , ve kterém značí R a R společně skupinu =0 a Rl značí vodíkový atom, přičemž R^ a R“4 až R^, jakož i mají u vzorce I uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat substituované aldehydy obecného vzorce II
se sloučeninami obecného vzorce III
ve kterém značí X atom bromu, chloru nebo jodu, výhodně bromu, za přítomnosti hořčíku v Grignardově reakci na sloučeniny obecného vzorce IV
Φ· φφ φ φφ »« φ · · · φ φφφφ ··· φ * φ · · φ • •φφφ φφφ • · · φ φ * φ · · φφφφ
(IV) a tyto se pomocí obvyklých metod čisti a isoluj í.
Sloučeniny obecného vzorce IV se oxidují v roztoku, výhodně ve vodném nebo etherickém roztoku, pomocí oxidačního činidla, výhodně anorganických solí, obzvláště výhodně dvojchromanu draselného nebo chlornanu sodného, na sloučeniny obecného vzorce V
Sloučeniny obecného vzorce V se potom pomocí iminiové Ί 9 soli z aldehydu a sloučeniny obecného vzorce NH(R )2-HCl ,
7 ve kterém má R význam uvedený u obecného vzorce I , nechá j í zreagovat v Mannichově reakci na sloučeniny obecného vzorce VI
a pomocí obvyklých metod se čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém Ρθ značí hydroxyskupinu a R^
17 značí vodíkový atom ‘a Rz až R° a R±z mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI s organokovovou sloučeninou obecného vzorce RJMX , přičemž M značí lithium, hořčík nebo zinek a *X značí chlor, brom ebo jod, na sloučeniny obecného vzorce VII
ΦΦ φ · · φφ • * φφ φφφφ φφφ « · φ φφ φφφ φφ φφφφ
(VII)
Při reakci β-dimethylaminoketonu obecného vzorce VI s organokovovou sloučeninou obecného vzorce R MX se výhodně získají tercární alkoholy obecného vzorce VII s konfigurací, ve které je aminoskupina uspořádána cis,threo (nebo Z,E) k hydroxyskupině. Resultující terciární alkoholy obecného vzorce VII se dají získat diastereomerně čisté dělením pomocí sloupcové chromatografie nebo krystalisací svých solí, výhodně hydrochloridů.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém R a R značí společně skupinu ^HR11 a R1 značí vodíkový atom a R2 a R4 až R® a R12 mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce VII zpracují bromovodíkem a isolují se odpovídající olefiny obecného vzorce VIII jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
• 0
·· • • 0» ·> * 0 0 0 0 0« • 0 • 0 00 0 0 0
• • • 0
• i • • 0 0 0 0
0 0 • 0 • 0 0 0 0 00 0 0
(VIII)
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém Κθ značí vodíkový atom a značí vodíkový atom a R až R° a R mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce VIII hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru palladium/uhlík na odpovídající alkany obecného vzorce IX
• ·· »4 · 0« 00
• 0 0 • • • 0 0 0 0 0
• 0 ·« • • • • 0 0
0 0 4 • • • 0 0 0
··· ·· • 0 * 0 • 000
a tyto se isoluji jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu 0 Ί obecného vzorce I , ve kterém R a R značí společně skupinu =0 , r! neznačí vodíkový atom a a až a mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se substituované acetaldehydy obecného vzorce X
nechají reagovat se substituovanými benzaldehydy obecného vzorce XI
(xi) v aldolové kondensaci na substituované 1,3-difenyl-propenony obecného vzorce XII
které se pomocí obvyklých metod čistí a isolují.
Tyto sloučeniny obecného vzorce XII se nechají reagovat se sloučeninami, které byly převedeny ze sloučenin obecného vzorce R^Br s hořčíkem na Grignardovu sloučeninu a transmetalisací s jodidem měďným na odpovídající kupráty, na enolát, který se potom nechá in šitu reagovat s iminiovou solí z aldehydu a sloučeniny obecného vzorce NH(R ^-HCl,
-í o y z ve kterém má R±Z| významy uvedené u vzorce I . Takto získané sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) • *
se potom pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém R-θ značí hydroxyskupinu, R1 o /» i o neznačí vodíkový atom a R až R a R mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce XIII nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce R^MX , ve kterém M značí lithium, hořčík nebo zinek a X značí chlor, brom nebo jod, takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV
(xiv) se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu Ω 3 obecného vzorce I , ve kterém R a R značí společně skupinu cCHR11, R1 neznačí vodíkový atom a R2 a R4 až R^ a R12 mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, • * ·» φ ·· 4 · • φ · ·· ···« ··· ·· · » · « • · ο · · · · · · • · · ·· φ »· · φ · ·· «··· že se sloučeniny obecného vzorce XIV zpracují bromovodíkem a odpovídající olefiny obecného vzorce XV
(xv) se čistí pomocí obvyklých metod a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Dále je předmět.em předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém R® značí vodíkový atom, R4 9 19 neznačí vodíkový atom a Rz až R° a R mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce XV hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru palladium/uhlík na odpovídající alkany obecného vzorce XVI
a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu
A C fc obecného vzorce I , ve kterém R a/nebo RJ a/nebo R° značí hydroxyskupinu a R až R a R mají významy, uvedené u vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ a/nebo R$ a/nebo R^ značí Π *3 19 methoxyskupinu a R až R a R mají významy, uvedené u vzorce I , zpracují methioninem v kyselině methansulfonové , obzvláště při teplotě ž 60 °C (J. C. S. Perkin I 1977, 2288-2289).
Sloučeniny obecného vzorce I se dají za použití fyziologicky přijatelných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselima octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová,
kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, převést o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesterech kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan v methylethylketonu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou toxikologicky neškodné, takže představují vhodné farmaceutické účinné látky.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný derivát 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I a/nebo jeho enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky. Vyloučené jsou sloučeniny obecného vzorce I’ ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 a R ,
R2, R4 až r6 a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R^2 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
3 6 ve kterém zbytky Ru a RJ značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH^ , R^,R2, R4, R$ a R4 až R^ značí vo1 2 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a R° značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCHj , R^ , R2, R4 až R^ a R4 a R^ značí vo12, díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, • · · ·· · · · · · • · · · a · · « « a « • · · · ·· » « · « no & ’ ve kterém zbytky Ru a R3 značí společně skupinu =0 , R° “1 O A A ’ značí chlor, R , R , R až R a R a R značí vodíkový 1 2 atom a zbytky R značí methylovou skupinu, n · o 5 ’ ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , R a r6 značí skupinu OCH3, R4, R2, R4 až R^ a R4 značí vodí1 9 kový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém zbytky R® a R2 značí společně skupinu =0 , R4, r6 a R^ značí skupinu OCH^ , R4, R2, R2 a R4 a R2 značí vo12 v díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém Ru značí hydroxyskupinu, R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R4, R2, R4 až R2 a R až R° značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy, ve kterém rO značí hydroxyskupinu, R2 značí ethylovou skupinu, R4, R2, R4 až r6, a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid, ve kterém rO značí hydroxyskupinu, R2 značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R4, R2, R4 a R2, a R4 až R2 značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R° značí hydroxyskupinu, R2 značí fenylovou sku32
• 0 0 * 0 0 00
• 0 • · 0 0 0 0
• 0 0 0 • · 0 • 0
0 0· • · 0 0 0
• 0 » · • 0 • 00 4 ·
pinu, r6 značí atom chloru, R^, R2, R4 až R^, a R4 a R^
2 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, n o ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ a r5 značí skupinu OCH^, R1, R2, R4 až R^ a R4 *2 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
Π 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R6 značí skupinu OCH3, R1, R2, R4 a R5 a R4’ až R6’ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém RJ značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R® značí skupinu OCH^, R^, R2, R4 až R^ a R4 a R$ o
značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid , ve kterém rO značí hydroxyskupinu, R^ značí fenylovou skupinu, r6 a R^ značí skupinu OCHa, R^, R2, R4 a R$ a R4 a RJ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R® značí hydroxyskupinu, R® značí skupinu OCH^, ή X A » c > -JO
R-*-až R° a R a RJ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R®, R^, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom, RJ značí fenylovou skupinu a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
ve kterém R4, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom,
-2 a -i -» -1-1
RJ a R značí společně skupinu =CHR a zbytek R a zbytky
7
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid a ve kterém R4, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom,
-2 a 1 7
R a R značí společně skupinu =N-0H a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I’ a α ϊ ve kterém zbytky Ru a R značí společně skupinu =0 a R ,
R2, R4 až r6 a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky R® a R4 značí společně skupinu =0 , R^ značí skupinu 0CH3 , R4, R2, R4, R5 a R4 až R6 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, ve kterém zbytky rQ a R^ značí společně skupinu =0 , R^ značí skupinu OCHj , R4, R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vo1 7 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a RJ značí společně skupinu =0 , R° značí chlor, R4, R2, R4 až R^ a R4 a R^ značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu,
Μ 9 · · »· λ α ν . < » ve kterém zbytky Ru a R značí společné skupinu =0 , R a R6 značí skupinu OCH3, R1, R2, R4 až R6 a R4 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém zbytky R® a R3 značí společně skupinu =0 , R4, r6 a r6 značí skupinu 0CH3, R·1·, R2, R^ a R4 a R$ značí vodíkový atom a zbytky R22 značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém R° značí hydroxyskupinu, R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R1, R2, R4 až R^ a R4 až r6 značí vodíkový atom a zbytky R22 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy, ve kterém R® značí hydroxyskupinu, R3 značí ethylovou skupinu, R1, R2, R4 až RÓ, a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R12 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid, ve kterém rO značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R1, R2, R4 a R3, a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydfochlorid, ve kterém rQ značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, R^ značí atom chloru, R4, R2, R4 až R^, a R4 a R3 “1 9 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, • φ · • « • φφ
ο 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 a R^ značí skupinu OCH^, R^, R^, R^ až R^ a R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 značí skupinu OCH3, R^, R“, R^ a R^ a R^ až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí skupinu OCH^, R^, R^, R^ až R^ a R^ a R$ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid ,
3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ a r6 značí skupinu OCHq, R^, R^, R^ a R$ a R^
S ’ 12 a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém rO značí hydroxyskupinu, R^ značí skupinu OCH3, R^až R° a R* a RJ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém rO , R^, R^, R2* až R^ a R^ až R^ značí vodíkový ’ · 12 v atom, R značí fenylovou skupinu a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a ve kterém R^, R^, R^ až R^ a R^ až R^ značí vodíkový atom,
R^ a rO značí společně skupinu =CHrH a zbytek a zbytky
2
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid.
