CZ2001603A3

CZ2001603A3 - Novel use of taxoid derivatives

Info

Publication number: CZ2001603A3
Application number: CZ2001603A
Authority: CZ
Inventors: Marie-Christine Bissery; Patricia Vrignaud; Simon Roberts; Clive Brealey
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-08-18
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Popisuje se nové použití taxoidních derivátů. Přesněji se popisuje způsob léčení abnormální buněčné proliferace různých rezistentních buněčných kmenů exprimujících mnohočetně lékově rezistentní P-glykoprotein. Tímto typem buněk jsou například buňky rakoviny tlustého střeva. Sloučenina podle předkládaného vynálezu je také vhodná pro léčení rakoviny tlustého střeva savců, včetně člověka.A novel use of taxoid derivatives is described. More precisely discloses a method of treating abnormal cell proliferation various resistant cell strains expressing multi-drug resistant P-glycoprotein. This type cells are, for example, colon cancer cells. The compound of the present invention is also suitable for treating colon cancer in mammals, including humans.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká nového použití taxoidních derivátů. Přesněji se týká způsobu léčení abnormální buněčné proliferace různých rezistentních buněčných kmenů exprimujících mnohočetně lékově rezistentní (multidrug resistence) P-glykoprotein. Mezi tyto typy buněk patří buňky rakoviny tlustého střeva.The present invention relates to a new use of taxoid derivatives. More specifically, it relates to a method of treating abnormal cell proliferation of various resistant cell strains expressing multidrug resistance (P-glycoprotein). These cell types include colon cancer cells.

Podstata .vynálezuThe essence of the invention

Předkládaný vynález se týká léčení abnormální proliferace různých rezistentních buněčných kmenů exprimujících mnohočetně lékově rezistentní P-glykoprotein a také se týká léčení nádorů tlustého střeva savců, včetně člověka podáváním sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu:The present invention relates to the treatment of abnormal proliferation of various resistant cell strains expressing multidrug-resistant P-glycoprotein, and also to the treatment of colon tumors in mammals, including humans, by administering a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

Z-0 ··Z-0 ··

(I)(AND)

OCOC₆H₅ OCOC ₆ H ₅

Z je atom vodíku nebo skupina obecného vzorce II:Z is hydrogen or a group of formula II:

R.NH 0R.NH 0

(Π)(Π)

OHOH

Rj je • 0000 00 ·· 00 ·Rj is • 0000 00 ·· 00 ·

0 · 0 0 · 0 · 00 • 000 Φ · 00000 · 0 0 · 0 · 00 · 000 · 0000

000 0 000 0 0000 0 000 0 0

0000 0000000 000

Z 000 000 00 *000 00 00 benzoylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými,nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylové skupiny;Z 000 000 00 * 000 00 00 a benzoyl group optionally substituted by one or more identical or different atoms or groups selected from the group consisting of halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups or trifluoromethyl groups ;

thenoylová skupina nebo furoylová skupina nebo skupina R₂-O-CO-, kde R₂ jethenoyl or furoyl or R ₂ -O-CO-, wherein R ₂ is

- alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,- an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms,

- alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,- alkenyl of 2 to 8 carbon atoms,

- alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,- alkynyl group containing 3 to 8 carbon atoms,

- cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,- a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms,

- cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku neboa cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms, or

- bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina, ve které alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina, 1piperazinylová skupina (popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomu uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupirt obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina nebo karboxylová skupina , nebo alkoxykarbonylové skupina, ve které alkylová část obsahuje až 4 atomy uhlíku, • ···· ♦ · ·β »· * ·«· « · · · · · *« • ·«· «· ···· • * · · » · · ♦ · · • * · · · ··· ·«· »9» ·· >··» ·· ···a C 7 -C 10 bicycloalkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 dialkylamino carbon, piperidino or morpholino, 1-piperazinyl (optionally substituted in the 4-position with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 phenylalkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 4 cycloalkenyl 6 carbon atoms, a phenyl group (optionally substituted with one or more atoms or groups selected from halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl groups or C 1 -C 4 alkoxy groups), a cyano group or a carboxyl group, or an alk an oxycarbonyl group in which the alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms, wherein the alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms; · 9 9 9 9 9 9 9 »· 9 9»

- fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo- a phenyl or α- or β-naphthyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy groups, or

- pětičlenná aromatická heterocyklická skupina s výhodou vybraná z furylové a thienylové skupiny, . ·a five - membered aromatic heterocyclic group preferably selected from furyl and thienyl groups,. ·

- nebo nasycená jeterocyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,- or a saturated heterocyclic group having 4 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms,

R₃ je nerozvětvené nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvené nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvené nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až, 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylové skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová • ···· «· ·* ·* ·· C » · · · 9 ' · · • ··· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ·3* »· ··♦· ·· Φ skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkyl karbamoyl ová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, kárbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, přičemž se rozumí, že v substituentech fenylové skupiny, ctného β-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny obsahují alkylové skupiny nebo alkylové části jiných skupin 1 až 4 atomy uhlíku a že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylové skupiny jsou fenylová skupina nebo ct- nebo β-naftylová skupina, je alkoxyskupina obsáhující 1 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenyloxyskupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy ··· ··♦ ·· ···· · uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami/ alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo N,N-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku,R ₃ is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an unbranched or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an unbranched or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, phenyl or an α- or β-naphthyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from the group consisting of halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxyl , hydroxyalkyl group, mercapto group, formyl group, acyl group, acylamino group, aroylamino group, alkoxycarbonylamino group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carboxyl group · · · · · · · · · · · · · A group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkyl carbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a cyano group, a nitro group and a trifluoromethyl group, or a five-membered aromatic heterocycle containing one or more identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms and alkyl, aryl , amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or alkoxycarbonyl, wherein the naphthyl and the β-substituents are understood to be phenyl; heterocyclic groups contain alkyl groups or alkyl moieties of other groups having 1 to 4 carbon atoms and that alkenyl and alkynyl groups contain 2 to 8 carbon atoms and that the aryl groups are phenyl or α- or β-naphthyl, is an alkoxy group containing 1 to 6 straight or branched chain carbon atoms, (3-6C) alkenyloxy, straight or branched chain alkynyloxy, (3-6C) alkynyloxy, (3-6C) cycloalkyloxy or (4-6C) cycloalkenyloxy) these groups being optionally substituted by one or more halogen atoms or C1 -C4 alkoxy groups, C1 -C4 alkylthio groups or carboxyl / alkyloxycarbonyl groups which in the alkyl moieties containing 1 to 4 carbon atoms, cyano or carbamoyl groups or N-alkylcarbamoyl groups or N, N-dialkylcarbamoyl groups each of which contains 1 to 4 carbon atoms or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated 5-membered or a six-membered heterocyclic radical optionally containing a second heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or phenyl or phenylalkyl, in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms,

R_s je alkoxyskupina obsahující 1. až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenyloxyskupina obsahující .3 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami, alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo N,N-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry _R is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain alkenyloxy group having 3-6 carbon atoms, alkynyloxy having from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyloxy comprising .3 to 6 carbon atoms, these groups being optionally substituted by one or more halogen atoms or C1 -C4 alkoxy, C2 -C4 alkylthio or carboxyl groups, C1 -C4 alkyloxycarbonyl groups, cyano or carbamoyl groups or N -alkylcarbamoyl groups or N, N-dialkylcarbamoyl groups each of which contains 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic radical or comprising a second heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom

9 9 9 99

-9 9-9 9

9 nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku.Or a nitrogen atom optionally substituted by a C1-C4 alkyl group or a phenyl or phenylalkyl group in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms.

S výhodou arylové skupiny, které mohou představovat skupinu R₃, jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová Skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina, přičemž se rozumí, že alkylové skupiny a alkylové části jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylovými skupinami jsou fenylová skupina nebo a- nebo βnaftylová skupina.Preferably, the aryl groups which may represent R ₃ are phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or groups selected from the group consisting of halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, atom atom) iodo) and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxyl, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, amino, aroylamino, aroylamino, aroylamino dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl groups and alkyl moieties of other groups contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl groups y contain 2 to 8 carbon atoms and that the aryl groups are phenyl or α- or β-naphthyl.

S výhodou heterocyklická skupina, která může představovat skupinu R₃, je pětičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více stejných nebo různých atomů vybraných z atomu dusíku, atomu kyslíku' a atomu síry, popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ···· aryloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupina, kde acylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, kyanoskupina, karboxylová skupina nebo karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbamoylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku.Preferably, the heterocyclic group which may be R ₃ is a five-membered aromatic heterocyclic group containing one or more of the same or different atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted with one or more of the same or different substituents selected from, which consists of halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, 6 to 10 carbon atoms, amino, (C 1 -C 4) alkylamino, (C 1 -C 4) dialkylamino, acylamino (C 1 -C 4) acyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino , an acyl-containing group (C až-Ckar) arylcarbonyl, (C,-C aryl aryl) arylcarbonyl, cyano, carboxyl or carbamoyl, (C,-C alkyl) alkylcarbamoyl, (C až-C dial) dialkylcarbamoyl group or an alkoxycarbamoyl group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety.

S výhodou jsou skupiny R₄ a R₅, které mohou být stejné nebo různé, nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří methoxyskupina, ethoxyskupina, ethylthioskupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-pyrrolidinokarbonylová skupina nebo N-piperidinokarbonylová skupina.Preferably, the groups R ₄ and R ₅ , which may be the same or different, a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by a group selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, ethylthio, carboxyl, methoxycarbonyl , ethoxycarbonyl, cyano, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, Ν, Ν-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-pyrrolidinocarbonyl or N-piperidinocarbonyl.

Přesněji se předkládaný vynález týká- sloučeniny vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina vzorce II, kde Rý je benzoylová skupina nebo skupina vzorce R₂-O-CO~, kde R₂ je terc-butylová skupina a R₃ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou' nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoříMore specifically, the present invention relates to a compound of formula I wherein Z is hydrogen or a group of formula II, wherein R 1 is benzoyl or a group of formula R ₂ -O-CO-, wherein R ₂ is tert-butyl and R ₃ is alkyl C 1 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl optionally substituted by one or more identical or different atoms or groups selected from the group consisting of

• ·· · • · · atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru) a alkylová skupina (methylová skupina), alkoxyskupina (methoxyskupina), dialkylaminoskupina (dimethylaminoskupina), acylaminoskupina (acetylaminoskupina), alkoxykarbonylaminoskupina (terč-butoxykarbonylaminoskupina) nebo trifluormethylová skupina nebo 2- nebo 3furylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina a R₄ a R_s, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nerozvětvené nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.Halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino or trifluoromethyl) - or 3furylová, 2- or 3-thienyl or 2-, 4- or 5-thiazolyl radical and R ₄ and R _s, which may be the same or different, each represent an unbranched or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.

Ještě přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina vzorce II, kde R_x je benzoylová skupina nebo skupina R₂-O-CO-., kde R₂ je terc-butylová skupina a R₃ je isobutylová skupina, isobutenylová skupina, butenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, 2furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3thienylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupiny nebo 5-thiazolylová skupina a R₄ a R₅, ,které mohou být stejné nebo různé, jsou každá methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.More specifically, the present invention relates to a compound of formula I wherein Z is hydrogen or a group of formula II wherein R _x is benzoyl or R ₂ -O-CO- wherein R ₂ is tert-butyl and R ₃ is isobutyl isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl and R ₄ and R ₅ , which may be the same or different, are each methoxy, ethoxy or propoxy.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde R₃ je fenylová skupina a R_x je terč-butoxykarbonylová skupina, R₄ a R_s, které mohou být stejné nebo různé, jsou methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.More preferred are compounds of formula I wherein R ₃ is phenyl and Ri _is tert-butoxycarbonyl, R ₄ and R _s, which may be identical or different, represent a methoxy, ethoxy or propoxy.

Ještě výhodněji se předkládaný vynález týká 4ct-acetoxy-2ct-benzoyloxy-5p, 2 0-epoxy-ip-hydroxy-7p, 10p-dimethoxy-9-oxo-ll-'taxen13ct-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vzorce IaMore preferably, the present invention relates to 4? -Acetoxy-2? -Benzoyloxy-5?, 20-epoxy-1? -Hydroxy-7?, 10? -Dimethoxy-9-oxo-11-ataxen-13? -Yl- (2R, 3S) -3- tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate of formula Ia

Z mezinárodní patentové přihlášky WO 96/30355 je známá příprava derivátu podle předkládaného vynálezu pomocí dvou postupů. Podle prvního, vícekrokového, postupu 'se vyjde z 10-deacetylbaccatinu vzorce III:From the international patent application WO 96/30355 it is known to prepare a derivative according to the present invention by two processes. According to the first, multi-step process, starting from 10-deacetylbaccatin of formula III:

(III) který se selektivně chrání v polohách 7 a 13, například ve formě silyletheru, potom následuje reakce se sloučeninou vzorce IV:(III) which is selectively protected at positions 7 and 13, for example in the form of a silyl ether, followed by reaction with a compound of formula IV:

R-X (IV) kde R je skupina definovaná výše a X je reaktivní esterová skupina, jako je -ester kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za získání sloučeniny nesoucí jednotku -OR v poloze 10 a silylové skupiny v polohách 7 a 13. Potom se silylové chránící skupiny nahradí atomy vodíku a získá se sloučenina, která stále nese skupinu -OR v poloze 10 a hydroxylové skupiny v polohách 7 a 13. Tento derivát se 'etherifikuje selektivně v poloze 7 reakcí s derivátem vzorce IV a získá se derivát vzorce I, kde Z je atom vodíku.RX (IV) wherein R is a group as defined above and X is a reactive ester group, such as a sulfuric or sulfonic acid ester or a halogen atom, to obtain a compound bearing the -OR unit at the 10-position and a silyl group at the 7 and 13-positions. the silyl protecting groups replace the hydrogen atoms to give a compound which still carries the -OR group at the 10-position and the hydroxyl groups at the 7-position and the 13-position. This derivative is etherified selectively at the 7-position by reaction with a derivative of formula IV. wherein Z is hydrogen.