Φ Φ ♦ · · ·Φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ · φφφ φφ φ φφφ ··· φφ φφ ·Φ· ·« φφφφ
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro ošetření močové inkontinence, zánětů, alergií, depresí, zneužívání drog nebo alkoholu, gastritis, diarrhoe, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění nebo epilepsie.
Pro přípravu odpovídajících farmaceutických přípravků se použijí vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu
3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, slizníci a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, kolísá v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 50 mg/kg až • · fc • fcfc • · * fcfc fcfc • fcfcfc fcfcfcfc • ♦ · fcfc fc • fc fcfcfc fcfc fcfcfcfc
500 mg/kg alespoň jednoho derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I .
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.
Všechny teploty tání jsou nekorigované.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether s oblastí teploty varu 50 až 70 °C .
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.
Dělení racemátů se provádí na sloupci Chiracelu OD.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl) -propan-1-onu
1. stupeň
1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-1-ol
19,1 ml (0,14 mol) 2-fenylethylbromidu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a k suspensi se přidá 3,4 g (0,14 mol) hořčíku ve 300 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Za chlazení ledem se přidá 20,4 g (0,15 mol) 3-methoxybenzaldehydu ve 100 ml diethyletheru a přes noc se míchá při teplotě 20 °C , načež se k reakčnímu roztoku při teplotě 0 °C přidá 150 ml 20% roztoku chloridu amonného. Reakční roztok se potom třikrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru, etherové extrakty se spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a po vysušení se získá 28,5 g (98 %) 1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-olu ve formě šedé olejovité látky.
2. stupeň
1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-on
K roztoku 34 g (0,14 mol) 1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-olu v 500 ml diethyletheru se za chlazení ledem přidá 14,9 g (0,05 mol) dvojchromanu draselného ve směsi 50 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny sírové a míchá se přes noc při teplotě Ž0 ?C . Vodná zelená fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Spojené
etherové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní. Získá se takto 28,0 g (83 %) 1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu ve formě žluté olej ovité látky, která se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
3. stupeň
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl)-propan-l-onu g (0,12 mol) 1-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a pod dusíkovou atmosférou se smisí s 11,3 g (0,12 mol) iminiové soli z paraformaldehydu a dimethylamin-hydrochloridu, načež se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C a potom se ochladí na teplotu 20 °C . Produkt se při míchání přes noc částečpě vysráží. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a surový produkt se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se smísí s hydrogenuhličitanem sodným až do dosažení hodnoty pH 8 a třikrát se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo sč oddestiluje. (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-on se rozpustí ve 100 ml methylethylketonu a smísí se s diethyletherovým roztokem HCI až do dosažení hodnoty pH 1 . Získaná sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a ve vakuu se usuší. Získá se takto 33,0 g (83 %) hydrochloridu 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 130 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid (2RS)-1-(3-benzyloxy-fenyl)-2-dimethylamino40
methyl-3-fenyl-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 60,0 g (0,24 mol) 3-benzyloxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 48,0 g (53 %) přes tři stupně hydrochloridu 1-(3-benzyloxy-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-l-onu s teplotou tání 147 °C.
Příklad 3
Hydrochlorid (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
3-methoxybenzaldehydu se použije 16,9 g (0,12 mol) 4-chlor♦ benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 12,0 g (47 %) hydrochloridu (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu s teplotou tání 164 °C .
Příklad 4
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
2-fenylethylbromidu se použije 30,1 g (0,14 mol) 2-(4-methoxyf enyl) -ethylbromidu . Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 10,5 g (29 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-fertyl)-propan-l-onu s teplotou tání 134 °C . · ·' • ·· «· *· • · » · • · ·
Příklad 5
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
3-methoxybenzaldehydu se použije 25,0 g (0,14 mol) 3-trifluormethyl-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 21,1 g (41 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 104 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid (2RS) -2-‘benzyl-3-dimethylamino-l- (3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá ve čtyřech stupních. První tři stupně se provádějí podle předpisu k příkladu 1 s identickými molovými poměry. Čtvrtý reakční stupeň je štěpení methylesteru na sloučeninu hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu pomocí methioninu a kyseliny methansulfonové. K tomu se rozpustí 10,0 g (0,03 mol) methylesteru ve 3,2 ml (0,033 mol) kyseliny methansulfonové a zahřívá se po dobu 2 hodin na teplotu 75 °C se 4,5 g (0,6 mol) methioninu. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, míchá se přes noc, kyselina methansulfonové se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie s ethylalkoholem. Výtěžek činí 0,8 g (2,4 mmol, 8 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 169 °C.
·· ·· > » · I ·* • ·· • · ··· ·
Příklad 7
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 5,0 g (0,03 mol) 3,5-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 1,3 g (12 %) hydrochloridu .(2RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 151 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 12,5 g (0,075 mol) 2,5-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 4,3 g (15 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dimethoxy-fenyl) -3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 149 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-pnu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
3-methoxybenzaldehydu se použije 12,5 g (0,075 mol) 2,3-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 3,5 g fc »fc • fc * « fcfcfc • fcfc • fcfc fcfcfc fcfc fc fc fc · fcfc • fcfc fcfc • fc ««fcfc fc fcfc fc • fcfcfc · • fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc (14 %) hydrochloridu 2-benzyl-l-(2,3-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu. Sloučenina je hygroskopická.
Příklad 10
Hydrochlorid (+) - (R) -,2-benzyl-3-dimethylamino-l- (3-methoxyfenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1 s identickými molovými poměry. Potom se takto získaný racemát dělí chromatografií na sloupci Chiracelu OD za použití směsi ethylalkoholu, ethylesteru kyseliny octové a nasyceného vodného roztoku amoniaku v poměru 1/1/0,05 na enantiomery a získá se hydrochlorid (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-onu.
Příklad 11
Hydrochlorid (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1 s identickými molovými poměry. Potom se takto získaný racemát dělí chromatografií na sloupci Chiracelu OD za použití směsi ethylalkoholu, ethylesteru kyseliny octové a nasyceného vodného roztoku amoniaku'v poměru 1/1/0,05 na enantiomery a získá se hydrochlorid (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-onu.
•♦ t tt »9 • ♦ · · » · · · • * · tttt *
Příklad 12
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 10,0 g (0,056 mol) 2,3-dichlor-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,17 g (1 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 114 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 5,0 g (0,028 mol) 2,5-dichlor-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 1,4 g (14 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-l-(2,4-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 140 °C.
Příklad 14
Hydrochlorid (2RS)-2-berizyl-3-dimethylamino-l-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
3-methoxybenzaldehydu se použije 10,0 g (0,05 mol) 2,3,4-trimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 6,2 g
Φ· *#
Φ « · · • · · φφ · • · · · t :
• Φ Φ · 3
Φ ·»·« (26 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 141 °C.
»
Příklad 15 .
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propan-1-onu ,·
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 10,0 g (0,05 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku
14,5 g (60 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 125 °C .
Příklad 16
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dihydroxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 6. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 12,5 g (0,075 mol) 2,5-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace, Mannichova reakce a štěpení etheru vedly k celkovému výtěžku 0,6 g (2 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dihydroxy-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 177 °C.
·· ·« φ · · · « · 9 • · · · · · • Φ ft « · ♦« * · · · · 9 » ί ί ί * ί ί * »·· »β »» .«»
9 9
4 9 99 4
Příklad 17
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-methoxy-fenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 50,0 g (0,37 mol) 2-methoxy-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 4,7 g (3 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 159 °C.
Příklad 18
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamlno-l-naftalin-2-yl-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 10,0 g (0,064 mol) naftalen- 2-karbaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 3,7 g (15 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-naftalen-2-yl-propan-l-onu s teplotou tání 135,3 °C.
Příklad 19
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-fenanthren-3-yl-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto
3-methoxybenzaldehydu se použije 5,0 g (0,024 mol) fenanthren-2-karbaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova rea*kce vedly k celkovému výtěžku 1,4 g • 9 9 ι : :
· φ «
9999 (14 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-fenanthren-3-yl-propan-l-onu s teplotou tání 138,7 °C.
Příklad 20
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxyfenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro přiklad 6. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 2-methoxy-benzaldehyd. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace, Mannichova reakce a štěpení etheru vedly k celkovému výtěžku 2,0 g (2 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-fenyl)-propan-1-onu s teplotou tání 123 °C.
t
Příklad 21
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-fluorfenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se' použije 25,0 g (0,2 mol) 2-fluor-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,37 g (1 %) hydrochloridu 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-fluor-fenyl)-propan-1-onu s teplotou· tání 127 °C.
Příklad 22
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methylsulfanyl-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Jako edukty se použije 5,0 g (0,025 mol) 3-bromthioanisolu a 6,7 g (0,025 mol) 3-fenylpropionaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,4 g (6 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-fenyl)-propan-1-onu s teplotou táni 118 °C.
Příklad 23
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 2-fenylbromidu se použije 5,2 g (0,026 mol) 1-(2-brom-ethyl)-3-methylbenzenu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 21 mg (0,3 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 130,6 °C.