9* · • 99 * · 9

999 ·999 ·

• *• *

Poslední krok zahrnuje esterifikací v poloze 13 podle způsobu, který je odborníkům v této oblasti známý, kdy se derivát vzorce Ia, kde Z je atom vodíku, reaguje v přítomnosti β-laktamu například podle způsobu popsaného v patentu EP 617,018, nebo v přítomnosti oxazolidinu, jak je popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/30355, uvedené výše. Po odstranění chránících skupin z poloh 7 a 10 se takto získá derivát vzorce Ia, kde Z je jiná, než atom vodíku a R je atom vodíku. Následující krok zahrnuje reakci v polohách 7 a 10 za současného působení činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu vzorce V a anhydridu kyseliny (reakce Pummerova typu),The last step involves esterification at the 13-position according to a method known to those skilled in the art, wherein a derivative of formula Ia wherein Z is hydrogen is reacted in the presence of β-lactam, for example according to the method described in EP 617,018 or in the presence of oxazolidine. as described, for example, in International Patent Application WO 96/30355, cited above. Removal of the protecting groups from positions 7 and 10 yields a derivative of formula Ia wherein Z is other than hydrogen and R is hydrogen. The next step involves the reaction at the 7 and 10 positions with the concomitant treatment of a reagent prepared in situ from a sulfoxide of formula V and an acid anhydride (Pummer-type reaction),

R-SO-R (V) 'kde R má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za vzniku al-. kylthioalkyloxylového meziproduktu v polohách 7 a 10.R-SO-R (V) 'wherein R has the same meaning as previously described to give a1-. of the kylthioalkyloxy intermediate at positions 7 and 10.

Poslední krok, který poskytne požadovanou sloučeninu Ia, se provádí s meziproduktem získaným výše, působením aktivovaného Raneyova niklu.The last step to give the desired compound Ia is carried out with the intermediate obtained above by treatment with activated Raney nickel.

Obecně se působení činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu obecného vzorce V, s výhodou dimethylsulfoxidu, a anhydridu kyseliny octové, provádí v přítomnosti kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jako je halogenoctová kyseliny, při teplotě 0 až 50 °C.Generally, the treatment of an in situ reagent from a sulfoxide of formula V, preferably dimethylsulfoxide, and acetic anhydride is carried out in the presence of acetic acid or an acetic acid derivative such as haloacetic acid at a temperature of 0 to 50 ° C.

Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu nebo etheru provádí při teplotě -10 až 60 °C.Generally, the treatment of activated Raney nickel in the presence of an aliphatic alcohol or ether is carried out at a temperature of -10 to 60 ° C.

V patentové přihlášce FR 97-14442 je popsán následující postup. Tento vynález umožňuje v jednom kroku přímo, selektivně a současně alkylovat dvě hydroxylové funkční skupiny v polohách 7 a • 9The following procedure is described in patent application FR 97-14442. The present invention allows two hydroxyl functionalities in the 7 and 9 positions to be alkylated directly, selectively and simultaneously in one step.

10-deacetylbaccatinu nebo jeho derivátu esterifikovaného v poloze 13, vzorce VI10-deacetylbaccatin or a derivative thereof esterified at the 13-position of formula VI

«. · 9 · « · 9 «99 • 9 9 9 * * • · * ♦ · ·«. · 9 · 99 · 9 99 99 • 9 9 9 * * · · ♦ · ·

9· 9 9 9 9 : : 9 9 9 t 9 »99 • β 9 9 4 | 9 99 · 9 9 9 9:: 9 9 9 t 9 99 99 • β 9 9 4 | 9 9

994994

(VI) kde A je atom vodíku nebo postranní řetězec vzorce Ha níže:(VI) wherein A is a hydrogen atom or a side chain of Formula IIa below:

(Ha) kde G je chránící skupina hydroxylové funkční.skupiny, R_x a R₃mají stejný význam, jako ve vzorci II nebo cxazolidinová jednotka vzorce Id:(Ha) wherein G is a hydroxyl-protecting group, R _x and R ₃ have the same meaning as in formula II or the cxazolidine unit of formula Id:

y_x (Hb)y_x (Hb)

R,N oR, N o

R:R:

Rh kde R_x a R₃ mají stejný význam, jako ve vzorci II, R_a a R_b, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, arylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogenalkylová skupina, halogenarylová skupina, kdy substituenty mohou popřípadě tvořit čtyřčlenný až sedmičlenný kruh.Rh wherein R _x and R ₃ have the same meaning as in formula II, R _a and R _b , which may be the same or different, are hydrogen or alkyl, aryl, halogen, alkoxy, arylalkyl, alkoxyaryl , haloalkyl, haloaryl, wherein the substituents may optionally form a four to seven membered ring.

Je výhodné použít jako výchozí látku 10-deacetylbaccatin, tj . sloučeninu vzorce III, což zlevní způsob a dále se předejde kroku chránění a odstranění chránící ·skupiny z meziproduktu, které byly nutné při dřívějších postupech.It is preferred to use 10-deacetylbaccatin as the starting material. the compound of formula III, which makes the process cheaper and further avoids the step of protecting and removing the protecting group from the intermediate required in the prior art.

• · ·• · ·

9 9 9 · · « · 9999 • * «· ·9 9 9 · · «· 9999

Pokud jde o chránící skupiny G hydroxylových funkčních skupin ve vzorci Ha, je obecně-výhodné vybrat všechny chránící skupiny popsané v knihách, jako je Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, a MacOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenům Press, a které se odstraní za podmínek, které málo nebo vůbec nedegradují zbytek molekuly, jako jsou například:With respect to protecting groups G of hydroxyl functional groups in formula IIa, it is generally preferred to select all protecting groups described in the books such as Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, and MacOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press, and which is removed under conditions that do not or will not degrade the rest of the molecule, such as:

• ethery a s výhodou ethery, jako jé methoxymethylether, 1ethoxyethylether, benzyloxymethylether, p-methoxybenzyloxymethylether, benzylethery popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, jako je methoxyskupina, atom chloru, nitroskupina, 1-methyl-1-methoxyethylether, 2-(trimethyléilyl)ethoxymethylether, tetrahydropyranylether a silylethery, jako jsou trialkylsilylethery, • karbonáty, jako jsou trichlorethylkarbonáty.Ethers and preferably ethers such as methoxymethyl ether, 1-ethoxyethyl ether, benzyloxymethyl ether, p-methoxybenzyloxymethyl ether, benzyl ethers optionally substituted by one or more groups such as methoxy, chlorine, nitro, 1-methyl-1-methoxyethyl ether, 2- (trimethylethyl) ethoxy tetrahydropyranyl ether and silyl ethers such as trialkylsilyl ethers; carbonates such as trichloroethyl carbonates.

Přesněji jsou skupiny R_a a R_b obecného vzorce lib vybrány ze skupin popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/07878 a výhodnější deriváty jsou ty, kde R_a je. atom vodíku a R_b je pmethoxyfenylová skupina.More specifically, the groups R _a and R _{b of} formula IIb are selected from those described in International Patent Application WO 94/07878, and more preferred derivatives are those wherein R _a is. and R _b is a pmethoxyphenyl group.