Příklad 24
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 8 s následujícím štěpením etheru podle příkladu 6 . Získá se takto
1,5 g (6 %) (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-5-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 90 °C.
Příklad 25
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-149
-(3-methoxyfenyl)-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 2-fenylbromidu se použije 15,3 g (0,07 mol) 1-(2-brom-ethyl)-3-methoxybenzenu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 2,3 g (5 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methoxybenzyl)-1-(3-methoxyfenyl)-propan-l-onu
Příklad 26
Hydrochlorid (2RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitrilu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 3,0 g (0,038 mol) 3-kyano-karbaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 1,3 g (10 %) hydrochloridu (2RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitrilu s teplotou tání 154 °C .
Příklad 27
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-bifenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Při tom se používá 5,0 g (0,021 mol) 3-brombifenylu a 2,8 g (0,021 mol) 3-fenylpropionaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,7 g (8 %) hydrochloridu 2-benzyl-l-bifenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 162 ’C .
Přiklad 28
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(6-methoxy-naftalin-2-yl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro přiklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 25,0 g (0,134 mol) 6-methoxy-naftalen-2-karbaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 4,3 g (8 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(6-methoxy-naftalin-2-yl)-propan-l-onu s teplotou tání 88 až 95 °C .
Příklad 29
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(6-hydroxynaftalin-2-yl)-propan-l-onu
Reakce probíhá etherovým štěpením z hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-propan-l-onu z příkladu 28 podle příkladu 6 . Syntesa vedla k výtěžku 9,5 g (40 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(6-hydroxy-naftalin-2-yl)-propan-l-onu s teplotou tání 180 - 182 °C .
Příklad 30
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-bifenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Při tom se používá 5,0 g (0,021 mol) 2-brombifenylu a 2,8 g (0,021 mol) 3-fenylpropionaldehydu. Reakční kroky Grignardova re·* ·» 9 ·· 99 • · · « · » 0 « * • · * «« 9 « · 9
9*9» · 9 0 · 9 ··· ·· ·* ··· 09 99·· akce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku
2,8 g (35 %) Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-bifenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 134 - 134,8 °C.
Příklad 31
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-l-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 5,0 g (0,03 mol) 2-chlor-4-fluor-benzaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 2,6 g (24 %) hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-l-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s teplotou tání 150,3 °C.
Příklad 32
Hydrochlorid (2RS)-(2-dimethylaminomethyl-l-[(1RS)-3-(1hydroxy-3-fenyl-propy1)-fenyl]-3-fenyl-propan-1-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 10,0 g (0,075 mol) benzen-1,3-dikarbaldehydu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 2,0 g (6 %) hydrochloridu (2RS)-(2-dimethylaminomethyl-l-[(1RS)-3-(l-hydroxy-3-fenyl-propyl)-fenyl]-3-fenyl-propan-l-onu s teplotou táni 135 °C.
Příklad 33 *
Hydrochlorid (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-onu • · · 0 0 · 00 0 · • · 0 0 0 0 0 00«·
000· · · 0 00 »
0 0 0 0 0 0··· 0 • · · 00 0 000
000 00 00 «0« 00 0000
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Potom se provádí etherové štěpení podle příkladu 6 a dělení racemátu pomocí sloupcové chromatografie za použití ethylalkoholu jako eluentu. Dosáhne se takto celkového výtěžku 20 mg (0,5 %) hydrochloridu (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-1-onu.
Příklad 34
Hydrochlorid (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl) -propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Potom se provádí etherové štěpeni podle příkladu 6 a dělení racemátu pomocí sloupcové* chromatografie za použití ethylalkoholu jako eluentu. Dosáhne se takto celkového výtěžku 20 mg (0,5 %) hydrochloridu (-)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu.
Příklad 35
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 2-fenylbromidu se použije 5,0 g (0,025 mol) 1-(2-brom-ethyl)-2-fluor-benzenu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,6 g (7 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 111 °C.
fcfc fcfc • fcfc * fcfc · » · « · fc • fc· ί» • fcfc • · · · · ·
Příklad 36
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 2-fenylbromidu se použije 5,0 g (0,025 mol) 1-(2-brom-ethyl)-3-fluor-benzenu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,2 g (1 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-fluorbenzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 141 °C .
Přiklad 37
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa probíhá podle předpisu pro příklad 1. Namísto 2-fenylbromidu se použije 5,0 g (0,025 mol) 1-(2-brom-ethyl)-4-fluor-benzenu. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedly k celkovému výtěžku 0,6 g (7 %) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluorbenzyl)-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 138 °C .
Příklad 38
Hydrochlorid Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-pentan-l-onu ,
Syntesa sloučeniny neprobíhá podle předpisu pro příklad 1. Nejprve se provádí aldolová kondensace z benzaldehydu a acetofenonu v ekvimolárních množstvích na 1,3-dife• 0 · 0 0 0« 40 • 0 0 40 0 0 0 « •00 0· 0 00 4 •0 00 4 000 • · 0 * 0·0 00 0000 nyl-propenon vzorce
Tato sloučenina se nejprve nechá zreagovat s ekvimolárním množstvím kuprátu ethylbromidu v 1,4-adici na odpovídající enolát. Organoměďnatá sloučenina se vyrobí in sítu z Grignardovy sloučeniny, ethylbromidu a hořčíku transmetalisací s jodidem mědhým.
Br
I
Tento enolát se nechá in sítu dále reagovat. K reakci se použije ekvimolární množství Eschenmoserovy soli, reakční směs se míchá přes^noc při teplotě 20 °C a potom se zpracuje ve vodném mediu. Vodná fáze se zalkalisuje a produkt se extrahuje diethyletherem. Hydrochlorid Z-(2RS)- (3RS) -2-dimethylamiiiomethyl-l, 3-difenyl-pentan-l-onu se potom vysráží přídavkem trimethylsilylchloridu k volné basi v methylethylketonu.
Získá se takto 2,6 g (71 %) hydrochloridu Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-pentan-l-onu .1 φφ φφ * φ · φ ► φ φ s teplotou tání 177 °C . Výhradně se vytvoří Z-(erythro)-diastereomer.
Příklad 39
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1,3-difenyl-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Namísto ethylbromidu se jako komponenta kuprátové adice použije 3-bromanisol. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 7,5 g (48 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethylΦ
-3-(3-methoxy-fenyl)-1,3-;difenyl-propan-l-onu s teplotou tání 192 °C . Výhradně se vytvoří E-(threo)-diastereomer.
Příklad 40
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,3-tris-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Při aldolové kondensaci se používá 3-methoxy-acetofenon a 3-methoxybenzaldehyd v ekvimolárním množství. Chalconderivát se nechá reagovat s 3-bromanisolem v kuprátové adici, načež se provádí reakce s Eschenmoserovou solí. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 0,3 g (2 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,3-tris-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 165,1 °C .
Příklad 41
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-bis-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu ·· ····
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Při aldolové kondensaci se používá 3-methoxy-acetofenon a 3-methoxybenzaldehyd v ekvimolárním množství. Chalconderivát se nechá reagovat s brombenzenem v kuprátové adici, načež se provádí reakce s Eschenmoserovou solí. Syntesa vedla k celkovému výtěžku přes tři stupně 4,5 g (17 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyT-l,3-bis-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu s teplotou tání
139,1 °C .
Přiklad 42
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl- 3-p-tolyl-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Chalconderivát se nechá reagovat se 4-bromtoluenem a nakonec se přidá Eschenmoserova sůl v ekvimolárním množství. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 0,7 g (41 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-3-p-tolyl-propan-l-onu.
Příklad 43
Hydrochlorid (Z)-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-difenyl-butan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Při aldolové kondensaci se používá 3-methoxy-acetofenon a benzaldehyd v ekvimolárním množství. Chalconderivát se nechá reagovat s benzylbromidem. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 0,8 g (33 %) hydrochloridu (Z)-(2RS)-(3RS)-2-dimet57
hylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)-3,4-difenyl-butan-l-onu s teplotou tání 81,5 °C . Výhradně se vytvoří Z-(erythro)-diastereomer.
Příklad 44
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,6-trifenyl-hexan-1-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Chalconderivát se nechá reagovat s l-brom-3-fenyl-propanem, načež se přidá Eschenmoserova sůl v ekvimolárním množství. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 0,9 g (44 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,6-trifenyl-hexan-1-onu.
Příklad 45
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl) -3-fenyl-pentan-l-onu
Syntesa se provádí .podle předpisu k příkladu 38. Při aldolové kondensaci se používá 3-methoxy-acetofenon a benzaldehyd v ekvimolárním množství. Chalconderivát se nechá reagovat s ethylbromidem při kuprátové adici a potom se provádí reakce s Eschermoserovou solí. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 0,8 g (7 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-pentan-l-onu s teplotou tání 89,5 °C .
Příklad 46
Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-dimethylaminomethyl-3,3-bis-(358
-methoxy-fenyl)-1-naftalin-2-yl-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 38. Při aldolové kondensaci se používá 1-naftalen-2-yl-ethanon a 3-methoxybenzaldehyd v ekvimolárním množství. Chalconderivát se nechá reagovat s bromanisolem při kuprátové adici a potom se provádí reakce s Eschermoserovou solí. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 10,3 g (65 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-fenyl)-1-naftalen-2-yl-propan-l-onu s teplotou tání 192,8 °C .
Příklad 47
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 1 , načež se provede reakce 10,0 g (0,03 mol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s 10 g (0,069 mol) methylmagnesiumjodidu na E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-ol. Grignardovo činidlo se vyrobí z methyljodidu a hořčíku ve 200 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu 0 °C a v průběhu 30 minut se přikap*e keton 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-on, rozpuštěný ve 200 ml diethyletheru. Potom Se míchá přes noc při teplotě 20 °C , přebytečné Grignardovo činidlo se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se 900 ml diethyletheru. Rozpouštědo se potom oddestiluje, získaný zbytek se rozpustí v methylethylketonu a smísí se s přebytkem trimethylsilylchloridu. Při přídavku diethyletheru se vytvoří bílá sraženina, tato se odsaje, promyje se diethyletherem a usuší se. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 8,4 g (80 %) hydro59
chloridu E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-olu s teplotou tání 186 °C .