Alkylační činidla jsou vybraná ze skupiny, kterou tvoří:The alkylating agents are selected from the group consisting of:

• alkylhalogenidy a s výhodou'alkyljodidy (Rl) • alkylsulfáty, jako je methylsulfát, • oxoniové soli, jako jsou soli trialkyloxoniumborité kyseliny, zejména trimethyloxoniumtetrafluorborát (Me₃OBF₄) .Alkyl halides and preferably alkyl iodides (R1) alkyl sulphates such as methyl sulphate oxonium salts such as trialkyloxonium boronic acid salts, especially trimethyloxonium tetrafluoroborate (Me ₃ OBF ₄ ).

S výhodou se použije methyljodid.Preferably methyl iodide is used.

• 4 • · ♦ ♦ · · · • 4 · • 4 444• 4 • 4 444

Alkylační činidlo se použije v přítomnosti anionizačního činidla, jako je jedna nebo více silných bází, v bezvodém médiu.The alkylating agent is used in the presence of an anionizing agent such as one or more strong bases in an anhydrous medium.

* 4 · » 4 • · 4 • ···* 4 · 4 · ···

4 · ·4 · ·

4 · ·· • 4 4 ·4 · ·· · 4 ·

4· · · ·4 · · · ·

4 4 «·444 4

Mezi báze, které se mohou použít v bezvodém médiu, patří:Bases that can be used in anhydrous media include:

• hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo draselný •alkoxidy alkalických kovů, jako je terc.butoxid draselný • oxid stříbrný Ag₂O • 1,8-bis(dimethylamino)naftalen • mono- nebo dikqvové bazické směsi, které jsou popsané například v publikacích, jako je P. Caubére Chem. Rev. 1993, 93,• alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide • Ag ₂ O silver oxide • 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene • mono- or di-alkali mixtures as described, for example in publications such as P. Caubere Chem. Roar. 1993, 93,

2317-2334 nebo M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271; zejména výhodné jsou kombinace alkyllithium/tbutoxid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu/t-butoxid alkalického kovu. Jedna ze dvou bází se může generovat in šitu.2317-2334 or M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992) 6: 227-271; particularly preferred are alkyllithium / alkali metal t-butoxide or alkali metal amide / alkali metal t-butoxide combinations. One of the two bases can be generated in situ.

Mezi všemi možnými kombinacemi alkylačního činidla a anionizačního činidla je výhodné použít methyljodid v přítomnosti hydridu draselného.Among all possible combinations of alkylating agent and anionizing agent, it is preferred to use methyl iodide in the presence of potassium hydride.

Reakce se s výhodou provádí v organickém médiu, které je za reakčních podmínek inertní. S výhodou se použijí například následující rozpouštědla:The reaction is preferably carried out in an organic medium which is inert under the reaction conditions. For example, the following solvents are preferably used:

• ethery, jako je tetrahydrofuran nebo domethoxyethan • když se použije oxid stříbrný, je výhodné použít polární aprotická rozpouštědla,· jako je dimethyl formamid nebo aromatická rozpouštědla, jako je toluen • když se použije 1,8-bis(dimethylamino)naftalen, je výhodné použít alkylestery, jako je ethylacetát.• ethers such as tetrahydrofuran or domethoxyethane • when silver oxide is used it is preferred to use polar aprotic solvents such as dimethyl formamide or aromatic solvents such as toluene • when 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene is used it is preferred use alkyl esters such as ethyl acetate.

Z důvodu lepšího provedení předkládaného vynálezu je výhodné použít molární poměr mezi anionizačním činidlem a substrátem vyšší, než 2 a s výhodou 2 až 20.For the sake of a better embodiment of the present invention, it is preferred to use a molar ratio between the anionizing agent and the substrate greater than 2 and preferably 2 to 20.

Je také výhodné použít molární poměr mezi alkylačním činidlem a substrátem vyšší, než 2 a s výhodou 2 až 40.It is also preferred to use a molar ratio between the alkylating agent and the substrate of greater than 2 and preferably 2 to 40.

Je výhodné použít reakční teplotu -30 °C až 80 °C.It is preferred to use a reaction temperature of -30 ° C to 80 ° C.

Reakce s výhodou probíhá několik hodin až 48 hodin v závislosti na vybraných činidlech.The reaction is preferably run for several hours to 48 hours, depending on the reagents selected.

Po alkylačním kroku, pokud se provádí s 10-ďeacetylbaccatinem, následuje krok esterifikace, který je odborníkům v této oblasti známý a je popsaný například v patentu EP 617,018 nebo mezinárodní patentové přihlášce WO 96/30355, které jsou uvedené výše.The alkylation step, when carried out with 10-deacetylbaccatin, is followed by an esterification step known to those skilled in the art and described, for example, in EP 617,018 or in International Patent Application WO 96/30355 mentioned above.

Tedy podle prvního, tříkrokového způsobu se postup nejprve zahájí dialkylací 10-deacetylbaccatinu za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze, ve druhém kroku se 10-deacetylbaccatin, dietherifikovaný v polohách 7 a 10, kondenzuje s vhodně chráněným β-laktamem v přítomnosti aktivačního činidla vybraného ze skupiny, kterou tvoří terciární aminy a kovové báze, které zajiščují vznik alkoxidu v poloze 13. Odstranění chránící skupiny z postranního řetězce se potom provede působením anorganické nebo organické kyseliny.Thus, according to the first, three-step process, the process is first initiated by dialkylating 10-deacetylbaccatin using an alkylating agent in the presence of a strong base, in a second step 10-deacetylbaccatin dietherified at positions 7 and 10 is condensed with suitably protected β-lactam from the group consisting of tertiary amines and metal bases which give rise to the alkoxide at the 13-position. The deprotection of the side chain is then carried out by treatment with an inorganic or organic acid.

Podle druhého, tříkrokového. způsobu se postup nejprve zahájí dialkylací 10-deacetylbaccatinu za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze, v druhém kroku se 10-deacetylbaccatin dietherifikovaný v polohách 7 a 10 kondenzuje v poloze 13 s oxazolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou diimidy, v přítomnosti aktivačního činidla, jako jsou doalkylaminopyridiny. Otevření oxazolidinu se dosáhne působením anorganické nebo organické kyseliny.According to the second, three-step. In the second step, 10-deacetylbaccatin dietherified at the 7 and 10 positions is condensed at position 13 with oxazolidine in the presence of a condensing agent such as diimides in the presence of an activating agent. , such as doalkylaminopyridines. The opening of the oxazolidine is achieved by treatment with an inorganic or organic acid.

• »• »

44·· • ·44 ·· • ·

Podle třetího způsobu se postup zaháji .esterifikací v poloze 13 baccatinu, který je vhodně chráněný v polohách 7 a 10, βlaktamem nebo oxazolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla a/nebo aktivačního činidla, které je popsáno ve výše uvedených dvou postupech. Po odstranění chránících skupin z poloh 7 a 10 se pomocí alkylačního činidla v přítomnosti silné báze provede dietherifikace v polohách 7 a 10. Odstranění chránící skupiny z postranního řetězce se dosáhne působením anorganické nebo organické kyseliny.According to a third method, the process is initiated by esterification at position 13 of baccatin, which is suitably protected at positions 7 and 10, with β-lactam or oxazolidine in the presence of a condensing agent and / or activating agent as described in the above two procedures. After deprotection of positions 7 and 10, dietherification at positions 7 and 10 is carried out with an alkylating agent in the presence of a strong base. Deprotection of the side chain is achieved by treatment with an inorganic or organic acid.