Příklad 48 *
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-pentan-3-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 1 , načež se provede reakce 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s ethylmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí z 1,2 g (11 mmol) ethylbromidu a 0,27 g (11 mmol) hořčíku v 50 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu 0 °C a nechá se reagovat se 2,5 g (7,5 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 1,87 g (71 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-pentan-3-olu s teplotou tání 186,0 °C .
Příklad 49
Hydrochlorid E- (2RS).- (3RS) -3-benzyl-4-dimethylamino-2- (3-methoxy-fenyl)-1-fenyl-butan-2-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 1 , načež se provede reakce 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fényl)-propan-l-onu s benzylmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí *
z 1,5 g (8,75 mmol) benzylbromidu a 0,21 g (8,75 mmol) hořčíku v 50 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu 0 °C a nechá se reagovat se 2,5 g (7,5 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu. Syntesa vedla fc fcfc fcfc fc fcfc fc· • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc fcfc · fcfc · • · · fcfc · fcfcfc ··· fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc k celkovému výtěžku 0,94 g (29 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-1-fenyl-butan-2-olu s teplotou tání 208,7 °C.
Příklad 50
Hydrochlorid Z-(1RS)-(2RS)-2-benzyl-l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethyl-amino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 3 , načež se provede reakce sloučeniny (3RS)-2-benzyl-1-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s anisolmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí ze 3,7 g (20 mmol) m-bromanisolu a 0,5 g (20 mmol) hořčíku v 5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C a nechá se reagovat se 5 g (15 mmol)
2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. Syntesa vedla k celkovému výtěžku
2,5 g (41 %) Hydrochlorid Z-(1RS)-(2RS)-2-benzyl-l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethyl-amino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-olu s teplotou tání 145 °C .
Příklad 51
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(4-chlor-fenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 3 , načež se provede reakce sloučeniny (3RS)-2-benzyl-1-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu s ethylmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí z 1,5 g (20 mmol) ethylbromidu a 0,5 g (20 mmol) hořčíku v 10 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu ·« ····
O °C a nechá se reagovat s 5 g (15 mmol) (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu v 10 ml diethyletheru. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 3,5 g (53 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(4-chlor-fenyl)-1-dimethylamino-pentan-3-olu s teplotou tání 237 °C .
Přiklad 52
Hydrochlorid E-(2RS)-(4RS)-3-benzyl-2-(3-benzyloxy-fenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 2 , načež se provede reakce sloučeniny 1-(3-benzyloxy-fenyl) -2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-l-onu s methylmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí ze 3,2 g (22,5 mmol) methyljodidu a 0,45 g (20 mmol) hořčíku v 50 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu 0 °C a nechá se reagovat s 5 g (12,2 mmol) 1-(3-benzyloxy-feny1)-2-dimethylaminomethy1-3-fenyl-propan-1-onu ve 100 ml diethyletheru. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 4,2 g (81 %) produktu s teplotou tání 215 °C .
Příklad 53
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(3-benzyloxy-fenyl)-1-dimethy1-amino-pentan-3-olu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 2 , načež se provede reakce sloučeniny 1-(3-benzyloxy-fenyl) -2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-l-onu s ethylmagnesiumbromidem. Grignardovo činidlo se v tomto příkladě vyrobí z 1,5 g (14,0 mmol) ethylbromidu v 50 ml diethyletheru s 0,27 g (11*0 mmol) hořčíku. Syntesa vedla k celkovému výtěžku 1,8 g (60 %) hydrochloridu E-(2RS)·♦ ·· * · * · • * 4 · · a· ·«« · »» » *
• »4 ··
-(3RS)-2-benzyl-3-(3-benzyloxy-fenyl)-l-dimethyl-amino-pentan-3-olu s teplotou tání 233 °C.
Příklad 54
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-l-fenyl-hex-5-en-3-olu
Syntesa se provádí podle předpisu pro příklad 47. Grignardovo činidlo se vyrobí ze 2,3 g (19,0 mmol) allylbromidu v 50 ml diethyletheru s 0,41 g (18,0 mmol) hořčíku a nechá se reagovat s 5 g (15,0 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fe'nyl)-propan-l-onu při teplotě 0 °C. Celkový výtěžek syntesy pini 0,6 g (9 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1-fenyl-hex-5-en-3-olu s teplotou tání 140 - 145 °C.
Příklad 55
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-olu
Syntesa se provádí podle předpisu pro příklad 47. Grignardovo činidlo se vyrobí ze 6,2 g (34 mmol) 3-bromanisolu ve 100 ml tetrahydrofuranu s 0,5 g (20 mmol) hořčíku a nechá se reagovat á 5 g (15,0 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu při teplotě 0 °C. Celkový výtěžek syntesy činí 4,6 g (71 %) hydrochloridu E-(IRS)-(2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l,1-bis-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-olu s teplotou tání 177 - 179 °C .
• φ «
φφφ • 9,
Příklad 56 (2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-l,1,1-trifluor-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-ol
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 1 . Při teplotě - 10 °C se ve 25 ml tetrahydrofuranu smísí 2,0 g 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s 0,97 g (6,8 mmol) trifluormethyl-trimethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Zpracování se provádí podle předpisu pro příklad 1. Celkový výtěžek syntesy činí 1,2 g (3 mmol, 44 %) (2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-l,1,1-trifluor-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-olu ve formě volné base.
Příklad 57
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-lhydroxy-propyl)-fenolu
Syntesa se až do třetího stupně provádí podle předpisu k příkladu 1 a potom se 2,2 g (5,8 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-benzyloxy-fenyl)-propan-l-onu hydrogenuje za přítomnosti 0,2 g Pd/C (10%) vodíkem za tlaku 0,1 MPa v ethylalkoholu po dobu 24 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Isoluje se takto po srážení s chlorovodíkem 0,9 g (30 %) hydrochloridu E-(1RS)-(2RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-propyl)-fenolu s teplotou tání 108 °C .
• · • · • · · · · ·
Příklad 58
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-1-methyl-propyl)-fenolu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 52 s následujícím etherovým štěpením vodíkem podle příkladu 57. Získá se takto 1,2 g (44 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-l-methyl-propyl)-fenolu s teplotou tání 196 °C .
Příklad 59
Hydrochlorid E-(2RS)-3(RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethy'1-1-hydroxy-propyl) - fenolu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 53 s následujícím etherovým štěpením vodíkem podle příkladu 57. Získá se takto 1,2 g (44 %) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-l-ethyl-propyl)-fenolu s teplotou tání 158,7 °C .
Příklad 60
Hydrochlorid (E)-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-butan-2-olu
Syntesa se provádí až do třetího kroku podle předpisu k příkladu 3 . 2,6 g hydrochloridu (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu se dá při teplotě 10 °C k roztoku 0,5 g (0,02 mol) hořčíku a 2,3 ml (0,02 mmol) benzylchloridu ve 40 ml diethyletheru. Potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Zpracování se provádí podle předpisu k příkladu 1 . Získá se ·· • · « takto 0,52 g (12 %) hydrochloridu (E)-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-butan-2-olu s teplotou tání 226,8 °C .
Příklad 61
Hydrochlorid (Z)-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-1-feny1-butan-2-olu
Syntesa se provádí až do třetího kroku podle předpisu k příkladu 3 . 2,6 g hydrochloridu (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylamino-propan-l-onu se dá při teplotě 10 °C k roztoku 0,5 g (0,02 mol) hořčíku a 2,3 ml (0,02 mmol) benzylchloridu ve 40 ml diethyletheru. Potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Zpracování se provádí podle předpisu k příkladu 1 . Získá se takto 0,2 g (5 %) hydrochloridu (Z)-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-butan-2-olu s teplotou tání 266,1 °C .
Příklad 62
Hydrochlorid (2RS)-3-[1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-fenolu
Syntesa se provádí až do čtvrtého kroku podle předpisu k příkladu 47 . Potom se míchá 0,5 g (1,6 mmol) E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-olu s 15 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové při teplotě 20 °C po dobu 3 dnů. Dále se rozpouštědlo a přebytečný bromovodík ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 25 ml ethylmethylketonu a zahřívá se po dobu 6,5 hodin na teplotu 70 °C . Potom se rozpouštědlo • * φφφφ ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do methylethylketonu a volná base se vysráží jako hydrochlorid trimethylsilylchloridem. Získá se takto 0,19 g (38 %) hydrochloridu (2RS)- 3-[1-(1-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-fenolu.
Přiklad 63
Hydrochlorid Z/E-(2RS)-3-[1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-fenolu
Syntesa se provádí až do čtvrtého kroku podle předpisu k příkladu 48 . Potom se míchá 1,0 g (2,75 mmol) E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-pentan-3-olu jako hydrochlorid s 10 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C. Dále se rozpouštědlo a přebytečný bromovodík ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 25 ml ethylmethylketonu a zahřívá se po dobu 2 hodin na teplotu 70 °C . Potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do methylethylketonu a volná base se vysráží jako hydrochlorid trimethylsilylchloridem. Získá se takto 0,09 g (10 %) hydrochloridu Z/E-(2RS)-3-[1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-fenolu.
Příklad 64
Hydrochlorid E- (2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-aminu
Syntesa se provádí až do čtvrtého kroku podle předpisu k příkladu 48 . Potom se míchá 5,2 g (14,3 mmol) hydrochloridu E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-pentan-3-olu se 7,5 ml thionylchloridu po dobu 5 ho67 din při teplotě 20 °C. Přebytečný thionylchlorid se ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 75 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se promyje diethyletherem. Výtěžek činí 4,3 g (78 %) . 3,6 g (9,4 mmol) vzniklého chloridu se hydrogenuje vodíkem za přítomnosti 0,36 g 10% Pd/C za tlaku 0,2 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se substance vysráží jako hydrochlorid.
Jako reakční směs se získají oba stereoisomery Z a E vzhledem ke dvojné vazbě. Mohou se rozdělit pomocí sloupcové chromatografie (pohyblivá fáze ethylester kyseliny octové) . Získá se takto 0,79 g (24 %) hydrochloriu E-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-aminu.
Příklad 65
Hydrochlorid Z-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-aminu
Syntesa se provádí až do čtvrtého kroku podle předpisu k příkladu 64 . Z-isomer se frakcionuje, zatímco E-isomer se vysráží. Získá se takto 0,4 g (1,1 mmol, 4 %) hydrochloridu Z-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-aminu s teplotou tání 165 °C .
Příklad 66
Hydrochlorid (Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethylaminu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 64 pro výchozí produkt hydrogenace. Z 10 g (24 mmol) hydrochloridu Z-(2RS)-[2-benzyl-3 -(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimet68 ·· » ·· » * · » « · • · · · · • · 9 · φ ttt · · ·»·» hyl-aminu se získá po hydrogenaci za přítomnosti 1,0 g 10% Pd/C a za tlaku vodíku 0,2 MPa 3,3 g směsi isomerů.
Výtěžek činí 36 % , teplota tání je 141,8 °C .
Příklad 67
Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethyl-aminu
Syntesa se provádí až do čtvrtého kroku podle předpisu k příkladu 66 . Hydrochlorid (E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethylaminu s teplotou tání 125 °C se isoluje ze směsi isomerů dělením pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi ethylalkoholu a ethylesteru kyseliny octové 4:1.
Příklad 68
Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethyl-propyl)-fenolu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 66 .
Potom se provádí štěmení methyletheru dibutylaluminiumhydridem (DIBAH). Při tom se 2,8 g (8,0 mmol) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethylaminu nejprve převede na volnou basi a potom se ve 20 ml toluenu smísí se 25 ml DIBAIH , zahřívá se po dobu 3 hodin na teplotu 110 °C a míchá se přes noc při teplotě 20 °C. Po zpracování (přídavek ethylalkoholu, vody a ethylesteru kyseliny octové) se organická fáze zahustí a získaný zbytek se vyjme do methylethylketonu. Po přídavku trimethylsilylchloridu až do kyselé reakce se získá 1,3 g (48 %) hydrochloridu (2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethyl69
-propyl)-fenolu s teplotou tání 166 - 173 °C.
Příklad 69
Hydrochlorid (IRS)-(2RS)-2-benzyl-l-(3-methoxy-fenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3-diaminu
Syntesa se provádí až do třetího kroku podle předpisu k příkladu 1 . Hydrochlorid 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu se potom s hydrochloridem hydroxylaminu nechá zreagovat na odpovídající oxid. K tomu se 5 g (0,015 mol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu se 2,1 g (0,03 mol) hydrochloridu hydroxylaminu rozpustí v 15 ml vody a 20 ml ethylalkoholu. Reakční doba činí 5 minut, výtěžek oximu je 1,7 g (33 %).
Tato sloučenina se usuší a hydrogenuje se v ethylalkoholu vodíkem za tlaku 0,1 MPa za přítomnosti 1,0 g Pd/C po dobu 48 hodin. Získá se takto 1,1 g (50 %) hydrochloridu (IRS)-(2RS)-2-benzyl-l-(3-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3-diaminu. Rozklad začíná při teplotě 133 °C.
Příklad 70
Hydrochlorid (2RS)-2-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 36, načež se provádí etherové štěpení podle předpisu k příkladu 68. Získá se takto 107 mg (0,5 %) hydrochloridu (2RS)-2-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 153,9 °C .
• «
Příklad 71
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(4-methoxy-2,3-dimethyl-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 4-methoxy-2,3-dimethyl-benzaldehyd. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedou k 6,0 g hydrochloridu (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(4-methoxy-2,3-dimethyl-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 154,9 °C .
Příklad 72
Hydrochlorid (2RS)-2-(3-chlor-benzyl)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 2-fenylethylbromidu se použije 1-(2-bromethyl)-3-chlor-benzen. Reakční kroky Grignardova reakce, oxidace a Mannichova reakce vedou ke 22 mg hydrochloridu (2RS)-2-(3-chlor-benzyl)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 148,7 °C .
Příklad 73
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 2-fenylethylbromidu se použije 1-(2-bromethyl)-3-methyl-benzen. Reakce vede ke 21 mg hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-methyl-benzyl)71
-propan-l-onu s teplotou tání 130,6 °C .
Příklad 74
Hydrochlorid (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 2,4,6-trimethylbenzaldehyd. získá se takto 4,7 g hydrochloridu (2RS)-2-benzyl- 3-dimethylamino-1-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-propan-1-onu s teplotou tání 165-167 °C .
Příklad 75
Hydrochlorid (S)-(-)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluor-benzyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 36. Potom se provádí HPLC-dělení racemátu na oba enantiomery.
Jako stacionární fáze se použije sloupec Chirapak AD (10 gm) a jako eluent směs hexan : isopropanol : diethylamin = 990 : 10 : 1 . Získá se takto 22 mg produktu s hodnotou otáčivosti -37,45 °. Teplota tání činí 154 - 156 °C .
Příklad 76
Hydrochlorid (R)-(+)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluor-benzyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 36. Potom se provádí HPLC-dělení racemátu na oba enantiomery.
Jako stacionární fáze se použije sloupec Chirapak AD (10
·
4
4
4 μιη) a jako eluent směs hexan : isopropanol : diethylamin = 990 : 10 : 1 . Získá se takto 18 mg produktu s hodnotou otáčivostí +37,03 °. Teplota tání činí 154 - 156 °C .
Příklad 77
Hydrochlorid (RS)-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-fenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 73. Potom se získaná sloučenina nechá reagovat v kyselině methansulfonové s methioninem na 3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl) -2- (3-methyl-benzyl) -propan-l-on s výtěžkem 0,7 g. Teplota tání činí 147 °C .
Příklad 78
Hydrochlorid (RS)-2-benzyl-l-(2,4-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-1-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se použije 2,4-dichlorbenzaldehyd. Výtěžek činí 2,0 g produktu s teplotou tání 122 °C.
Příklad 79
Hydrochlorid (RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Potom se získaná sloučenina nechá reagovat v kyselině methansulfonové s methioninem na hydrochlorid (RS)- 3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu s tep73
lotou tání 179 - 182 °C při výtěžku 2,1 g .
Příklad 80
Hydrochlorid (RS)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 73. Namísto hydrochloridu dimethylaminu se ve třetím stupni použije hydrochlorid methylaminu. Získá se takto 0,2 g hydrochloridu (RS)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-l-onu s teplotou tání 118 - 120 °C .
Příklad 81
Hydrochlorid (RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 72. Sloučenina se potom štěpí pomocí methioninu v kyselině methansulfonové na hydrochlorid (RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 189 °C . Výtěžek činí 0,75 g .
Příklad 82
Hydrochlorid (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 2-fenylethylbromidu se použije 4-(2-bromethyl)- 3,4-difluor-benzen. Reakce vede k 0,2 g hydrochloridu (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethyl-aminomethyl-l-(3-methoxy* » • 4
4444
-fenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 128 °C .
Příklad 83
Hydrochlorid (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethy1-1-propan-1-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 36. Namísto hydrochloridu dimethylaminu se ve 3. stupni použije hydrochlorid methylaminu. Získá se takto 0,5 g hydrochloridu (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-l-propan-l-onu s teplotou tání 115 - 117 °C .
Příklad 84
Hydrochlorid (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-2-methylaminomethy1-propan-1-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 83. Potom se provádí etherové štěpení pomocí methioninu v kyselině methansulfonové. Získá se takto 0,6 g hydrochloridu (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-2-methylaminomethy1-propan-l-onu s teplotou tání 81 - 85 °C .
Příklad 85
Hydrochlorid (RS)-1-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethy1-3-fenyl-propan-1-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se v Grignardově reakci použije 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-karbaldehyd. Získá se takto 1,0 g hydrochloridu (RS)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin75
ΦΦΦ
-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-l-onu s teplotou tání 157 °C .
Příklad 86
Hydrochlorid (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-fenoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 3-methoxybenzaldehydu se v Grignardově reakci použije 3-fenoxybenzaldehyd. Získá se takto 0,2 g hydrochloridu (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-fenoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-onu s teplotou tání 135 °C .
Příklad 87
Hydrochlorid (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2 -dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 82. Methylether se štěpí pomocí methioninu v kyselině methansulfonové na fenol. Získá se takto hydrochlorid (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-1-onu ve formě hnědé olejovité kapaliny.
Příklad 88
Hydrochlorid (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 1. Namísto 2-fenylethylbromidu se v Grignardově reakci použije 1-(2-bromethyl)-3-trifluormethy1-benzen. Reakce vede k * · • · 0
0,3 g hydrochloridu (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl) -3-(3-trifluormethylfenyl)-propan-l-onu s teplotou tání 138 - 146 °C .
Příklad 89
Hydrochlorid (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)-propan-l-onu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 88. Potom se provádí etherové štěpení pomocí methioninu v kyselině methansulfonové. Získá se takto 0,4 g hydrochloridu (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)-propan-l-onu.
Příklad 90
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 88. Namísto benzylmagnesiumbromidu se použije 4-chlorbenzylmagnesiumchlorid. Při tom se rozpustí 4,87 g (30 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,74 g (30 mmol) hořčíku. Hotové Grignardovo činidlo se nechá reagovat se 7,5 g (25 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-onu při teplotě 0 °C . Získá se takto 9,5 g (89 %) hydrochloridu Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-olu.