Produkty obecného vzorce I mají významné biologické vlastnosti.The products of formula I have significant biological properties.

Bylo ověřeno, že sloučeniny obecného, vzorce I jsou in vivo aktivní u myší s transplantovaným adenokarcinomem C51 nebo C38 tlustého střeva v dávkách 1 až 30 mg/kg, stejně jako proti jiným kapalným nebo pevným nádorům.The compounds of formula I have been shown to be active in vivo in C51 or C38 colon transplanted mice at doses of 1 to 30 mg / kg, as well as against other liquid or solid tumors.

Sloučeniny vzorce I mají protinádorová vlastnosti, přesněji jsou aktivní proti nádorům, které jsou odolné vůči činidlům Taxol® a Taxotere®. Mezi takové nádory patří například nádory tlustého střeva, které mají zvýšenou exprimaci mnohočetně lékově rezistentního P-glykoproteinu. Mnohočetná léková rezistence je obvyklý termín týkající se odolnosti nádoru proti různým sloučeninám, které mají různé struktury a mechanismy působení.The compounds of formula I have antitumor properties, more specifically they are active against tumors that are resistant to Taxol® and Taxotere®. Such tumors include, for example, colon tumors that have overexpression of multidrug-resistant P-glycoprotein. Multiple drug resistance is a common term relating to tumor resistance to different compounds having different structures and mechanisms of action.

taxoidech je obecně známo, še jsou vysoce rozeznávané pokusnými nádory, jako je P388/DOX, což je P388 linie myších leukemických buněk selektovaná na rezistenci k doxorubicinu (DOX), která exprimuje P-glykoprotein. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou méně rozpoznané P388/DOX. Přesněji jsou sloučeniny méně rozpoznané, než Taxotere®.Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors, such as P388 / DOX, which is a P388 mouse leukemia cell line selected for doxorubicin (DOX) resistance that expresses P-glycoprotein. The compounds of the present invention are less recognized by P388 / DOX. More specifically, the compounds are less recognized than Taxotere®.

Sloučeniny vzorce I se zejména používají pro přípravu léčiva pro léčení abnormální proliferace buněčných kmenů exprimujících mnohočetně lékově rezistentní P-glykoprotein. Sloučeniny vzorce ♦ ΜIn particular, the compounds of formula I are used for the preparation of a medicament for the treatment of abnormal proliferation of cell strains expressing multiple drug-resistant P-glycoprotein. Compounds of formula ♦ Μ

44

9 '49 '4

4 4 • 44 444 • 4• 4 44 • 44 444 • 4

I se zejména používají pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny tlustého střeva.In particular, they are used for the preparation of a medicament for the treatment of colon cancer.

Sloučenina, a hlavně sloučenina vzorce I, kde R₄ a R_s jsou obě methoxyskupina, je aktivní v porovnání -s jinými známými taxoidy, jako je Taxol® a Taxotere®, při léčení rakovinových buněčných kmenů exprimujících mnohočetně lékově rezistentní Pglykoprotein. Je také aktivní proti nádorovým buňkám odolným vůči Doxorubicinu nebo Vincristinu.The compound and mainly compound of formula I, wherein R ₄ and R _s are each methoxy, is active in comparison -with other known taxoids such as Taxol ® and Taxotere ® in the treatment of cancerous cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein. It is also active against Doxorubicin or Vincristin resistant tumor cells.

Sloučenina vzorce I se může použít současně s nejméně jednou další terapeutickou léčbou. Je výhodnější použít ji s další terapeutickou léčbou zahrnující antineoplastická léčiva, monoklonální protilátky, imunoterapie, radioterapie nebo látkami modifikujícími biologickou odezvu.The compound of formula I may be used simultaneously with at least one other therapeutic treatment. It is more preferred to use it with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunotherapy, radiotherapy, or biological response modifiers.

Sloučenina vzorce I se s výhodou podává parenteráině, například nitrožilně, intraperitoneálně, intramuskulárně nebo subkutánně.The compound of formula I is preferably administered parenterally, for example intravenously, intraperitoneally, intramuscularly or subcutaneously.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

1. Úvod1. Introduction

Sloučenina vzorce Ia je na preklinických modelech účinným protinádorovým činidlem.The compound of formula Ia is a potent antitumor agent in preclinical models.

In vitro antiprolif erační vlastnosti na rezistentních buněčných kmenechIn vitro antiproliferative properties on resistant cell strains

Bylo zjištěno, že docetaxel je křížově rezistentní vzhledem k buněčným kmenům exprimujícím mnohočetně lékově rezistentní Pglykoprotein (Rigel I. a Horwitz S.B., Studies with RP 56976 (Taxotere®: a semisyntetic analogue of Taxol, J. Nati. Cancer Inst., 83, 288-291, 1991)).· ··«·Docetaxel has been found to be cross-resistant to cell strains expressing multidrug-resistant Pglycoprotein (Rigel I and Horwitz SB, Studies with RP 56976 (Taxotere®: a semisynthetic analogue of Taxol, J. Natl. Cancer Inst., 83, 288). -291, 1991)). · ·· «·

Cytotoxicita sloučeniny Ia byla testovaná proti různým rezistentním buněčným kmenům exprimujícím mnohočetně lékově rezistentní P-glykoprotein, v porovnání s docetaxelem po 4 dnech nepřetržité expozice za použití standardních způsobů.The cytotoxicity of Compound Ia was tested against various resistant cell strains expressing multiple drug-resistant P-glycoprotein, as compared to docetaxel after 4 days of continuous exposure using standard methods.

Faktor rezistence byl vypočten dělením hodnoty IC_S0 získané na rezistentních buňkách hodnotou IC₅₀ získanou na senzitivních buňkách.Resistance factors were calculated by dividing the IC _S0 obtained on resistant cells obtained _IC50 on sensitive cells.

Bylo zjištěno, že sloučenina Ia je aktivnější-, než docetaxel u všech rezistentních nádorových buněčných kmenů, které . se testovaly. Je zajímavé, že bylo zjištěno, že sloučenina Ia je minimálně křížově resistentní (faktor rezistence 1,8 až 4,3) u buněčných kmenů P388/TXT, P388/VCR, HL60/TAX a Calcl8/TXT, které jsou středně, křížově rezistentní k docetaxelu (faktor rezistence: 4,8 až 23,5) a které mohou lépe reprezentovat klinickou situaci.Compound Ia was found to be more active than docetaxel in all resistant tumor cell strains that. have been tested. Interestingly, compound Ia was found to be minimally cross-resistant (resistance factor 1.8-4.3) in the cell strains P388 / TXT, P388 / VCR, HL60 / TAX and Calcl8 / TXT, which are moderate, cross-resistant to docetaxel (resistance factor: 4.8 to 23.5) and which may better represent the clinical situation.