Příklad 91
Hydrochlorid Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-olu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 49. Namísto benzylmagnesiumbromidu se použije 3-chlorbenzylmagne77 • · · • · siumchlorid. Při tom se rozpustí 4,87 g (30 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,74 g (30 mmol) hořčíku. Hotové Grignardovo činidlo se nechá reagovat se 7,5 g (25 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-onu při teplotě 0 °C . Získá se takto 7,0 g (66 %) hydrochloridu Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-chlor-fenyl)-3-dimethy1aminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-olu (po dělení pomocí sloupcové chromatografie).
Příklad 92
Hydrochlorid Z/E-(2RS) (3RS)-1-(2-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-olu
Syntesa se provádí podle předpisu k příkladu 49. Namísto benzylmagnesiumbromidu se použije 2-chlorbenzylmagnesiumchlorid. Při tom se rozpustí 4,87 g (30 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,74 g (30 mmol) hořčíku. Hotové Grignardovo činidlo se nechá reagovat se 7,5 g (25 mmol) 2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-onu při teplotě 0 °C . Získá se takto 7,6 g (72 %) hydrochloridu Z/E-(2RS) (3RS)-1-(2-chlor-fenyl)-3-dimethylam.inomethyl-2 - (3-methoxyfenyl) - 4-fenyl-butan-2-olu.
Farmakologické zkoušky
Zkouška Vrithingovým testem na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha, popsaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959) . K tomu se použijí samci myší o hmotnosti
4 ·· · • · ·4 ·· · ·· • · ·· · t • 44 4 4
4449 v rozmezí 25 až 30 g . Skupiny vždy po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethyl, alkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingova reakce = protlačeni těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného s fenylchinonem.
Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice (% inhibice) Vhitingovy reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce :
Vhitingova reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - Vhitingova reakce kontrolních zvířat
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly středně silný až silný analgetický účinek. Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1 .
··· • »'0 00 • * « · · · • 0 · φ • · · 0 0 • 0 0 0 •0 » 0 0 ····
Tabulka 1
Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších
Příklad inhibice Vrithingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
2 85
65 100
6 84
7 75
8 92
72 85
11 90
13 70
22 62
26 79
29 82
71 94
-» ·« ·· · ·» · 9 • · · · « · · »··· • · ·· · · · ♦ · · < ;·
ST
- í/-3i?ajž
PATENT3VE

Claims (63)

NÁROKY
1,3-difenyl-propeno- (xii) které se pomocí obvyklých metod čistí a isolují, tyto sloučeniny obecného vzorce XII se nechají reagovat se sloučeninami, které byly převedeny ze sloučenin obecného vzorce lÚBr s hořčíkem na Grignardovu sloučeninu a transmetalisací s jodidem měďným na odpovídající kupráty, na enolát, který se potom nechá in šitu reagovat s iminiovou solí z aldehydu a sloučeniny obecného vzorce NH(R )2·Η61, ve kterém má R12 významy uvedené v nároku 1 , takto získané sloučeniny obecného vzorce'XIII
107 se potom pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
1. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl -propanu obecného vzorce I ve kterém rQ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo jednoduchou vazbu,
Rl značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek ,
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek ,
Φ ·Φ φφ * «φφφ • · · φ φ · · · · φ φ φφφφ φφ · φφ « «φφφ·· φφφφ φ φφφ φφ φ φφφ •ΦΦ φφ φφ φφφ ·♦ φφφφ
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu OR , OHR° nebo CHR , alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, nebo společně s Ρθ skupinu =0, =CHrH nebo =N-0H,
R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR? nebo SR?, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR10)3-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek, r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydro7 7 xyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR nebo SR , atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR·*^) 3-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek,
RČ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR? nebo SR?, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR^)3-, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylo82 vý zbytek,
R jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek,
O
R značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek,
R.9 značí hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu OR1^ nebo 1 o
SR v nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
R-Ιθ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, rH značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy a
2
R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek, a/nebo jejich enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, s vyj ímkou sloučenin obecného vzorce I’
Π A A * * ve kterém zbytky R až R a zbytky R až R° značí vodí1 2 kový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající methyljodid, η α i ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 a R ,
R2, R4 až r6 a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R^2 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, β Q zve kterém zbytky Ru a RJ značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH-j , R1, R2, R4, R^ a R4 až R^ značí vo-t o díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
Π a zr » ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH^ , R^, R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vo12 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky R® a R2 značí společně skupinu =0 , R^ značí chlor, R^, R2, R4 až R^ a R4 a R^ značí vodíkový 1 2 atom a zbytky R značí methylovou skupinu, y η a c >
ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , RJ a r6 značí skupinu OCH^, R^, R^, R^ až R^ a R^ značí vodíkovy atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém zbytky R® a R^ značí společně skupinu =0 , R^, r6 a r6 značí skupinu OCH^, R1, R^, R^ a R^ a R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid ,
2 v z 1 ve kterém zbytky Ru a R značí společně skupinu =0 a R ,
R^, r4 až R^ a R^ až R^ značí vodíkový atom a zbytky R^ značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a R ·značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH^ , R^, R^, R^, R^ a R^ až R^ značí vo1 2 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid,
Π 2 ’ ve kterém zbytky Ru a R° značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCHj , R^, R^, R^ až R^ a R^ a R$ značí vo“1 2 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a R·3 značí společně skupinu =0 , R° značí chlor, R^, R^, R^ až R^ a R^ a R^ značí vodíkový 1 2 atom a zbytky R značí methylovou skupinu,
Ω * 2 * 5 ’ ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , R a r6 značí skupinu OCH^, R^, R^, R^ až R^ a R^ značí vodíkový atom a zbytky R z.načí methylovou skupinu, jako hyd• ·· ♦ · • *
111 rochlorid, ve kterém zbytky R® a R3 značí společně skupinu =0 , R4, r6 a r6 značí skupinu OCH^, R1, R2, R3 a R4 a R^ značí vodíkový atom a zbytky R x značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid ,
Π 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R4, R2, R4 až R^ a R^ až R° značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy, ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí ethylovou skupinu, R2, R2, R4 až r6, a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R^2 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid, ve kterém rQ značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, R^ značí atom chloru, R4, R2, R4 a R^, a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, «
ve kterém R® značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R2, R2, R4 až R^, a R4 a R3 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R® značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, R^ a R3 značí skupinu OCH^, R^, R2, R4 až R^ a R4 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, *· 4« • · · • 4 4 • · 4 >4
112
Ο Ί ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 značí skupinu OCH-j, R1, R2, R4 a R3 a R4 až značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
- 0 9 ve kterém R značí hydroxyskupinu, RJ značí fenylovou skupinu, r6 značí skupinu OCH^, R1, R2, R4 až R^ a R4 a R3 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid ,
Ί ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 a r6 značí skupinu OCHq, R1, R2, R4 a R3 a R4 a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R® značí hydroxyskupinu, R^ značí skupinu OCH^,
R až R° a R a RJ značí vodíkový atom a zbytky R±z značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R®, R^, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový a -10 atom, R značí fenylovou skupinu a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R^, R2, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom,
R3 a rO značí společně skupinu =CHrH a zbytek rH a zbytky 1 9
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid a ve kterém R1, R , R^ až R° a R až R° značí vodíkový atom, R3 a R° značí společně skupinu =N-OH a zbytky R^2 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ♦· ·· 1 · · '
113 a popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky.
2 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R , R , R až ζζ a » zr 1 ÍO
R , a R^ až RD značí vodíkový atom a zbytky R±z značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy, ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí ethylovou skupinu, R± , R , R^- až R , a R“* až R° značí vodíkový atom 1 2 a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid, ve kterem R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí atom chloru, R^, R^, R^ a R$, a R^ až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, z 0 v z 2 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R1, R^, R^ až R^, a R^ a R$ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož 1 odpovídající hydrochlorid, • · · · • · <ι
O 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R® a R^ značí skupinu OCH^, R^, R3, R4 af r6 a r4 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, n q ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí skupinu OCHg, R^, R3, R4 a R3 a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky Rx značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření duševních onemocnění.
118
3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření močové inkontinence.
3 ve kterém Ru značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 značí atom chloru, R4, R2, R4 a R3, a R4 až R6 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém rQ značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, R3 značí atom chloru, R4, R2, R4 až R^, a R4 a R3 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém rQ značí hydroxyskupinu, R3 značí fenylovou skupinu, R3 a R3 značí skupinu OCH^, R4, R2, R4 až R^ a R4 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, φφ φ
φ
115 • ·φ ·· φ • ΦΦΦ • φ · • φ φ • •Φ φφ jako hydrochlorid,
Ω 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí skupinu OCH3, R4, R2, R4 a R$ a R4 až značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
Ω 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí skupinu OCH3, R4 , R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid,
Ω * 3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ a r6 značí skupinu OCH^, R4, R2, R4 a R^ a R4 a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, n a ve kterém Ru značí hydroxyskupinu, R° značí skupinu OCH^,
A A ’ < ’ 1 O
R^až R° a R a RJ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, • · ve kterém rO, R4 , R2, R4 až R6 a R4 až R6 značí vodíkový
3. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí 0 2 alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R a R až 1 2
R mají v nároku 1 uvedený význam.