Dále byl zjištěn silný pokles křížové rezistence pro sloučeniny vzorce Ia (faktor rezistence: 7,6 až 10) u dvou buněčných kmenů, které jsou nejodolnější vůči docetaxelu KB VI a P388/DOX (faktor rezistence: 59 a 50).Furthermore, a strong decrease in cross-resistance for compounds of formula Ia (resistance factor: 7.6 to 10) was found in the two cell strains that are most resistant to docetaxel KB VI and P388 / DOX (resistance factor: 59 and 50).

Sloučenina vzorce Ia byla také testována na buněčném kmeni P388/CPT5 u myší se získanou rezistencí k camptothecinu, který neexprimuje P-glykoprotein. Byl zjištěn silný pokles křížové rezistence u sloučeniny vzorce Ia a docetaxelu (faktor rezistence: 4,8 a 10,5) v porovnání s camptothecinem, (faktor rezistence: 286). Tyto výsledky naznačují potenciální použití sloučeniny vzorce Ia při léčení nádorů se získanou rezistencí k derivátům camptothecinu.The compound of formula Ia was also tested on the P388 / CPT5 cell strain in mice acquired with resistance to camptothecin that does not express P-glycoprotein. A strong decrease in cross-resistance was observed for the compound of formula Ia and docetaxel (resistance factor: 4.8 and 10.5) compared to camptothecin (resistance factor: 286). These results indicate the potential use of a compound of Formula Ia in the treatment of tumors having acquired resistance to camptothecin derivatives.

Tabulka 0.1: Relativní rezistence sloučeniny vzorce Ia a docetaxelu proti rezistentním buněčným kmenům exprimujícím Pglykoprotein ····Table 0.1: Relative resistance of the compound of formula Ia and docetaxel against resistant cell strains expressing Pglycoprotein

Rezistentní buněčný kmen Resistant cell strain Faktor rezistence k Resistance factor to mdr 1 hladina mRNA* mdr 1 mRNA level * Docetaxelu Docetaxel Sloučenině vzorce Ia Compound of formula Ia P388/DOX P388 / DOX 50,7 50.7 10,0 10.0 4-4-4- 4-4-4- P388/TXT P388 / TXT 4,8 4.8 1,8 1,8 +'+ + '+ P388/VCR P388 / VCR 5,8 5.8 1,8 1,8 ++ ++ HL60/TAX HL60 / TAX 8,1 8.1 2,5 2.5 4· -i^- 4 · -i ^- Calc 18/TXT Calc 18 / TXT 23,5 23.5 4,3 4.3 + + + + KB VI KB VI 59,0 59.0 7,6 7.6 + + + + + + + +

* Relativní exprimace získaná z.pokusu Northern blot za použití humánního mdrl genu jako sondy* Relative expression obtained from Northern blot using human mdrl gene as probe

CaCo2CaCo2

Antiproliferativní vlastnosti sloučeniny vzorce Ia a docetaxelu byly testovány na buněčném kmeni lidského adenokarcinomu CaCo-2 (ATCC HTB37), o kterém bylo zjištěno, že zahrnuje bazální hladinu exprimace P-glykoproteinu kódovaného mdrl genem. Byl použit postup využívající 96jamkové destičky, dobu kontaktu léčiva (96 hodin) a neutrální červené zabarvení životaschopných buněk. Výsledky jsou vyjádřeny jako IC_S0 a jsou shrnuty v následující tabulce.The antiproliferative properties of the compound of Formula Ia and docetaxel were tested on a human CaCo-2 adenocarcinoma cell line (ATCC HTB37), which was found to include a basal level of expression of the P-glycoprotein encoded by the mdr1 gene. A 96-well plate procedure, drug contact time (96 hours) and neutral red staining of viable cells were used. The results are expressed as IC ₅₀ and are summarized in the following table.

In vitro inhibiční účinek sloučeniny vzorce Ia a docetaxelu na růst buněk CaCo-2In vitro inhibitory effect of a compound of formula Ia and docetaxel on CaCo-2 cell growth

Buňky Cells Léčivo Drug IC_SO (gg/ml)*IC _SO (gg / ml) * CaCo-2 CaCo-2 docetaxel Sloučenina vzorce Ia docetaxel Compound of Formula Ia 108 ± 17 (3) 22 ± 3 (3) 108 ± 17 22 ± 3

* Čísla v závorkách: počet pokusů* Numbers in brackets: number of attempts

Sloučenina vzorce Ia je cytotoxická k buňkám CaCo-2 při IC₅₀ v rozmezí popsaném na jiných testovaných humánních buněčných kmenech, tj . HL60, Calcl8 a KB (viz. předchozí odstavec).The compound of formula (Ia) is cytotoxic to CaCo-2 cells at IC ₅₀ in the range described in other human cell strains tested, ie. HL60, Calcl8 and KB (see previous paragraph).

Naproti tomu docetaxel vykazuje vyšší IC_SO na buňkách CaČo-2, *· · · · ·In contrast, docetaxel shows a higher IC ₅₀ on CaCO-2 cells.

0 ·0 ·

000000

0000 • 0000 • · · • 0·· • · • 0 • 00 000 odpovídající 4,9násobku hodnoty pozorované u sloučeniny vzorce la. Proto je vyšší antiproliferativní aktivita sloučeniny vzorce la (v porovnání s docetaxelem) na buňkách CaCo-2 v souladu s nižším rozpoznáním sloučeniny vzorce la, než docetaxelu, Pglykoproteinem endogenně exprimovaným tímto buněčným kmenem.0000 equivalent to 4.9 times the value observed for the compound of formula Ia. Therefore, the higher antiproliferative activity of the compound of formula Ia (as compared to docetaxel) on CaCo-2 cells is consistent with a lower recognition of the compound of formula Ia than docetaxel by the glycoprotein endogenously expressed by this cell strain.

In vivo protinádorová aktivitaIn vivo anti-tumor activity

In vivo rozvrh podávání a studie protinádorové účinnosti se prováděly za použití preklinického standardního prostředku sloučeniny vzorce la v ethanolu: polysorbátu 80 (50:50 objemově) . Po zředění byla konečná koncentrace 5 % ethanolu, 5 % polysorbátu, 90 % pětiprocentního roztoku glukózy ve vodě.In vivo dosing schedules and antitumor efficacy studies were performed using a preclinical standard formulation of the compound of Formula Ia in ethanol: polysorbate 80 (50:50 by volume). After dilution, the final concentration was 5% ethanol, 5% polysorbate, 90% 5% glucose in water.

Potom se připravil prostředek obsahující sloučeninu vzorce la solubilizovanou v polysorbátu 80. Po zředění byla konečná koncentrace polysorbátu 80 5 %. Pokud není uvedeno jinak, v souhrnech, které následují, se in vivo studie prováděly za použití standardního preklinického prostředku.A composition containing a compound of formula Ia solubilized in polysorbate 80 was then prepared. After dilution, the final polysorbate 80 concentration was 5%. Unless otherwise indicated, in the summaries that follow, in vivo studies were performed using a standard preclinical composition.

Sloučenina vzorce la se podávala nitrožilní cestou (i.v.). Pokusy a analýza dat se prováděly standardním způsobem.The compound of formula Ia was administered by the intravenous route (i.v.). Experiments and data analysis were performed in a standard manner.