3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, r6 a R^ značí skupinu OCHq , R^, R-\ R4 a R3 a R4 a R značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém Ρθ značí hydroxyskupinu, R^ značí skupinu OCH^, R^až R° a R^- a Ra značí vodíkový atom a zbytky R±z značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R®, R^, R3, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom, R značí fenylovou skupinu a zbytky R±z značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, ve kterém R1, R^, R4 až R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom,
R3 a R° značí společně skupinu =CHR^ a zbytek R1^ a zbytky 1 2
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, • · · tt·* ·· ·· ··· ·♦ ···· ve kterém rA , , R^ až a R^ až R^ značí vodíkový atom,
O n i o
R a R značí společně skupinu =N-OH a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a ve kterém R^, R^, R^ až R^ a R4 až α Π
R a R značí společně skupinu =0 a vou skupinu, jako hydrochlorid.
A ’
R° značí vodíkový atom, 1 2 zbytky R značí ethylo2. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí Π 2 12 vodíkový atom a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
3 ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí fenylovou skupinu, R^ značí skupinu OCHg, R^, R^, R4 až R^ a R4 a R3 značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methy ljodid,
4 • 4
110 • 44 • a e s?
obecného vzorce I , ve kterém a/nebo RJ a/nebo R° značí methoxyskupinu a Ru až R a RA mají významy, uvedené v nároku 1 , zpracují methioninem v kyselině methansulfonové, obzvláště při teplotě ž 60 °C .
4 4 4 · · • 4 ·· · 44 4444
• 4 4 4· 44 • «44 * · 4 4 • 4 4 · · *
4. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce
0^12 I , ve kterém R značí vodíkový atom a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
6. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl~l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce
O
I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými Π 12 atomy a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
7. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce
O
I , ve kterém R značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek a R® a R^ až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom a rQ a R^ až R1^ mají v nároku 1 uvedený význam.
9. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce
I , ve kterém R^ značí atom fluoru nebo chloru a rO a R^ až 12
R mají v nároku 1 uvedený význam.
10. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rO a R^ až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
11. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce α
I , ve kterém R značí alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy a r0 a R^ až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
12 atom, R° značí fenylovou skupinu a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a ve kterém R4, R2, R4 až R^ a R4 až R6 značí vodíkový atom,
R^ a rO značí společně skupinu =CHR44 a zbytek R44 a zbytky 1 2
R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
12. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek a rO a R^ až R1^ mají v nároku 1 uvedený význam.
13. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R2 značí společně s rO skupinu =0 a R4 až R^2 mají v nároku 1 uvedený význam.
14. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 obecného vzorce I , ve kterém R4 značí vodíkový atom a R^ a R$ až R42 mají v nároku 1 uvedený význam.
15. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 obecného vzorce I , ve kterém R4 značí atom fluoru ebo chloru a rQ a R$ az R mají v nároku 1 uvedený význam.
16. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 obecného vzorce I , ve kterém R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R^ a R$ až R^2 mají v nároku 1 uvedený význam.
17. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 obecného vzorce I , ve kterém R4 značí přes alkylenovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylovoý zbytek a R® a R$ až R^2 mají v nároku 1 uvedený význam.
18. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 17 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom a Ρθ a R^ až R42 maj i v nároku 1 uvedený význam.
19. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 17 obecného vzor89 ce I , ve kterém R$ značí atom fluoru nebo chloru a R^ a R^ v 19 az R mají v nároku 1 uvedený význam.
20. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 17 obecného vzorce I , ve kterém R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a rQ a R^ až R^^ mají v nároku 1 uvedený význam.
21. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 17 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek a rO a R^ až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
22. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 21 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom a R® a R? až R*mají v nároku 1 uvedený význam.
23. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 21 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí atom fluoru nebo chloru a R^ a R? až R mají v nároku 1 uvedený význam.
24. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 21 obecného vzorce I , ve kterém R° značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíko0 7 19 vými atomy a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
25. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 21 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový nebo heterocyklylový zbytek • φ • φφ
Ω 7 12 a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
26. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 25 obecného vzor*7 ce I , ve kterém R' značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkoΩ R 12 vými atomy a R a R až R mají v nároku 1 uvedený význam.
27. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 25 obecného vzorce I , ve kterém R' značí přes alkylenovou skupinu s 1 až Ω β 17 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek a R a R až R maj í v nároku 1 uvedený význam.
28. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 27 obecného vzorO ce I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R® a R^ až R^^ mají v nároku 1 uvedený význam.
29. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 27 obecného vzorO ce I , ve kterém R značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový zbytek a rO a R^ až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
30. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 29 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí atom fluoru nebo chloru a r0 a Rl® až rI^ mají v nároku 1 uvedený význam.
31. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 29 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R® a R^O až R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
32. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 31 obecného vzorce I , ve kterém značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R , R a R mají v nároku 1 uvedený význam.
33. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 32 obecného vzorce I , ve kterém značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlí12 kovými atomy a R má v nároku 1 uvedený význam.
34. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 33 obecného vzorce I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
35. Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou (E)-(2RS)-(3RS)-3-benzy1-4-dimethylamino-2-(3-methoxyfenyl) -butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-[1-(l-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-1-(3-benzyloxy-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenylpropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-1-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-pentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (3RS)-2-benzyl-l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, ·· ·· • « · 1 • · <
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(3-benzyloxy-fenyl)-l-dimethylamino-pentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-hydroxy-propyl)fenol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(4RS)-3-benzyl-2-(3-benzyloxy-fenyl)-4-dimethylamino-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-bdnzyl-3-dimethylamino-l-methyl-l-hydroxy-propyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethyl-l-hydroxypropyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, *
(Z/E)-(2RS)-3-(1-(1-benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z- (1RS) - (2RS) - 2-benzyl-l-· (4-chlor-fenyl) - 3-dimethylamino-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-(4-chlor-fenyl)-l-dimethyl-aminopentan-3-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-2-(4-chlor-fenyl)-4-dimethylamino-193
-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxyfenyl) -propan-l-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1-fenyl-hex-5-en-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid,
I (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dimethoxy-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (IRS)-(2RS)-2-benzyl-l-(3-methoxy-fenyl)-Ν,N-dimethylpropan-1,3-diamin nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dimethoxy-fenyl)-3-dimethyl-aminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,3-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino• fc fc • ·· • fc ·· fc fcfc 1 • · I • · fc · · fc propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dichlor-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2,5-dihydroxy-fenyl)-3-dimethylaminopropan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-1,3-dlfenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-methoxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-naftalin-2-yl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, ( 2RS ) - 2-benzyl - 3 - dinfethy lamino-1 - f enanthren- 3-yl - propan-1 - on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-fluor-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methylsulfanyl-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pentyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,3-tris-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)- 2-benzyl-1-bifenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-diméthylamino-1-(6-methoxy-naftalin-2-yl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-bis-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-difenylbutan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naftalin-2-yl)96 • 0 • 0 ·
» ·0 00 ·· 0 0·· ί »00 • 0 0 0 · • 0 0 0 ··· 00 000·
-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-3-(2-benzyl-3-dimethylamino-l-ethyl-propyl)-fenol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-bifenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-3-fenyl-pentan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-l-(2-čhlor-4-fluor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-[(1RS)-3-(l-hydroxy-3-fenylpropyl)-fenyl]-3-fenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS) -3-dimethylamin1o-2- (2-fluor-benzyl) -1- (3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxyfenyl) -1-naftalin-2-yl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, ·- 97
tf 44 * < * 9·· 9 4 44 9 9 4 9 9 • 99 ·· 4 9 • 4 • • 99 4 • • 9 9 9 44 44 44 w»r 44 444
Z-(2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-pentan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3-difenyl-3-p-tolyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-2-dimethylaminomethyl-l,3,6-trifenyl-hexan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
E-(2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-l-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-(3RS)-3-benzyl-4-dimethylamino-l,1,l-trifluor-2-(3-methoxy-fenyl)-butan-2-ol,
E-(2RS)-[2-benzyl-3-(3-methoxy-fenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin nebo odpovídající hydrochlorid, (+)-(R)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (-)-(S)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyfenyl) -propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-(3-chloro-benzyl)-3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-methylbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-l-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (S)-(-)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (R)-(+)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-2-(3-methylbenzyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-benzyl-l-(2,4-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethylaminomethy1-1-(3-methoxy-fenyl)-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-methoxyfenyl)-2-methylaminomethyl-1-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3-fluor-fenyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-2-methylaminomethyl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-fenyl-propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-fenoxy-fenyl)-3-fenyl-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-3-(3,4-difluor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)propan-1-on nebo odpovídající hydrochlorid, (RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)propan-l-on nebo odpovídající hydrochlorid,
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid,
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxyfenyl)-4-f.enyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid, .! .« ·
100 » ·
Z/E- (2RS) (3RS) -1- (2-‘chlor-f enyl) -3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-butan-2-ol nebo odpovídající hydrochlorid.
36. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí rQ a R3 společně skupinu =0 a R1 značí vodíkový atom, přičemž R2 a R4 až R6, jakož i R12 mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat substituované aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III x
• · • » · • ·
101 * · ♦ • · ··· · ve kterém značí X atom bromu, chloru nebo jodu, za přítomnosti hořčíku v Grignardově reakci na sloučeniny obecného vzorce IV (IV) a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a isolují, sloučeniny obecného vzorce IV se oxiduj í v roztoku pomocí oxidačního činidla na sloučeniny obecného vzorce V (V)
102 »
· í
fcfcfc • fcfc rt »
sloučeniny obecného vzorce V se potom pomocí iminiové soli 1 7 z aldehydu a sloučeniny obecného vzorce NH(RiZ') . HCI , ve 1 7 kterém má R význam uvedený v nároku 1 , nechají zreagovat v Mannichově reakci na sloučeniny obecného vzorce VI a tyto sloučeniny obecného vzorce VI se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
37. Způsob podle nároku 36 , vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny obecného vzorce III , ve kterém X značí atom bromu.
38. Způsob podle nároku 36 nebo 37 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce IV oxidují ve vodném nebo etherickém roztoku .