Výsledné aktivity získané při testování subkutánně implantovaných pevných nádorů byly:The resulting activities obtained when testing subcutaneously implanted solid tumors were:

- inhibice růstu nádoru, T/C, kde T a C jsou průměrné hmotnosti nádorů v mg léčené a kontrolní skupiny. Podle NCI Standardů je T/C > 42 % neaktivní, T/C <42 % je minimální hladina aktivity. T/C < 10 %, + + , se považuje za vysokou hladinu protinádorové aktivity, která odůvodňuje další vývoj (hladina DN-2).inhibition of tumor growth, T / C, where T and C are the average tumor weights in mg of treatment and control groups. According to NCI Standards, T / C > 42% is inactive, T / C < 42% is the minimum level of activity. T / C <10%, ++ is considered to be a high level of antitumor activity that justifies further development (DN-2 level).

V případech protinádorové aktivity se také použily následující dva parametry hodnocení výsledků: · ····In case of antitumor activity, the following two parameters for the evaluation of results were also used: · ····

- zpoždění růstu nádoru, T-C, kde T a.C jsou průměrné časy ve dnech potřebné k tomu aby nádory léčené a neléčené skupiny dosáhly předm určené velikosti (750 až 1500 mg).Tumor growth delay, T-C, where T and C are the average times in days required for tumors of the treated and untreated groups to reach a predetermined size (750 to 1500 mg).

- log mrtvých buněk, což je logaritmus celkového počtu buněk usmrcených léčením. Tato hodnota se může převést na libovolnou míru aktivity podle Southern Research Institute (SRI): log celkem mrtvých buněk < 0,7 = -neaktivní; .0,7 až 1,2 = +; 1,3 až 1,9 = ++; 2,0 až 2,8 = +++; >2,8 = ++++ vysoce aktivní.- dead cell log, which is the logarithm of the total number of cells killed by treatment. This value can be converted to any measure of activity by the Southern Research Institute (SRI): total cell dead log <0.7 = -active; .0.7 to 1.2 = +; 1.3 to 1.9 = ++; 2.0 to 2.8 = +++; > 2.8 = ++++ highly active.

U pokročilých stádií nádorů může být regrese buď částečná (více, než. 50% redukce hmoty nádoru) nebo' úplná. Úplná regrese je zahrnuta do částečné regrese.In advanced tumor stages, regression may be either partial (greater than 50% reduction in tumor mass) or complete. Full regression is included in partial regression.

Konečným výsledkem získaným při testování aktivity u intraperitoneálně implantované leukémue, byl procentuální nárůst délky života hostitele (% ILS) , vypočtený ve vztahu ke střednímu dni smrti.The end result obtained when testing activity for intraperitoneally implanted leukemia was the percentage increase in host lifespan (% ILS), calculated relative to median day of death.

NCI kritéria pro aktivitu jsou následující:The NCI criteria for activity are as follows:

- P388: vysoce aktivní, ++ > 75 % ILS; aktivní,.«+ 27-74 % ILS; neaktivní, < 27 % ILS.P388: highly active, ++> 75% ILS; active, + 27-74% ILS; inactive, <27% ILS.

Toxicita byla odvozena podle smrti v důsledku léku (> ,10 %) nebo podle ztráty hmotnosti > 20 %.Toxicity was derived from drug death (> 10%) or weight loss> 20%.

Pokud to bylo potřeba, použil se při porovnávacích testech docetaxel.If necessary, docetaxel was used in the comparative tests.

Nádory tlustého střevaColon tumors

Tlusté střevo 51Colon 51

Sloučenina vzorce Ia se podávala i. v. .ve dni 4, 6, 8. V HNTD (9,3 mg/kg/injekce) byla zjištěna vysoká aktivita s 0 % T/C aThe compound of formula Ia was administered i.v. on days 4, 6, 8. High activity was found in HNTD (9.3 mg / kg / injection) with 0% T / C and

2,6 log mrtvých buněk. Nižší dávkování.poskytlo 2,2 log mrtvých buněk. Ukázalo se, že docetaxel je také vysoce aktivní při 3,1 log mrtvých buněk.2.6 log dead cells. Lower dosages provided 2.2 log dead cells. Docetaxel has also been shown to be highly active at 3.1 log dead cells.

Hodnocení účinnosti sloučeniny vzorce Ia podávané i.v. proti adenokarcinomu tlustého střeva C51 u samic myší BALB/c ····Evaluation of the efficacy of the compound of formula Ia administered i.v. C51 colon adenocarcinoma in female BALB / c mice ····

Činidlo Agent Dávka v mg/kg na injekci Dose mg / kg per injection Rozvrh ve dnech Schedule days T/C v % den 18 T / C in% day 18 T-C ve dnech T-C ve days Log mrtvých buněk celkem Total dead cell log Komentář Comment Slouč. Merge. 24,2 24.2 4,6,8 4,6,8 - - - - - - Toxická (5/5 DD) Toxic (5/5 DD) vz. Ia vz. Ia 15,0 15.0 - - - - - - Toxická (1/5 DD) Toxic (1/5 DD) 9,3 9.3 0 0 25,8 25.8 2,6 2.6 HNTD aktivní HNTD active 5,8 5.8 0 0 21,9 21.9 2,2 2.2 aktivní active Doceta- Doceta- 24,2 24.2 4,6,8 4,6,8 - - - - - - Toxický 22,8 % bwl Toxic 22.8% bwl xel xel 0 0 31,1 31.1 3,1 3.1 HNTD vysoce aktivní HNTD highly active 0 0 ‘22,4 ,22, 4 . 2,2 . 2.2 aktivní active 4 4 8,9 8.9 0,9 0.9 aktivní active

Střední doba, za kterou nádor dosáhne hmotnosti 750 mg u kontroly = 15,1 dne.Mean tumor time to 750 mg in control = 15.1 days.

Použité zkratky: HNTD = nejvyšší netoxická dávka, bwl = úbytek tělesné hmotnosti, DD = smrt způsobená léčivemAbbreviations used: HNTD = highest non-toxic dose, bwl = weight loss, DD = drug-related death

Pokročilé stádium, tlusté střevo 38Advanced stage, large intestine 38

Sloučenina vzorce I se podávala myším i.v., které měly nádor 200 až 400 g. Při HNTD (20 mg/kg/injekce) byla zjištěna vysoká aktivita a dosáhlo se 5/5 úplné regrese, všechny myši byly ve dni 139 bez nádorů. Nižší dávka (12,4 mg/kg/injekce). vyvolala stejný počet úplných regresí a 80 % myší přežilo bez nádorů. Pro srovnání poskytl při stejném testu docetaxel při HNTD pouze 40% částečnou regresi.The compound of formula I was administered to i.v. mice having a tumor of 200-400 g. HNTD (20 mg / kg / injection) showed high activity and achieved 5/5 complete regression, all mice were tumor free on day 139. Lower dose (12.4 mg / kg / injection). induced the same number of complete regressions and 80% of the mice survived without tumors. For comparison, docetaxel gave only a 40% partial regression in HNTD in the same assay.

Hodnocení účinnosti i.v. podávané sloučeniny vzorce Ia proti pokročilému stádiu adenokarcinomu G38 tlustého střeva u samic myší B6D2F-L ίEvaluation of i.v. administered compounds of formula Ia against advanced stage G38 colon adenocarcinoma in female B6D2F-L β mice

Φ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ • ΦΦ φφφ • Φ Φ· • · * φ φ φ · φ · · · φ φ φ φφ φφφφ φφ φΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • • • • • • • • • • • • ·

φ • ΦΦφ • ΦΦ

Činidlo Agent Dávka v mg/kg na injekci Dose mg / kg per injection Rozvrh ve dnech Schedule days T-C ve dnech T-C in days Log mrtvých buněk celkem Total dead cell log Úplná regrese Complete regression Komentář Comment Slouč. Merge. 32,2 32.2 14,17,20 14,17,20 - - - - - - toxická (1/5 DD) toxic (1/5 DD) vz. Ia vz. Ia 20,0 20.0 - - - - 5/5 5/5 HNTD vysoce aktivní HNTD highly active (5/5 TFS) (5/5 TFS) 12,4 12.4 - - - - 5/5 5/5 vysoce aktivní (4/5 highly active (4/5 TFS) TFS) 7,7 7.7 25,0 25.0 2,7 2.7 2/5 2/5 aktivní active Doceta- Doceta- 32,2 32.2 14,17,20 14,17,20 - - - - - - toxická 20,6 % bwl toxic 20.6% bwl xel xel 20,0 20.0 29,1 29.1 3,1 3.1 0/5 0/5 HNTD vysoce aktivní HNTD highly active 12,4 12.4 6,1 6.1 0,7 0.7 0/5 0/5 mezní aktivita marginal activity 7,7 7.7 2,5 2.5 0,3 0.3 0/5 0/5 neaktivní inactive

Střední doba nutná pro dosažení, hmotnosti nádoru 1000 mg u kontroly = 18,5 dne.Mean time to reach tumor weight of 1000 mg in control = 18.5 days.

Použité zkratky: HNTD = nejvyšší netoxická dávka, bwl ±= úbytek tělesné hmotnosti, DD = smrt způsobená léčivem, TFS = myší, které byly ve dni 13 9 bez nádoru.Abbreviations used: HNTD = highest non-toxic dose, bwl ± = weight loss, DD = drug-induced death, TFS = mice that were tumor free on day 13 9.

Claims

PATENTOVÉ

Claims

Use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for the treatment of abnormal cell proliferation of cell strains expressing multi-drug-resistant P-glycoprotein, the use comprising administering to a mammal an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Z is hydrogen or a group of formula II:

RjNH 0

R (ro OH where:

R 1 is benzoyl optionally substituted by one or more identical or different atoms or groups selected from the group consisting of halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl groups;

thehoyl or furoyl or R ₂ -O-CO- group, wherein R ₂ is an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group containing 2 to 8 carbon atoms, · · ·

C 8 -C 8 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 6 cycloalkenyl carbon atoms or a bicycloalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, these groups being optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen atoms and a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a dialkylamino group having 1 to 4 alkyl groups 4-carbon atoms, piperidino or morpholino, 1-piperazinyl (optionally substituted at the 4-position with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 phenylalkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl 4 to 6 carbon atoms, phenyl group (optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen atoms and (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkoxy), cyano or carboxyl or alkoxycarbonyl groups in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy groups, or

a five-membered aromatic heterocyclic group preferably selected from furyl and thienyl groups,

- or a saturated heterocyclic group having 4 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms,

R ₃ is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an unbranched or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an unbranched or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or groups selected from the group consisting of halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxyl a group, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dial kylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, or a five-membered aromatic heterocycle containing one or more identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group, which consists of halogen atoms and an alkyl group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an acyl group, an arylcarbonyl group, a cyano group, a carboxy group 26

A carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group or an alkoxycarbonyl group, it being understood that in the substituents of the phenyl group or the β-naphthyl group and the aromatic heterocyclic group they contain alkyl groups or alkyl portions of other groups 1 to 4 carbon atoms and that alkenyl and alkynyl groups contain 2 to 8 carbon atoms and that aryl groups are phenyl or α- or β-naphthyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms in the straight or branched chain, alkenyloxy of 3 to 6 carbon atoms straight or branched chain, alkynyloxy of 3 to 6 carbon atoms in the unbranched or branched chain, cycloalkyloxy of 3 to 6 carbon atoms or cycloalkenyloxy of 4 to 6 carbon atoms, these groups being optionally substituted by one or more C 1 -C 4 halogen atoms or C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or carboxyl, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, cyano or carbamoyl or N-alkylcarbamoyl groups or N, N -dialkylcarbamoyl groups, each alkyl moiety of from 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic moiety optionally containing a second heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, optionally substituted with (C 1 -C 4) alkyl or phenyl; or substituted with (C 1 -C 4) alkyl or phenyl;

A phenylalkyl group containing alkyl carbon atoms, parts 1-4

_R is alkoxy containing 1-6 carbon atoms in a linear or branched chain alkenyloxy group having 3-6 carbon atoms, alkynyloxy having from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy having 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkenyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, these groups are optionally substituted by one or more halogen atoms or C1 -C4 alkoxy, C2 -C4 alkylthio or carboxyl groups, C1 -C4 alkyloxycarbonyl groups, cyano or carbamoyl groups in the alkyl moiety, or N-alkylcarbamoyl groups or N, N-dialkylcarbamoyl groups, wherein each alkyl moiety contains from 1 to 4 carbon atoms, or together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a saturated 5- or 6-membered heterocyclic moiety; containing a second heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, optionally substituted by an alkyl group containing a hydrogen atom; Or a phenyl or phenylalkyl group in which the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms.

Use of a compound according to claim 1, wherein Z is a hydrogen atom or a group of formula II, wherein R _x is a benzoyl group or a group of formula R ₂ -O-CO-, wherein R ₂ is a tert-butyl group and R ₃ is an alkyl group containing C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted by one or more identical or different atoms, or groups selected from the group consisting of atoms halogen atoms and alkyl, alkoxy, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino or trifluoromethyl radicals or a 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl or 2-, 4- or 5-thiazolyl radical and R ₄ and R _s which they may be the same or different, they are each unbranched or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.

Use of a compound according to claim 2, wherein Z is hydrogen or a group of formula II wherein. R _{@ 1} is benzoyl or R @ ₂ --O - CO--, wherein R @ ₂ is tert-butyl and R @ ₃ is isobutyl, isobutenyl, butenyl. cyclohexyl, phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, .3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl radical and R ₄ and R _s, which may are the same or different, each being a methoxy, ethoxy or propoxy group.

4. Use of 4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β-hydroxy7β, 10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl- (2R, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2 hydroxy-3-phenylpropionate for the preparation of a medicament for the treatment of abnormal cell proliferation of cells of a cell strain expressing multiple drug-resistant P-glycoprotein.

Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the treatment of colon cancer.

Use of a compound according to claim 5, wherein the use is carried out simultaneously with at least one other therapeutic treatment.

Use of a compound according to claim 6, wherein the further therapeutic treatment comprises antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunotherapy, radiotherapy or biological response modifying agents.

• · · »*» · · · · · · · · · · · 9 9 9

Β »β β β β β β β β β β β · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Use of a compound according to claim 1, wherein the medicament is administered parenterally.

Use of a compound according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound of formula I is administered intravenously, intraperitoneally, intramuscularly or subcutaneously.