39. v y
Způsob podle jednoho nebo více z nároků 36 až 38 značující se tím, že se sloučeniny • * • 0 * » 0 0 00
103 obecného vzorce IV oxidují anorganickými solemi, výhodně dvojchromanem draselným a/nebo chlornanem sodným.
40. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí hydroxyskupinu a R1 značí vodíkový atom a R2 až r6 a R-*-2 mají významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce VI podle nároku 36 s organokovovou sloučeninou obecného vzorce R MX , přičemž M značí lithium, hořčík nebo zinek a X značí chlor, brom nebo jod, na sloučeniny obecného vzorce VII a tyto sloučeniny obecného vzorce VII se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
41. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R® a R2 značí společně skupinu =CHrH a R^ značí vodíkový atom a R2 a R^ až R^ a R·1·2 mají významy, uvedené « * • · ··
104 ••9 v nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce VII podle nároku 40 zpracují bromovodíkem a odpovídající olefiny obecného vzorce VIII se isolují jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
42. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl -1-f enyl -propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R° značí vodíkový atom a R1 značí vodíkový atom a R2 až r6 a R^2 mají významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce VIII podle nároku 41 hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru.palladium/uhlík na odpovídající alkany obecného vzorce IX »
• * • · · • * ·♦· ·
105 • · ·· Λ ; > · » « * · · * ♦ ·· ♦» ·
R (IX) a tyto se isolují jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
43. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl- 1- fenyl- propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve
Π 3 1 kterém R a R značí společně skupinu =0 , R neznačí vodíkový atom a Rz a R až R° a R x mají významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se substituované acetaldehydy obecného vzorce X (X) nechají reagovat se substituovanými benzaldehydy obecného
106 »
vzorce XI (xi) v aldolové kondensaci na substituované ny obecného vzorce XII
44. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l -fenyl-propanu obecného vzorce I , ve kterém ϊίθ značí hydroxyskupinu, neznačí vodíkový atom a R^ až R^ a R^ maj í významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce XIII podle nároku 43 nechají reagovat se a sloučeninami obecného vzorce R MX , ve kterém M značí lithium, hořčík nebo zinek a X značí chlor, brom nebo jod, takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli fyziologicky přijatelných kyselin.
v
45. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R® a značí společně skupinu =CHR'*‘-'·, R4 neznačí 7 A. 17 vodíkový atom a R a R až R a R mají významy, uvedené v nároku 1 , ’, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce XIV podle nároku 44 zpracují bromovodíkem a odpovídající olefiny obecného vzorce XV
R5 (xv)
- 109
ΦΦΦ φ « φ φ φφ • φ «
φ φ
Φφφφ se čistí pomocí obvyklých metod a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
46. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém Ιΐθ značí vodíkový atom, íÚ neznačí vodíkový atom a R2 až r6 a R3·2 mají významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce XV pddle nároku 45 hydrogenuj í vodíkem za přítomnosti katalyzátoru palladium/uhlík na odpovídající alkany obecného vzorce XVI a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
47. Způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu podle' nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R4 a/nebo R^ a/nebo R^ značí hydroxyskupinu a R® až 3 12
R a R mají významy, uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny • 4 « 4 4 ♦ 4
4
48. Léčivo, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný derivát 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I’ podle nároku 1 ,
49. Léčivo podle nároku 48 pro ošetření bolestí.
50. Léčivo podle nároku 48 pro ošetření močové inkontinence.
51. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino~2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I’ podle nároku 1,
A <3 -1 ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 a R ,
R2, R4 až r6 a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid,
A *1 42 ve kterém zbytky Ru a R° značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCH3 , R^, R2, R4, R^ a R4 až R^ značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid, ve kterém zbytky Ru a R*5 značí společně skupinu =0 , R° značí skupinu OCHj , R^, R2, R4 až R^ a R4 a R^ značí voΪ o díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid, *
A O, 4» ’ ve kterém zbytky Ru a R*5 značí společně skupinu =0 , R° značí chlor, R^, R2, R4 až R^ a R4 a R$ značí vodíkový 1 2 atom a zbytky R značí methylovou skupinu, a α v 5 ’ ve kterém zbytky R a R značí společně skupinu =0 , R a r6 značí skupinu OCHg, R1, R2, R4 až R^ a R4 značí vodí•
ΦΦ· φ φ • φ φ φ skupinu, jako hyd114 v ζ kový atom a zbytky R značí methylovou rochlorid, ve kterém zbytky R® a R3 značí společně skupinu =0 , R4,
R*3 a RÓ značí skupinu OCHg, R4, R2, R3 a R4 a R3 značí vo1 7 díkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jako hydrochlorid , ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nerozvětvenou propylovou skupinu, nerozvětvenou pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R4, R2, R4 až R3 a R^ až R° značí vodíkový atom a zbytky R značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochloridy,
Π *3 v ve kterém Ru značí hydroxyskupinu, značí ethylovou skupinu, R·1·, R , RH až R , a R až R° značí vodíkový atom a zbytky R42 značí methylovou skupinu, jakož i odpovídající hydrochlorid a odpovídající methyljodid,
52.
Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu • fc ♦
···
116 • · fcfcfcfc • fc • · • ·
53. Použití alespoň' jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho.enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření zánětů.
54. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření alergií.
55. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření depresí.
56. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření zneužívání drog nebo alkoholu.
φφ φ
φφφ
117 • φ
ΦΦΦ
57. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření gastritidy.
58. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření diarrhoe.
59. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
«
60. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření onemocněni dýchacích cest.
61. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho-enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření kašle.
··
62. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu
63. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 3-amino-2-benzyl-l-fenyl-propanu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho *enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiva pro ošetření epilepsie.
CZ2002185A 1999-07-16 2000-06-23 Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití CZ2002185A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19933421A DE19933421A1 (de) 1999-07-16 1999-07-16 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002185A3 true CZ2002185A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=7915037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002185A CZ2002185A3 (cs) 1999-07-16 2000-06-23 Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6653508B2 (cs)
EP (1) EP1196373A1 (cs)
JP (1) JP2003505358A (cs)
KR (1) KR20020038690A (cs)
CN (1) CN1174955C (cs)
AR (1) AR043090A1 (cs)
AU (1) AU778632B2 (cs)
BR (1) BR0012622A (cs)
CA (1) CA2378723A1 (cs)
CO (1) CO5261540A1 (cs)
CZ (1) CZ2002185A3 (cs)
DE (1) DE19933421A1 (cs)
HK (1) HK1045987A1 (cs)
HU (1) HUP0201797A3 (cs)
IL (2) IL147636A0 (cs)
MX (1) MXPA02000577A (cs)
NO (1) NO20020212L (cs)
NZ (1) NZ517164A (cs)
PE (1) PE20010348A1 (cs)
PL (1) PL353647A1 (cs)
SK (1) SK412002A3 (cs)
WO (1) WO2001005743A1 (cs)
ZA (1) ZA200201276B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US7435229B2 (en) * 2004-02-25 2008-10-14 Wolf Erich W System for transcutaneous monitoring of intracranial pressure (ICP) using near infrared (NIR) telemetry
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
EP2086927B1 (en) * 2006-10-25 2013-02-27 Loctite (R & D) Limited Iminium salts and methods of preparing electron deficient olefins using such novel iminium salts
WO2015075678A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Unimark Remedies Ltd. A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives
EP3571183B1 (en) 2017-01-20 2024-03-06 The Regents of the University of California 3-(phenyl)-2-(aminomethyl)-1-phenyl-2-propen-1-one derivatives as inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor for treating prostate cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE938732C (de) * 1938-09-21 1956-02-09 Siemens Ag Elektrisch beheizter Kammer-Gluehofen mit Schutzgasfuellung
DE901438C (de) * 1939-02-15 1954-01-11 Siemens Ag Einrichtung zum Erzielen gleichbleibender Stueckstaerken von aus koernigem oder pulverigem Stoff gepressten Erzeugnissen, insbesondere von Briketts aus Kohle
GB901438A (en) * 1959-04-29 1962-07-18 Merck & Co Inc Maleamic acid derivatives
DE1110171B (de) * 1959-11-27 1961-07-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Amine
US3277165A (en) * 1962-02-08 1966-10-04 Merck & Co Inc Fumaramic acid derivatives
US3342829A (en) * 1963-06-15 1967-09-19 Hoechst Ag Bis-quaternary salts of triamines and process for preparing them
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO1998056752A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PL353647A1 (en) 2003-12-01
CO5261540A1 (es) 2003-03-31
HUP0201797A2 (hu) 2002-12-28
CN1174955C (zh) 2004-11-10
KR20020038690A (ko) 2002-05-23
JP2003505358A (ja) 2003-02-12
DE19933421A1 (de) 2001-01-25
PE20010348A1 (es) 2001-05-05
BR0012622A (pt) 2002-06-11
CN1373745A (zh) 2002-10-09
AU5818900A (en) 2001-02-05
NZ517164A (en) 2004-02-27
IL147636A0 (en) 2002-08-14
ZA200201276B (en) 2003-07-30
EP1196373A1 (de) 2002-04-17
WO2001005743A1 (de) 2001-01-25
NO20020212D0 (no) 2002-01-15
NO20020212L (no) 2002-01-15
CA2378723A1 (en) 2001-01-25
AU778632B2 (en) 2004-12-16
IL147636A (en) 2006-08-20
HK1045987A1 (zh) 2002-12-20
HUP0201797A3 (en) 2003-03-28
US20020161262A1 (en) 2002-10-31
MXPA02000577A (es) 2003-02-27
US6653508B2 (en) 2003-11-25
SK412002A3 (en) 2002-06-04
AR043090A1 (es) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4846552B2 (ja) １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
CA2380857C (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives
US6410790B1 (en) 3-amin3-arylpropan-1-ol compounds, their preparation and use
CZ2002185A3 (cs) Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
CZ20022337A3 (cs) Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives