CZ2001599A3 - Tekutý obvaz a systém pro podávání léčiva - Google Patents

Abstract

Nová technologie "náplast v lahvi" resp. "tekutý obvaz", se na povrch aplikuje jako tekutina tekutý prostředek např. aerosolový sprej, který ale zaschne za vzniku krycího prvku, jako je náplast, která má nelepivý vnější krycí povrch a spodní lepidlo, které pomáhá přilnout náplasti k substrátu. Tekuté prostředky mají unikátní chemické složení, které umožňuje tvorbu těchto kompozitních náplastí in šitu. Konkrétně tekuté prostředky obsahují lepivou složku, jako je lepidlo, a film tvořící nelepivou složku. Nelepivá a lepivá složka jsou vzájemně nemísitelné, takže podléhají při zasychání prostředku fázové separaci.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká prostředků a způsobů tvorby krycích prvků vhodných pro podávání skrz tkáň (pro použití jako náplast; například transdermálně, absorpcí přes tkáň v ústech nebo jiné sliznice apod.) terapeutických činidel a/nebo pro použití jako obvazu pro krytí ran. Konkrétněji se předkládaný vynález týká tekutých prostředků, které se aplikují na povrch hostitelského organismu a pak vysuší za vzniku (in šitu) krycího prvku, jako je transdermální náplast, obvaz apod., který má suchý, nelepkavý vnější povrch a lepkavý vnitřní povrch pro přilnutí krycího prvku k hostiteli. V závislosti na aplikací může prostředek obsahovat farmakologicky aktivní činidla a/nebo promotory penetrace.

Dosavadní stav techniky

Podávání léku přes tkáň je neinvazivní léčebná metoda, kde se léčivo nejdříve umístí na tkáň hostitelského organismu, a pak dojde k penetraci do tkáně a dále ke vzniku požadovaného léčebného účinku. Tento způsob podávání lze použít při topickém, lokálním nebo systemickém onemocnění. Podávání může probíhat přes řadu tkání jako je kůže, sliznice, ústa apod. Podávání přes kůži se obecně označuje jako „transdermální podávání léčiva.

Transdermální podávání léčiva se typicky provádí za použití krycího prvku ve formě transdermální náplasti, která se upevní na hostitele v místě, kde se požaduje podání léčiva. Typická transdermální náplast obsahuje léčivo v lepidle mezi nepropustným krycím materiálem strhávací páskou. V okamžiku použití se strhávací páska snadno odstraní, takže náplast lze upevnit na hostitele lepkavou stranou dolů. Nepropustný krycí materiál pak udržuje lepidlo s léčivem mezi sebou a místem upevnění na hostiteli. V průběhu času proniká léčivo do hostitele nebo je aktivní topicky podle požadovaného léčebného účinku. Lepidlo s léčivem může volitelně obsahovat jednu nebo několik sloučenin známých jako promotory penetrace, které podporují podávání léčiva subjektu.

Přestože byl materiál a umístění prostředku pro transdermální podávání léčiva velmi účinným prostředkem pro podávání léčiva pro širokou škálu onemocnění, stále existuje řada oblastí, kde lze transdermální podávání a podávání léčiv skrz tkáně zlepšit. Například struktura resp. výroba konvenčních náplastí v současnosti vyžaduje nanášení směsi léčiv a lepidla na substrát, například na nepropustný krycí materiál nebo strhávací pásku. Tento způsob nanášení představuje značné náklady v oblasti zařízení, služeb, výrobních prostorů a lidské práce. Abychom se vyhnuli těmto nákladům, je žádoucí buď navrhnout alternativní způsob nebo zcela vyloučit potřebu uvedeného nanášení.

Dále použití strhávací pásky představuje vznik odpadu, který musí být po odstranění z náplasti likvidován. Proto by bylo vhodné získat ekologicky šetrnější způsob nebo zcela odstranit vznik tohoto odpadu.

Podávání léčiv přes tkáně by šlo dále zlepšit, pokud by šlo vyrobit náplasti s určitou koncentrací nebo rychlostí podávání odpovídající potřebám každého pacienta. V současnosti není toto ekonomicky možné, protože se náplasti s každou látkou vyrábí ve velkovýrobě. Proto výrobci náplastí typicky vyrábí obecně použitelné produkty pro populaci jako celek. Tento způsob výroby je v řadě případů samozřejmě efektivní a bude pokračovat, ale v některých případech by šlo léčení optimalizovat a ulehčit trpícím pacientům použitím specifických náplastí.

• · 4« · * · · 4 · · « • · · « 94 9 999 ··· 99 4 · ·

999 9 999 9

Podávání léčiva přes tkání by bylo možné zlepšit v případě lepší kontroly rychlosti podávání. Na začátku, když je koncentrace léčiva v náplasti relativně vysoká, uvolňuje náplast léčivo poměrně rychle. Ale jak koncentrace léčiva v náplasti klesá, klesá i rychlost podávání léčiva. Proto účinnost současných náplastí nežádoucím způsobem kolísá v čase. Náplast, která by uvolňovala léčivo s konstatní rychlostí během delší doby, by v některých případech poskytla optimálnější léčebný účinek.

A nakonec současné způsoby podávání léčiv skrz tkáň nejsou pro uživatele příliš příjemné. Aplikace transdermálních náplastí totiž vyžaduje řadu kroků; rozbalení náplasti, strhnutí pásky a její likvidaci včetně obalu náplasti. Navíc některé velké konvenční náplasti mohou být nepohodlné, protože se nepřizpůsobí přesně tvaru těla. Tak může pohyb místa, kde je náplast umístěna, způsobovat nepohodlí.

Patentová přihláška WO 97/01327 uvádí prostředky na kůži nebo vlasy a poskytuje při aplikaci vrstvu bránící vlhkosti. Uvedené prostředky obsahují:

a) lipofilní uretanovou polymerní sloučeninu vzorce I tvořící film zakončenou uhlovodíkem a

b) amfifilní nebo hydrofilní sloučeninu vzorce I

R- (CO) _m- (CHzCHR^) n~ [OCNH-Z-NHCO₂ (CH₂CHR₂O_n- ] _p-OCNH-Z-NHCO₂-(CH₂CHR¹O) _n-(CO) _mR (I)

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou technologii „náplast ve spreji. Konkrétněji předkládaný vynález poskytuje tekutý prostředek, např. v některých provedeních aerosolový sprej, který se aplikuje na povrch jako tekutina, ale následně * · *·«· ( zaschne za vzniku krycího prvku, jako je náplast, na povrchu hostitele. Vzniklý krycí prvek má nelepkavý vnější povrch a spodní lepkavý povrch, který náplasti pomáhá přilnout k substrátu.

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu mají unikátní chemické složení, které umožňuje tvorbu krycího prvku in šitu. Konkrétně tekuté prostředky obsahují lepivou složku, např. lepidlo', film tvořící nelepivou složku. Lepivá a nelepivá složka jsou vzájemně nemísitelné, takže složky podléhají po aplikaci tekutého prostředku na povrch hostitele fázové separaci a následně zaschnou. Nelepivá složka má takové vlastnosti, které způsobí, že stoupá k povrchu naneseného tekutého prostředku, kde zaschne za vzniku nelepivého ochranného filmu. Lepivá složka zaschne pod uvedeným filmem tak, že umožní spodnímu povrchu krycího prvku dostatečně lepit za přilnutí k povrchu hostitele.

Do tekutého prostředku se snadno zamíchá jedno nebo několik farmakologicky aktivních činidel, takže odpovídající krycí prvky lze použít pro podávání léčiva skrz tkáň, např. transdermální podávání, podávání skrz sliznicí apod. Předkládaný vynález poskytuje řadu výhod pro podávání léčiva skrz tkáň. Zaprvé protože lze tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu snadno připravit v různých koncentracích farmakologicky účinného činidla, je ekonomicky a časově možné upravit tekuté prostředky tak, že je léčení pacienta optimální. V praxi tak lze v nemocnici, v lékárně apod. namísto výrobního závodu specificky připravit tekuté prostředky obsahující koncentrace léčiv „šité na míru specifickým potřebám jednotlivých pacientů. Tím jsou lékaři vybaveni větším množstvím možností léčení, a tak obrovskou flexibilitou léčit pacienty individuálně.

• · 9 9 · · 9 9 9 9 t · • β · 9 ·· · 9·· ··· 99 9 99

99 9999 9 9 9

9999 99 99 99 99 99·

Další výhodou je, že tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu lze formulovat tak, že poskytují předem stanovenou požadovanou rychlost podávání léčiva. Jak je uvedeno výše, lepivá a nelepivá složka tekutého prostředku podléhají při zaschnutí fázové separaci. To vede k tomu, že výsledný krycí prvek má jednu nebo několik oddělených lepivých oblastí. Tyto lepivé oblasti představují difúzní náplasti, kterými mohou farmakologicky aktivní činidla nebo léčiva difundovat z lepivé fáze do povrchu hostitele. Rychlost podávání léčiva z krycího prvku tak lze měnit změnou množství lepivé složky v tekutém prostředku, ze kterého se připravuje krycí prvek. Například lze rychlost podávání léčiva z krycího prvku zvýšit zvýšením množství lepivé složky v tekutém prostředku. Analogicky lze rychlost podávání léčiva z krycího prvku snížit snížením množství lepivé složky v tekutém prostředku. Alternativně lze tekuté prostředky formulovat za dosažení předem stanovené žádoucí rychlosti podávání léčiva jednoduše zvýšením nebo snížením množství léčiva v tekutém prostředku. Tím se zvýší nebo sníží rychlost podávání léčiva z příslušného krycího prvku. V případě potřeby lze tyto dva nástroje řízení rychlosti použít v kombinaci.

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu lze také výhodně formulovat tak, že odpovídající krycí prvky umožňují dosažení lépe řízené, konzistentní a trvalé rychlosti podávání léčiva (v porovnání s konvenčními náplastmi). Některé konvenční náplasti dosahují velmi vysokou počáteční rychlost podávání léčiva, která relativně rychle logaritmicky klesá (tzn. pouze několik hodin po aplikaci pacientovi). Narozdíl od toho, krycí prvky podle předkládaného vynálezu poskytují stálou resp. konstantní rychlost podávání léčiva během delší doby, např. 20 až 50 hodin nebo i víc.

• · 00 0 · 0000 ·· *··· 00 0 0 0 0

000 00 0 00 • 0 000 0 0·0 0

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu také znamenají řadu výhod pro koncové uživatele. Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu lze zejména snadno aplikovat v jednom kroku například nastříkáním na požadované místo. Odpovídající krycí prvek vzniká in šitu bez potřeby další činnosti. Narozdíl od toho konvenční náplasti vyžadují, aby je koncový uživatel rozbalil, strhl pásku a pak aplikoval na kůži.

Dále protože krycí prvek vzniká in šitu a aplikuje se jako tekutý, je schopný kopírovat povrchy různých tvarů a velikostí. Protože je krycí prvek velmi flexibilní, je relativně pohodlné jeho nošení. Konvenční náplasti mají naopak daný tvar a velikost a také potíže přilnout a/nebo kopírovat některé povrchy. Náplasti mohou být také méně pohodlné pro toho, kdo je nosí.

Konečně tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu znamenají řadu výrobních a/nebo ekologických výhod. Například výroba konvenčních náplastí zahrnuje krok nanášení léčiva a lepidla na substrát, který představuje značné náklady. Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu takový krok nanášení nevyžadují. Konvenční náplasti také typicky obsahují strhávací pásku, která kryje lepivý povrch, dokud se náplast neaplikuje. Před použitím se musí tato páska odstranit, což vytváří nežádoucí odpad. Naopak při použití tekutých prostředků podle předkládaného vynálezu manipulace se strhávací páskou kompletně odpadá.

Proto předkládaný vynález poskytuje v jednom aspektu tekuté prostředky vhodné pro in šitu přípravu a aplikaci krycích prvků na povrch. Prostředek obsahuje účinné množství lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k povrchu, a účinné množství nelepivé složky, která tvoří film (a obsahuje alespoň jednu skupinu s malou povrchovou energií) a stoupá k povrchu. Navíc je nelepivá složka, která tvoří film, nemísitelná

9 ·· ·· 9 9 9 9 4 9 • · · · 9* · 9 9

999 99 9 99 •999 9 9

99 999 s lepivou složkou a je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in sítu vzniklého krycího prvku je po zaschnutí nelepivý. Prostředek zároveň obsahuje dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, což umožňuje nanášení na povrch (vhodná viskozita pro nanášení).

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká tekutých prostředků vhodných pro in sítu tvorbu a aplikaci suchých nelepivých krycích prvků na povrch hostitele. Prostředek obsahuje na tlak citlivou adhezívní (PSA) složku a siloxan obsahující polymer. PSA složka je přítomna v účinném množství, takže krycí prvek přilne k povrchu hostitele. Siloxan obsahující polymer je přítomen v účinném množství, takže vnější povrch in šitu vytvořeného prvku je nelepivý (po zaschnutí krycího prvku). Prostředek také obsahuje dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže tekutý prostředek má viskozitu vhodnou pro nanášení, což umožňuje jeho nanášení na povrch hostitele. Termín „siloxan obsahující polymer znamená polymer, jehož základní řetězec obsahuje řadu siloxanových jednotek, které se mohou spojit za vzniku polysiloxanových jednotek.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká krycích prvků, které obsahují první a druhý protilehlé povrchy. První (lepivá) fáze se sráží blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý, aby umožnil krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele. Druhá nelepivá fáze (nelepivý film) se sráží blíž k druhému povrchu, takže druhý povrch je nelepivý. Film obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká systému pro transdermální podávání léčiva, který obsahuje první a druhý protilehlé povrchy. První (lepivá) fáze se sráží blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý, aby umožnil systému pro transdermální podávání léčiva přilnout k povrchu hostitele. Druhá nelepivá fáze (nelepivý film) se sráží blíž k druhému povrchu, takže druhý povrch je nelepivý. Film obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu. V první (lepivé) fázi je dispergováno terapeuticky účinné množství farmakologický aktivního činidla nebo proformy léčiva.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob in šitu tvorby krycího prvku, který vzniká při tomto způsobu nanesením tekutého prostředku na povrch a ponechání tekuté složky zaschnout. Tekutý prostředek obsahuje:

(i) účinné množství lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k povrchu;

(ií) film tvořící nelepivou složku, která obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu. Tato film tvořící nelepivá složka je nemísitelná s lepivou složkou a je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu tvořeného krycího prvku je nelepivý (když krycí prvek zaschne); a (iii) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže má tekutý prostředek viskozitu vhodnou pro nanášení na uvedený povrch.

Výsledný krycí prvek obsahuje:

(i) první a druhý protilehlé povrchy;

(ii) první lepivou fázi tvořenou srážením blíž k prvnímu povrchu, takže je dostatečně lepivá, aby umožnila krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; a (iii) druhou nelepivou film tvořící fázi, která vzniká srážením blíž k druhému povrchu, takže celý druhý povrch je nelepivý. Film tvořící fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu.

9 · 9 · · 9 9 9 9 « « « ···« 99 9 999«

999 99 » 99 9 *9 999 9 9 99 9 9

99 9999 99 9

9999 99 99 99 99 999

Předkládaný vynález se dále týká způsobu podávání farmakologicky aktivní složky nebo proformy léčiva hostiteli. Konkrétně způsob zahrnuje nanesení tekutého prostředku na povrch hostitele, jeho ponechání zaschnout, takže vznikne krycí prvek a udržení kontaktu mezi krycím prvkem a povrchem hostitele, takže je farmakologicky aktivní složka terapeuticky podána hostiteli. Tekutý prostředek obsahuje:

(i) účinné množství lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k povrchu;

(ii) film tvořící nelepivou složku, která obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu. Tato film tvořící nelepivá složka je nemísitelná s lepivou složkou a je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu tvořeného krycího prvku je nelepivý (když krycí prvek zaschne); a (iii) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže má tekutý prostředek viskozitu vhodnou pro nanášení na uvedený povrch.

Krycí prvek obsahuje: (i) první a druhý protilehlé povrchy;

(ii) první lepivou fázi tvořenou srážením blíž k prvnímu povrchu, takže je dostatečně lepivá, aby umožnila krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; (iii) druhou nelepivou film tvořící fázi, která vzniká srážením blíž k druhému povrchu, takže celý druhý povrch je nelepivý, kde film tvořící fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu; a (iv) terapeuticky účinné množství farmakologicky aktivního činidla nebo proformy léčiva dispergované v první (lepivé) fázi.

Provedení předkládaného vynálezu popsaná níže nemají být vyčerpávající nebo limitovat vynález do přesných forem uvedených v následujícím podrobném popisu. Spíše mají být ·· ·· ·· • · φ · φ φ popisem, takže odborníci v této oblasti mohou zhodnotit a porozumět principům a postupům podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález poskytuje unikátní přístup - použití tekutých prostředků, které lze nanášet a které mohou být aplikovány na širokou škálu povrchů a pak se nechají zaschnout, čímž vzniká in šitu ochranný a/nebo farmakologicky funkční krycí prvek. Přestože se aplikují jako tekuté tvoří se tyto krycí prvky in šitu a mají chránící, nelepivý suchý vnější povrch a lepivý spodní povrch, což umožňuje krycímu prvku přilnout k požadovanému povrchu. Přestože lze tekuté prostředky, krycí prvky a způsoby podle předkládaného vynálezu použít v široké škále různých aplikací, používají se principy předkládaného vynálezu zejména výhodně ve spojení s tvorbou obvazů nebo se systémy pro podávání léčiva skrz tkáň pro použití u hostitelských zvířat, výhodně savců, zejména lidí.

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě emulze, pěny, gelu, roztoku, tekutiny, disperze apod. Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodně ve formě roztoku. V závislosti na formě tekutého prostředku, mohou být tyto nanášeny na požadované místo hostitelských zvířat za použití libovolné běžné nanášecí techniky jako je aerosol, postřik, čerpání a natírání a jejich kombinace apod. Tekuté prostředky jsou vhodně ve formě roztoku obsahujícího hnací prostředek, takže mohou být nastřikovány na požadovaný povrch použitím aerosolové rozstřikové techniky. Při aplikacích, které zahrnují topické ošetření kůže nebo jiného vnějšího povrchu hostitele (ústní tkáň) lze tekuté prostředky nanášet přímo na ošetřované místo. Při topických aplikacích, kdy se tekuté prostředky budou používat k tvorbě ochranného obvazu na ránu, se volitelně rána nejdřív přikryje vatou nebo jiným materiálem. Tento materiál pak může být bezpečně ukotven v místě rány tvorbou krycího prvku podle předkládaného vynálezu (přes uvedený materiál a přilehlé okolí). Při podávání léčiva skrz tkáň lze tekuté prostředky obsahující

požadované léčiva) a penetrace, farmakologicky aktivní činidlo (nebo proformu popřípadě další vhodné přísady (např. promotor emulgátor, antioxidant, povrchově aktivní látka apod.) nanášet požadované místo podání a pak vysušit za vzniku krycího prvku. Například lze krycí prvek vytvořit na neporušené kůži pro transdermální podávání léčiva nebo na sliznici pro podávání léčiva přes sliznici. Potom právě dochází k neinvazivnímu podávání léčiva následkem kontaktu mezi krycím prvkem a tkání.

Nanášecí prostředek tvořící in šitu krycí prvek podle předkládaného vynálezu obecně obsahuje účinné množství lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k požadovanému povrchu, kde se má použít (krycí prvek). Pokud je v tekutém prostředku příliš málo lepivé složky, krycí prvek může vykazovat špatnou adhezi k povrchu substrátu. Navíc, protože farmakologicky aktivní činidlo (pokud se použije) je primárně spojeno s lepivou fází krycího prvku, může použití příliš malého množství lepivé složky také příliš omezit množství farmakologicky aktivního činidla, které lze zavést do krycího prvku. Na druhou stranu, pokud se použije příliš mnoho lepivé složky, může být vnější povrch krycího prvku nežádoucím způsobem lepkavý. Navíc, pokud se použije příliš mnoho lepivé složky, může být tekutý prostředek příliš viskózní a nejde nanášet na požadovaný povrch za použití zvolené techniky nanášení. Vyvážené tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu typicky obsahují 1 až 50, vhodně 5 až 20, lépe 5 až 10 hmotnostních procent lepivé složky (z celkové hmotnosti tekutého prostředku).

Jako lepivá složka může být použita široká paleta lepivých látek nebo prekurzoru, které tvoří lepivé látky in šitu.

4 44 4 4 · 4 · 4 4 4

4444 «4 4 444

4*4 4 444 4

4444 44 44 44 44 444

Lepivá látka je vhodně inertní vůči ostatním složkám tekutého prostředku, zejména vůči farmakologicky aktivnímu činidlu nebo proformě léčiva. Při terapeutických aplikacích musí lepivá složka dobře přilnout na požadované místo léčení hostitelského zvířete, kde se bude vytvářet odpovídající krycí prvek. Lepivá složka je vhodně vodovzdorná, takže krycí prvek zůstává na hostiteli po celou požadovanou dobu. Mělo by ale být možné ji sejmout, takže krycí prvek lze odstranit (po dokončení léčení, které zahrnuje uvedený krycí prvek). Lepivá složka by také měla být kompatibilní s hostitelem a tak nepůsobit dráždění místa léčení. Lepivá látka je vhodně dostatečně flexibilní a umožňuje krycímu prvku kopírovat tvar léčeného místa bez praskání ale i omezování pohybu hostitele.

Zejména vhodné skupiny lepivých látek, které splňují tyto požadavky jsou polymery (meth)akrylátů, zejména akryláty vhodné pro použití jako tlakově citlivá lepidla (PSA). reprezentativní příklady takových (meth)akrylátových PSA jsou popsány v US patentech 4,751,087; 4,737,577; a Re 24,906; a PCT patentové přihlášce WO 96/08229 (James E. Garbe a další), které zde všechny uvádíme jako odkazy v jejich úplném znění.

(Meth)akrylátové PSA vhodné pro předkládaný vynález mají vhodně dostatečně vysokou průměrnou molární hmotnost, takže se s polymerem dobře manipuluje a má dobrou účinnost a dobré mechanické vlastnosti. Ale pokud je uvedená hmotnost příliš vysoká, mohou mít dotyčné tekuté prostředky příliš velkou viskozitu pro uvažovaný způsob nanášení. Proto výhodné (meth)akrylátové PSA mají obecně průměrnou molární hmotnost takovou, že lepidlo má vlastní viskozitu 0,2 dl/g až 2 dl/g (0,02 až 0,2 m³/kg) , lépe 0,4 dl/g až 1,4 dl/g (0,04 až 0,14 m³/kg). Vlastní viskozitu lze stanovit konvenčním viskozimetrem Canon-Fenske #50 ve vodní lázni při teplotě 27 °C (měří se průtok 10 ml roztoku polymeru).

99 9« 9999 ·· 9

9 9 9 99 9 9999

999 99 9 99 9

999 9 999 9 9

9 · 9999 99 9

9999 99 <9 99 99 999

Zejména výhodný (meth)akrylátový PSA je kopolymer odvozený od monomerů s následujícím složením: (celek je celková hmotnost kopolymeru) 40 až 100, výhodně 50 až 75 % hmotnostních alkyl(meth) akrylátu (monomer A) a 0 až 60, výhodně 25 až 50 % hmotnostních volnými radikály kopolymerizovatelného monomeru (monomer B). Volitelně mohou kopolymery obsahovat i další monomery - například až 30 % hmotnostních, výhodně až 15 % hmotnostních kopolymerizovatelného makromonomeru popsaného v přihlášce autorů, která je v řízení, PCT přihláška WO 96/08229.

Monomer A se výhodně vybere z jednoho nebo několika alkyl(meth)akrylátů obsahujících v alkylové skupině 1 až 10 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady alkyl(meth)akrylátových monomerů jsou: methyl (meth)akrylát, n-butyl (meth)akrylát, n-pentyl(meth)akrylát, n-hexyl(meth)akrylát, isoheptyl(meth)akrylát, cyklohexyl(meth)akrylát, n-nonyl(meth)akrylát, n-decyl(meth)akrylát, isohexyl(meth)akrylát, 2-ethyloktyl(meth)akrylát, isooktyl(meth)akrylát, isobornyl(meth)akrylát a 2-ethylhexyl(meth)akrylát. V případě potřeby lze použít jejich směsi. Výhodně se alkyl(meth)akrylát vybere ze skupiny, kterou tvoří isooktyl(meth)akrylát, butylmethakrylát, 2-ethylhexyl(meth)akrylát, cyklohexylmethakrylát, isobornylmethakrylát a methylmethakrylát.

Kopolymerizovatelný monomer B je obecně jeden nebo několik (meth)akrylátových monomerů, které mají alespoň jednu funkční skupinu vybranou z množiny, kterou tvoří karboxylová kyselina, ester karboxylové kyseliny, hydroxylová skupina, anhydridová skupina, epoxyskupina, thiolová skupina, isokyanátová skupina, sulfonamidová skupina, močovina, karbamát, karboxamid, amin, amoniový kation, oxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, atom dusíku, atom síry, fosfát, fosfonát, kyanoskupina, jejich směsi apod. Reprezentativními příklady specifických látek,

99

9 9

9 9

9 9 • · které lze použít samostatně nebo ve směsi jako monomer B, jsou: (meth)akrylová kyselina, maleinová kyselina, vinylacetát a hydroxyalkyl(meth)akrylát obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylové skupině, (meth)akrylamid, alkylem substituovaný (meth)akrylamid obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, diaceton(meth)akrylamid, dialkyl(meth)akrylamid mající v každé alkylové skupině nezávisle 1 nebo 2 atomy uhlíku, N-vinyl-N-methylacetamid, N-vinylvalerolaktam, Nvinylkaprolaktam, N-vinyl-2-pyrrolidon, glycidyl(meth)akrylát, alkoxy(meth)akrylát obsahující v alkoxyskupině 1 až 4 atomy uhlíku, 2-ethoxyethyl(meth)akrylát, 2,2-ethoxyethoxyethyl(meth)akrylát, furfuryl(meth)akrylát, tetrahydrofurfuryl(meth)akrylát, propylenglykolmono(meth)akrylát, polyethylenglykol(meth)akrylát, polyethylenglykolmethylether(meth)akrylát, polyethylenoxidmethylether(meth)akrylát, di(nižší)alkylaminopropyl(meth)akrylamid (kde „nižší znamená obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), (meth)akrylonitril, jejich směsi apod. Výhodně je kopolymerizovatelný monomer B vybrán ze kterou tvoří hydroxyethylakrylát, akrylamid, skupiny, hydroxyethylmethakrylát, dimethylakrylamid, ethoxyethoxyethylakrylát, glycerylakrylát,

N,N2-ethoxyethylakrylát, 2,2tetrahydrofurfurylakrylát, vinylacetát a akrylová kyselina. Všechny výše uvedené alkylové skupiny mohou být lineární, rozvětvené nebo cyklické.

Výhodná lepivá složka je kopolymer monomerů s následujícím složením: (základem je celková hmotnost monomerů) 40 až 100 % hmotnostních isooktyl (meth)akrylátu, 0 až 60 % hmotnostních (meth)akrylamidu a 0 až 30 % hmotnostních vinylacetátu.

Zejména výhodný (meth)akrylátový PSA je kopolymer tvořený kopolymerizací směsi 60 až 80, výhodně 75 % hmotnostních procent isooktyl(meth)akrylát (výhodně v akrylátové formě); 1 ·· ·· ·· 00 0000 00 « 000

000 0 000 0 0 0 00 0000 00 0

0000 00 00 00 0« 000 až 10, výhodně 5 % hmotnostních (meth)akrylamidu (výhodně v akrylátové formě) ; a 5 až 30, výhodně 20 % hmotnostních vinylacetátu. Tento (meth)akrylátový PSA vykazuje výbornou adhezi ke kůži lidí nebo zvířat, je pružný a vodovzdorný, je rozpustný v terapeuticky vhodných rozpouštědlech jako je isopropylalkohol, je velmi kompatibilní s řadou druhů farmakologicky aktivních činidel a vykazuje žádoucí úroveň nekompatibility/nemísitelnosti s nelepivou složkou tvořící film tekutého prostředku popsanou níže. Další vhodné (meth)akrylátové PSA polymery jsou tvořeny z monomerů, jejichž složení je uvedeno v následující tabulce:

	Hmotnostní pod	íl (%)
PSA vzorek	IOA	ACM	VOAc	DMACM	AA	HEA	NVP
1	93	7
2	70			30
3	63		37
4	80				20
5	60					40
6	91						9
7	89					2	9

kde IOA je isooktylakrylát, ACM je akrylamid, VOAc acetát, DMACM je N,N-dimethylakrylamid, AA je kyselina, HEA je 2-hydroxyethylakrylát a NVP je pyrrolidon.

je vinylakrylová N-vinylZejména výhodné (meth)akrylátové PSA lze připravit polymerizací volnými radikály, která je známá a zahrnuje (ale nejen) polymerizací v substanci, v roztoku, v emulzi a v suspenzi. Například při polymerizací v roztoku se kopolymery vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu se požadované monomery rozpustí ve vhodném rozpouštědle, přidá se činidlo pro přenos řetězce a radikálový iniciátor polymerizace a další známé přísady. Roztok se uzavře v inertní atmosféře dusíku nebo argonu a pak se míchá při teplotě potřebné pro aktivaci iniciátoru.

·· ·0 0* ···· 00

0 0 0 0 0 0 0

000 0 000 0 0 0 00 0000 00 0

0000 00 00 00 00 000

Rozpouštědla vhodná pro tuto polymerizaci se liší podle rozpustnosti monomerů a přísad. Typická rozpouštědla zahrnují ketony jako aceton, keton, 3-pentanon, methylisobutylketon, diísobutylketon a cyklohexanon; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, n-butanol, isopropanol, isobutanol, cyklohexanol a methylcyklohexanol; estery jako ethylacetát, butylacetát, isobutylacetát, isopropylacetát apod.; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xyleny, kresol apod.; ethery jako diisopropylether, diisobutylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan; aprotická rozpouštědla jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod., a jejich směsi.

Činidla pro přenos řetězce vhodná pro polymerizaci v roztoku zahrnují (ale nejen) alkoholy, merkaptany, některé malé halogenované molekuly a jejich směsi. Výhodně se činidlo pro přenos řetězce vybere ze skupiny, kterou tvoří methanthiol, ethanol a chlorid uhličitý. Nejvýhodnější činidlo pro přenos řetězce je merkaptopropandiol.

Radikálové iniciátory polymerizace vhodné pro polymerizaci v roztoku jsou rozpustné v reakčním rozpouštědle a tepelně aktivované. Například jsou to (ale nejen) azosloučeniny, peroxidy a jejich směsi. Vhodné peroxidové iniciátory jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří benzoylperoxid, lauroylperoxid, di-t-butylperoxid apod. a jejich směsi. Vhodné azosloučeniny jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří 2,2'-azobis(2-methylbutyronitrile); 2,2'-azobis(isobutyronitrile); a 2,2'-azobis(2,4-dimethylpentannitrile); které jsou komerčně dostupné jako VÁZO 67, VÁZO 64 a VÁZO 52 od firmy E.I. DuPont de Nemours & Co., Wilmington.

(Meth)akrylátové PSA polymery podle předkládaného vynálezu lze také připravit emulzní polymerizací. Polymery vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu se připraví tvorbou emulze obsahující požadované monomery, činidlo pro přenos

9« • ·	•	«9	•	• 4 Φ	•	·»« « •	• · •	Φ	• ·
•	•		> ·	•	•	•	• ·	•
•	•		•	•	«	• ·	•	•
«···		Φ4		··		·«			··

řetězce a ve vodě rozpustný redoxní iniciátor v inertní atmosféře jako je dusík nebo argon. Potom se emulze opatrně zahřeje, dokud nezačne exotermní reakce. Reakční směs se míchá a ochladí a výsledný polymer se oddělí. Volitelně lze do reakční směsi přidat iontovou nebo neiontovou povrchově aktivní látku. Volitelně lze přidat i redoxní radikálové iniciátory. Redoxní iniciátory vhodné pro použití v tekutých prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou (ale nejen) ze skupiny, kterou tvoří terciární aminy s organickými peroxidy (například N,N-diethylanilin a halogenidy uhličitý a benzoylperoxid); organické s komplexy přechodných kovů (například chlorid hexakarbonylmolybden); anorganické redoxní systémy (například peroxysíran draselný a metabisulfit sodný); a organicko-anorganické systémy (například 2-merkaptoethanol s Fe³⁺). Pro kopolymery podle předkládaného vynálezu jsou výhodné anorganické redoxní iniciátory, protože se s nimi snadno manipuluje a mají výhodnou reakční teplotu.

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu také obsahují film tvořící nelepivou složku, která je nekompatibilní s lepivou složkou. Termíny „nekompatibilní nebo „němísitelný znamenají, že roztok obsahující lepivou a nelepivou složku podléhá během zasychání fázové separaci, takže výsledný zaschlý povlak tj. krycí prvek, obsahuje alespoň jednu lepivou fázi a druhou nelepivou fázi. Lepivé vlastnosti první fáze jsou dány přítomností lepivé složky v první fázi (i když může obsahovat i malé množství nelepivé složky, pokud nejsou 100% nemisitelné) a nelepivé vlastnosti druhé fáze jsou dány přítomností nelepivé složky druhé fáze (i když může obsahovat i malé množství lepivé složky, pokud nejsou 100% nemisitelné). Pro účely předkládaného vynálezu suchý povlak nebo krycí prvek výhodně označují povlak obsahující méně než 5 % hmotnostních, vhodně méně než 2 % hmotností, výhodněji méně než 0,5 % ·« ···» ·· 9* • · · · t · • · · · · • 9 · · · « • · · · )

99·· ·· ·· hmotnostního rozpouštědla (základem je povlaku).

celková hmotnost

Reprezentativními příklady film tvořících nelepivých polymerů, které lze použít samostatně nebo ve směsi s nelepivou složkou zahrnují jeden nebo několik celulosových polymerů jako je ethylcelulosa a nitrocelulosa, siloxany obsahující polymery jako je silikon-polymočovina a silikon-polyurethan, polyvinylacetát, polymethyl(meth)akrylát, fluorované polymery jako jsou fluorované (meth)akryláty a polyvinylidenfluorid, fluorsilikonové polymery, styren-butadienové kaučuky, polyurethany, vinylové kopolymery, polyolefiny, polyamidy, polyimidy, polyamidimidy, polyestery, jejich směsi apod. Výběr vhodné nelepivé složky velmi závisí na povaze lepivé složky, protože tyto dvě složky musí být aspoň částečně, výhodně velmi, nejvýhodněji zcela vzájemně nemísitelné. Vhodně se jedna nebo několik těchto film tvořících pružných polymerů vybere pro začlenění do nelepivé složky, takže nelepivá fáze výsledného krycího prvku je dostatečně pružná a elastická, aby kopírovala povrch hostitele bez praskání během pohybu hostitele. Dále je žádoucí, aby nelepivá fáze vznikla srážením během fázové separace blíže k vnějšímu povrchu krycího prvku, zatímco lepivá fáze má vzniknout blíž ke spodnímu povrchu krycího prvku. Výsledkem těchto žádoucích vlastností tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu překvapivě a výhodně zasychají za vzniku krycího prvku s nelepivým ochranným filmem na vnějším povrchu, zatímco mají lepivý spodní povrch, který pomáhá přilnout krycímu prvku k požadovanému povrchu.

Srážení nelepivé fáze blíž vrcholu krycího prvku lze dosáhnout řadou způsobů. Například lze zvolit polymer(y) obsažené v nelepivé složce tak, že mají menší hustotu než jeden nebo několik polymerů obsažených v lepivé složce. Tento rozdíl hustot způsobí, že nelepivý polymer(y) stoupají k vrcholu • 9 tt ·· 9 9 9 9 · 9 • · · · 9 · · 9 9

9 9 9 9 · · · • 9 9 9 · * · · φ 9 naneseného tekutého prostředku, kde se pak sráží, jak povlak zasychá.

Druhým výhodnějším způsobem, který se použije samostatně nebo v kombinaci s rozdílem hustot, je, že nelepivé polymery se vyberou tak, že obsahují jeden nebo několik různých druhů skupiny, které mají tendenci stoupat k povrchu povlaku (kvůli nízké povrchové energii), když se směs lepivé a nelepivé složky fázově dělí během zasychání. Například v provedení předkládaného vynálezu, kdy lepivá složka obsahuje (meth)akrylátový PSA, výhodné nelepivé složky obsahují jeden nebo několik polymerů obsahujících alespoň jednu siloxanovou skupinu a/nebo alespoň jednu skupinu obsahující fluor, výhodné fluorované skupiny jsou perfluorované. Siloxan a fluor obsahující skupiny mají tendenci migrovat k povrchu povlaku, aby dosáhly co nejnižší možnou povrchovou energii. Protože uvedené skupiny migrují k povrchu povlaku, nelepivý polymer, který tyto skupiny obsahuje, migruje s nimi. Výsledkem toho, když se nelepivá a lepivá složka fázově dělí a sráží při zasychání naneseného prostředku, se fáze bohatá na nelepivou film tvořící složku sráží blíž vrcholu krycího prvku. Na druhou stranu se fáze bohatá na lepivou složku sráží blíž rozhraní mezi povlakem a povrchem substrátu.

Pokud lepivá složka obsahuje akrylátový PSA, nelepivá složka nejvýhodněji obsahuje siloxanový polymer, jako je silikonpolymočovina nebo silikon-polyurethan blokový polymer. Silikon-polymočovina/urethan blokové polymery mají řadu výhodných vlastností, tyto polymery jsou například rozpustné v terapeuticky kompatibilních rozpouštědlech jako je isopropanol. tyto polymery jsou také nemísitelné s (meth)akrylátovými PSA, což umožňuje jejich žádoucí fázovou separaci. Tyto polymery jsou také poměrně nepropustné pro řadu farmakologicky aktivních činidel, což pomáhá bránit těmto

činidlům v difúzi skrz vrchol příslušného krycího prvku. Siloxanová skupina těchto polymerů je nekompatibilní s (meth)akrylátovými PSA a silně stoupá k povrchu povlaku s cílem dosáhnout nízké povrchové energie. Polymery také mají tvrdé a měkké oblasti, což vede k dobré rovnováze fyzikálních a mechanických vlastností. Například segmenty močovina/urethan se fyzicky síťují za získání krycího prvku obsahujícího tyto polymery s dobrou kombinací pružnosti, pevnosti a trvanlivosti. Navíc filmy těchto polymerů jsou vodovzdorné, ale propouštějí vodní páru.

Termín „silikonové blokové polymery polymočovina/urethan znamená polymer obsahující jednu nebo několik siloxanových jednotek (odpovídají k povrchu stoupajícím měkkým segmentům) výhodně ve formě polysiloxanových jednotek a jednu nebo několik jednotek obsahujících močovinu, urethan a/nebo spojení urethan-močovina (odpovídá tvrdým segmentům). Reprezentativní poloysiloxanová jednotka má strukturu

R R R

I ί I —Si-O-Si-O-Si—

I I I

R R R kde každé R je nezávisle typicky lineární, rozvětvená nebo cyklická alkylová skupina nebo arylový zbytek nebo jejich kombinace. Reprezentativní struktura tvrdého segmentu je

Η O H I II I -N-C-N—Jednotky močoviny a/nebo siloxanu mohou být obsaženy v hlavním řetězci polymeru nebo mohou být podle potřeby na něj navázány. Odborníci v této oblasti chápou, že termíny „siloxan a „močovina zahrnují i struktury, které se mohou mírně lišit od výše uvedených příkladů. Siloxanové zbytky jsou například obecně popsány v práci Carraher C. E. Jr., Seymour/Carraher's Polymer Chemistry: An Introduction, 4. vydání, Marcel Dekker lne. 1996, strana 337,338, 355 a 454-456, kterou zde uvádíme jako referenci. Obecně je podíl polysiloxanu v blokovém polymeru 1 až 95 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních, nejvýhodněji 20 až 30 % hmotnostních, základem je celková hmotnost blokového polymeru.

Zejména výhodná provedení blokových polymerů silikon-močovina jsou odvozena od monomerů, které tvoří:

(1) polyfunkční nukleofil obsahující alespoň dvě skupiny kopolymerizovatelné se skupinou NCO a siloxanovou skupinou. Tímto nukleofilem je výhodně diamin-funkční nebo dihydroxyfunkční siloxan s průměrnou molární hmotností 500 a jeho výhodnou strukturu představuje vzorec

R R R III

Q-Y-Si-O-Si-O-Si-Y-Q

I I I R R R —N-H

I kde Q je hydroxyskupina nebo skupina ^D a R, Y, Dan jsou definovány níže;

(2) alespoň jeden diisokyanát výhodně mající strukturu

OCN-Z-NCO kde Z je definováno níže; a (3) volitelně až do 95 % hmotnostních, výhodně 50 70 % hmotnostních složky prodlužující řetězec, která má dvě nebo několik skupin (například aminoskupin, hydroxylových skupin nebo jejich kombinací), které jsou reaktivní se skupinou NCO a ··· ·· · · · «« · · · · · · · · má průměrnou molární hmotnost 50 až 500, výhodně 2000 a je výhodně vybraná ze skupiny, kterou tvoří diaminový nastavovač řetězce, diolový nastavovač řetězce a jejich směsi výhodně mající strukturu vzorce

H-A-B-A-H kde A a B jsou definovány níže. Molární poměr celkového látkového množství nastavovače řetězce a siloxan-obsahujícího polyfunkčního nukleofilu k diisokyanátu je výhodně 0,9:1 až 1:0,9 a nejvýhodněji 1:1.

Specifickým příkladem výhodného blokového polymeru silikonmočovina polymerizovaného z uvedených monomerů je struktura

N- 1	0 II -Z-N-C-N- 1 l	R 1 -Y-Si-	R 1 O—Si- i	-0-	R 1 -Si-Y-N·, 1 |	0 II -C-N-Z-N- ) i	O 0 II II -C-A-B-A-C-
1 H	1 1 H D	1 R	1 R		1 1 R D	1 i Η H
				n

kde

Z je dvouvazný zbytek vybraný ze skupiny, fenylen, alkylen, arylalkylen a cykloalkylen; vybrán ze skupiny, kterou tvoří hexamethylen; (fenylen); isoforon; tetramethylen; cyklohexylen dicyklohexylen; a nejvýhodněji je isoforon;

kterou tvoří Z je výhodně methylen-bisa methylenY je alkylenový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; Y je výhodně propylen;

R je alespoň v 50 % případů methylová skupina zbytek do 100 % je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří methylová skupina, jednovazný alkylový zbytek obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, vinylový zbytek, fenylový zbytek a substituovaný fenylový zbytek; R je výhodně methylová skupina nebo jednovazný alkylový zbytek obsahující 2 až 12 atomů uhlíku; a nejvýhodněji je R methylová skupina;

·· ·« ·· «··· * · » · · · ·· · ··· «·· · · · · · ···· · · ·· skupina D je vybrána z množiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; D je výhodně atom vodíku;

skupina B je vybrána z množiny, kterou tvoří alkylen, arylalkylen, cykloalkylen, azaalkylen, cykloazaalkylen, fenylen, polyalkylenoxidy, polyethylenadipát, polykaprolakton, polybutadien, zbytek doplňující kruhovou strukturu včetně skupiny A za vzniku heterocyklu a jejich směsi, výhodně je B polyalkylenoxid a/nebo alkylen;

skupina A je vybrána z množiny, kterou tvoří struktury —N— θ a θ nebo jejich směsi, kde skupina G je vybrána z množiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylová skupina, zbytek doplňující kruh včetně skupiny B za vzniku heterocyklu a jejich směsi, výhodná skupina G je atom vodíku, zbytek doplňující kruh včetně skupiny B za vzniku heterocyklu a jejich směsi;

n je celé číslo 4 nebo větší, výhodně 65 nebo větší; a m je celé číslo od 0 do 25.

Termín „zbytek zahrnuje organické zbytky, které mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické a mohou být substituované i nesubstituované například halogenované nebo kyanosubstituované.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu se připraví blokový polymer silikon-močovina kondenzační polymerizaci a obsahuje segmenty odvozené z monomerů obsahujících polydimethylsiloxandiamin (PDMS); 1,3-diaminopentan (DAMP), isoforondiisokyanát (IPDI) a polypropylenoxid (PPO) • · · ·

9 s koncovými ¹ diaminovými skupinami. Výhodné prostředky obsahující PDMS-diamin, DAMP, IPDI a PPO jsou následující (hmotnostní procenta, základem je celková hmotnost blokového polymeru):

PDMS diamin	DAMP/IPDI*	PPO
20	25	55
20	30	50
20	35	45

*hmotnostní poměr IPDI k DAMP se zvolí tak, že molární poměr skupin NCO k aminoskupinám PDMS diaminu, DAMP a PPO je 0,9:1 až 1:0,9; výhodně 1:1.

Blokové polymery silikon-močovina jsou známé a lze je připravit libovolným vhodným způsobem, jako je kondenzační polymerizace. Viz. např. US patenty 5,214,119; 5,290,615;

5,461,134; 5,512,650; 5,670,598 a 5,750,630; a mezinárodní patentová publikace WO 96-34029 (Mazurek a další), které zde uvádíme jako reference v plném znění. Výhodné blokové polymery silikon-močovina podle předkládaného vynálezu lze připravit kondenzační polymerizaci složek uvedených níže. Polymerizační reakce se obecně provádí v alkoholickém rozpouštědle jako je isopropanol při teplotě místnosti výhodně v inertní atmosféře dusíku nebo argonu.

Film tvořící nelepivá složka je výhodně přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu vytvořeného krycího prvku je nelepivý (po zaschnutí krycího prvku). Optimální množství nelepivé složky potřebné k dosažení tohoto cíle závisí na řadě faktorů včetně množství a typu lepivé složky, množství a typu promotoru penetrace (pokud je přítomen) a množství a typu rozpouštědla (pokud je přítomno) apod. Obecně platí, že hmotnostní poměr lepivé a nelepivé složky je obecně v rozmezí 1:20 až 20:1, výhodně 1:10 až 10:1, výhodněji 3:5 až 5:3.

V 4 · · 4 4 · • 4 4 4 4 4

444 4 44 • 444 44 44 44

Tekuté prostředky mohou dále volitelně obsahovat dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže je viskozita tekutého prostředku vhodná pro nanášení na požadovaný povrch za použití zvolené techniky nanášení. Množství rozpouštědla potřebné pro dosažení vhodné viskozity pro nanášení velmi závisí na způsobu, který se použije pro aplikaci tekutého prostředku na povrch hostitele. Například tekutý prostředek, který se má aplikovat jako emulze nebo gel bude mít vyšší viskozitu než tekutý prostředek, který se má nastřikovat jako aerosol. Odborníci v této oblasti mohou konvenčními postupy stanovit vhodné množství rozpouštědla potřebné pro dosažení vhodné viskozity pro nanášení. Výhodné tekuté prostředky ale budou obecně obsahovat 5 až 40 % hmotnostních rozpouštědla, výhodně 5 až 20 % hmotnostních rozpouštědla ze základu celkové hmotnosti prostředku.

Výhodná těkavá rozpouštědla jsou terapeuticky bezpečná a tolerována kůží. Zároveň mají být nehořlavá a mít dostatečnou tenzi par při normálních podmínkách, takže tekutý prostředek zaschne do 10 minut, výhodně 3 minut, výhodněji 1 minuty po nanesení na povrch, tato rozpouštědla také vhodně rozpouští alespoň jednu a výhodně všechny složky tekutého prostředku, takže prostředek lze nanášet na požadovaný povrch jako homogenní kaši, disperzi nebo popřípadě roztok.

Výběr vhodného těkavého rozpouštědla pro konkrétní aplikaci závisí na řadě faktorů včetně povahy ostatních složek tekutého prostředku, způsobu, jak se má nanášet na daný povrch, zamýšleného použití výsledného krycího prvku apod. Odborníci v této oblasti jsou schopni vybrat vhodné těkavé rozpouštědlo v souladu s běžnými postupy a uvedenými fakty ze skupiny, kterou tvoří rozpouštědla jako 2-methylbutan, pentan, hexan, dimethoxymethan, cyklopentan, aceton, methylacetát, ethylacetát, 2,3-dimethylbutan, 2,2-dimethylbutan, 2-methylpentan, • »

2b

3-methylpentan, ethanol, isopropanol, hexamethyldisiloxan, voda, jejich směsi apod. Při aplikacích, kdy tekutý prostředek obsahuje (meth)akrylátový PSA a blokový kopolymer silikonmočovina, se výhodné rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoří ethanol, aceton, isopropanol nebo jejich směsi. Nej výhodnější z nich je isopropanol. jako rozpouštědlo je také vhodná směs 1 až 100, výhodně 10 hmotnostních dílů ethanolu na 1 až 100, výhodně 90 hmotnostních dílů hexamethyldisiloxanu.

Kromě lepivé složky, nelepivé složky a volitelně těkavého rozpouštědla mohou tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu dále obsahovat další složky, které mohou zlepšit funkci a účinnost tekutých prostředků. Například při aplikacích zahrnujících topické podávání a/nebo podávání léčiva skrz tkáň, mohou tekuté prostředky dále obsahovat terapeuticky účinné množství farmakologicky aktivního činidla nebo proformy léčiva. Množství, které působí jako terapeuticky účinné množství závisí na řadě faktorů včetně konkrétně použitého farmakologického činidla, léčených potíží, povaze hostitele, komedikace, požadovaného trvání léčení, povrchu hostitele, kam se má krycí prvek umístit, dalších složek tekutého prostředku apod. Vhodné terapeutické dávkování může odborník v této oblasti stanovit po zvážení uvedených faktorů. Obecně ale platí, že typické terapeutické množství je v rozsahu 0,01 až 30 % hmotnostních z celkové hmotnosti složek tekutého prostředku kromě rozpouštědla. Farmakologicky aktivní činidlo se s výhodou zcela rozpustí v tekutém prostředku a/nebo je v kapalné formě (když se spojuje s dalšími složkami), takže tekutý prostředek neobsahuje žádné pevné nerozpuštěné farmakologicky aktivní činidlo.

Termín „farmakologicky aktivní činidlo činidlo obecně označuje činidla, která mají přímé nebo nepřímé farmakologické účinky na hostitele. Termín „proforma léčiva farmakologicky •9 999 9 999 9

9999 99 aktivního činidla znamená strukturně příbuznou sloučeninu nebo derivát aktivní sloučeniny, který pokud se topicky aplikuje nebo podává skrz tkáň (např. transdermálně skrz nepoškozenou kůži nebo absorpcí skrz sliznici) hostiteli, je převedeno na požadované farmakologicky aktivní činidlo. Proforma léčiva samotná může mít jen malé nebo žádné farmakologické účinky.

Reprezentativními příklad farmakologicky aktivních činidel, která mohou být vhodná pro použití v tekutých prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují (skupiny podle terapeutických tříd): loperamid a hyoscyamin;

antidiarrhoika jako difenoxylát, antihypertensiva jako hydralazin, minoxidil, debrisokin, kaptopril, diazoxid, enaiapril, guanethidin, klonidin, methyidop, prazosin, reserpin, trimethafan; látky blokující vápníkové kanályjako diltiazem, felodipin, amlodipin, antiarhythmika jako nitrendipin, nifedipin a verapamil; amiodaron, flecainid, disopyramid, prokainamid, mexileten a quinidin; antianginická činidla jako glyceryltrinitrát, erythrityltetranitrát, pentaerythritoltetranitrát, mannitolhexanitrát, perhexilen, isosorbiddinitrát a nikorandil; beta-adrenergická blokující činidla jako alprenolol, atenolol, bupranolol, karteolol, labetalol, metoproiol, nadolol, nadoxolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol a timololmaleát; kardiotonické glykosidy jako digoxin a další kardiacké glykosidy a deriváty theofylinu; adrenergické stimulanty jako adrenalin, efedrin, fenoterol, isoprenalin, orciprenalin, rimeterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, pseudoefedrin isoxsuprin, dobutamin, a dopamin; papaverin, fenylpropanolamin, jako cyklandelat, isosorbiddinitrát, fenylefrin, vasodilatátory dipyrimadol, fentolamin, nikotinylalkohol, co-dergokrin, nikotinová kyselina, glyceryltrinitrát, pentaethritol tetranitrychlost a xanthinol; prostředky proti migréně jako ergotamin, dihydroergotamin, methysergid, pizotifen a sumatriptan;

• 0 • ♦ 0 0 0 0 0

0 0 00 0 00 •0 000 0 000 0 •0 0000 antikoagulanty a thrombolytická činidla jako warfarin, dikumarol, nízkomolekulární hepariny jako enoxaparin, streptokinasa a její aktivní deriváty; hemostatická činidla jako aprotinin, tranexamová kyselina a prolamin; analgetika a antipyretika jako opiová analgetika jako dextropropoxyfen, fentanylová, hydromorfon, methadon, morfin, buprenorfin, alfentanil, oxykodon, dextromramid, sufentanil, papaveretum, pentazocin, pethidin, fenoperidin, kodein dihydrokodein; acetylsalicylová kyselina (aspirin), paracetamol, fenazon; hypnotika a sedativa jako barbituráty amylobarbiton, butobarbiton a pentobarbiton a další hypnotika a a sedativa jako chloralhydrát, chlonnethiazol, hydroxyzin a meprobamat; činidla proti úzkosti jako benzodiazepiny alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxid, klobazam, chlorazepát, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam a triazolam; neuroleptická a antipsychotická léčiva jako fenothiaziny, chlorpromazin, flufenazin, perikyazin, perfenazin, promazin, thiopropazát, trifluoperazin; butyrofenon, droperidol a a další antipsychotická léčiva jako pimozid, a lithium; antidpresiva jako tricyklické amitryptylin, klomipramin, dothiepin, doxepin, imipramin, nortriptylin, protriptylin a trimipramin a tetracyklické antidepresanty jako mianserin a inhibitory monoaminoxidasy jako isokarboxazid, fenelizin, tranylcypromin a moklobemid a selektivní inhibitory serotoninu jako fluoxetin, paroxetin, citalopram, fluvoxamin a sertralin;

thioridazin, haloperidol; thiothixen a antidepresanty desipramin, opipramol,

CNS stimulátory jako kofein 3-(2-aminobutyl)indol; činidla proti Alzheimerově chorobě jako takrin; činidla proti Parkinsonově chorobě jako amantadin, benserazid, karbidop, levodop, benztropin, biperidn, benzhexol, procyklidin a agonisté dopaminu 2 jako S(-)-2-(N-propyl-N-2-thienyl44 •9 4 949

9449 4 4 ethylamino)-5-hydroxytetralin (N-0923);. antikonvulsanty jako fenytoin, valproová kyselina, primidon, fenobarbiton, methylfenobarbiton a karbamazepin, ethosuximid, methsuximid, fensuximid, sulthiam a klonazepam;

Antiemetika a antinauseanty jako fenothiaziny prochloperazin, thiethylperazin a antagonisté receptoru 5HT-3 jako ondansetron a granisetron a dimenhydrinat, difenhydramin, metoklopramid, hyoscin, hyoscin hydrobromid, hyoscin domperidon, hydrochlorid, protizánětlivá jednotlivé penetrace aklofenak, diflunisal, naproxen, kyselina, ketoralak, aminopyrin, flufenamová kyselina, oxypurinol, intrazol, fenoprofen, fenylbutazon, nesteroidní směsi nebo s promotory ketoprofen, aspirin, kyselina, salicylová tramadol, salicylát, cintazon, kleboprid a bromoprid; činidla i jejich racemické enantiomery s výhodou v kombinaci kůže, jako ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, aloxiprin, aproxen, indomethacin, mefenamová piroxikam, salicylamid, sulindak, desoxysulindak, tenoxikam, flufenisal, salsalát, triethanolamin antipyrin, oxyfenobutazon, apazon, kyselina, klonixeril, klonixin, meklofenamová flunixin, kolchicin, demekolcin, alopurinol, benzydamin hydrochlorid, dimefadan, indoxol, mimban hydrochlorid, paranylen hydrochlorid, tetrydamin, benzindopyrin hydrochlorid, fluprofen, ibufenak, naproxol, fenbufen, cinchofen, diflumidon sodný, fenamol, flutiazin, metazamid, letimid hydrochlorid, molinazol, neocinchofen, hydrochlorid, oktazamid, proxazol citrát, tesicam, tesimid, tolmetin, triflumidate;

nexeridin nimazol, antirevmatická činidla jako penicilamin, aurothioglukosa, aurothiomalát sodný, methotrexát a auranofin; svalové relaxanty jako baklofen, diazepam, cyklobenzaprin hydrochlorid, dantrolon, methokarbamol, orfenadrin a chinin; činidla používaná při dně a hyperuricemii jako alopurinol, • * · · · · kolchicin, estradiol, stilbestrol, progesteron dydrgesteron, probenecid a sulřinpyrazon; estrogeny jako estriol, estron, ethinylestradiol, mestranol, dienestrol, epiestriol, estropipát a zeranol; a další progestageny jako alyloestrenol, lynoestrenol, norgestrel, norethyndrel, norethisteron, norethisteron acetát, gestoden, levonorgestrel, medroxyprogesteron a megestrol; antiaandrogeny jako cyproteron acetát a danazol;

antiestrogeny jako tamoxifen a epitiostanol a inhibitory aromatasy, exemestan a 4-hydroxy-arostenedion a jejich; androgeny a anabolická činidla jako testosteron, methyltestosteron, klostebol acetát, drostanolon, furazabol, narolon, oxarolon, stanozolol, trenbolon acetát, dihydrotestosteron, 17-a-methyl-19-nortestosteron a fluoxymesteron; inhibitory 5-a-reduktasy jako finasterid, turosterid, LY191704 a MK-306; kortikosteroidy jako betamethason, betamethason valerát, kortison, dexamethason, dexamethason 21fosfát, fludrokortison, fiumethason, fluocinonid, fluocinonid desonid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluokortolon, halcinonid, halopredon, hydrokortison, hydrokortison 17valerát, hydrocortison 17-butyrát, hydrokortison 21-acetát, methylprednisolon, prednisolon, prednisolon 21-fosfát, prednison, triamcinolon, triamcinolon acetonid; další steroidní protizánětlivá činidla jako kortodoxon, fludroracetonid, fludrokortison, difluorson flurarenolon acetonid, medryson, amcinafel, diacetát, amcinafid, j eho další estery, chlorpredníson, klorkortelon, descinolon, desonid, dichlorison, difluprednát, fluclornid, fiumethason, flunisolid, flukortolon, fluormethalon, fluperolon, fluprednisolon, meprednison, methylmeprednisolon, paramethason, kortison acetát, hydrokortison cyklopentylpropionát, kortodoxon, flucetonid, fludrokortison acetát, flurarenolon acetonid, medryson, betamethason ·· ·· ·· ···· ·* • · · · 19 1 9 19

9 1 19 1 9 1

9 111 9 111 9 amcinafal, amcinafid, betamethason, betamethason benzoát, chlorprednison acetát, klokortolon acetát, descinolon acetonid, desoximetason, dichlorison acetát, difluprednát, fluclornid, flumethason pivalát, flunisolid acetát, fluperolon acetát, fluprednisolon valerát, paramethason acetát, prednisolamat, prednival, triamcinolon hexacetonid, kortivazol, formokortal a nivazol; hormony hypofýzy a jejich aktivní deriváty nebo analoga jako kortikotrofin, thyrotropin, folikulus stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a gonadotrofin uvolňující hormon (GnRH); hypoglykemické činidla jako insulin, chlorpropamid, glibenklamid, gliklazid, glipizid, tolazamid, tolbutamid a metformin;

thyroidní hormoy jako kalcitonin, thyroxin a liothyronin a antithyroidní činidla jako karbimazol a propylthiouracil; další různé hormony jako oktreotid; inhibitory hypofýzy jako bromoriptin; índuktory ovulace jako klomifen; diuretika jako thiazids, příbuzná diuretika a smyčková diuretika, bendrofluazid, chlorthiazid, chlorthalidon, dopamin, cyklopenthiazid, thiazid hydrochlorid, indapamid, mefrusid, methycholthiazid, metolazon, chinthazon, bumetanid, ethakrynová kyselina a frusemid a draslík šetřící diuretika, spironolakton, amilorid a triamteren; antidiuretika jako desmopressin, lypressin a vasopressin včetně jejich aktivních derivátů nebo analog; porodnická léčiva včetněčinidel působících na dělohu jako je ergometrin, oxytocin a gemeprost; prostaglainy jako alprostadil (PGEI), prostacyklin (PGI2), a misoprostol;

dinoprost (prostaglandin

F2-alfa) antimikrobialní činidla včetně cefalosporinů jako cefalexin, cefoxytin a cefalothin; peniciliny jako amoxycilin, amoxycilin s klavulanovou kyselinou, ampicilin, bacampicilin, benzathin penicilín, benzylpenicilin, karbenicilin, kloxacilin, methicilin, fenethicilin, fenoxymethylpenicilin, flukloxacilin, meziocilin, piperacilin, ticarcilin a ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 azlocilin; tetracykliny jako minocyklin, chlortetracyklin, tetracyklin, oxytetracyklin demeclocyklin, a další doxycyklin, methacyklín a tetracyklinová antibiotika;

sulfadoxin, sulfadiazin, sulfony jako dapson;

antibiotika jako aminoglykosidy jako amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin a tobramycin; látky proti houbám jako amorlfin, isokonazol, klotrimazol, ekonazol, mikonazol, nystatin, terbinafin, bifonazol, amfotericin, griseofulvin, ketokonazol, flukonazol a flucytosin, salicylová kyselina, fezacen, tiklaton, tolnaftát, triacetin, zinek, . pyrithion a pyrithion sodný;

chinolony jako nalidixová kyselina, cinoxacin, ciprofloxacin, enoxacin a norfloxacin; sulfonamidy jako fthalysulfthiazol, sulfamethizol a sulfamethoxazol; další různá chloramfenikol, klindamycin, erythromycin, erythromycin ethylkarbonát, erythromycin estolát, erythromycin glucepát, erythromycin ethylsukcinát, erythromycin laktobionát, roxithromycin, linkomycin, natamycin, nitrofurantoin, spektinomycín, vankomycin, aztreonam, kolistin IV, metronidazol, tinidazol, fusidová kyselina, trimethoprim a 2-thiopyridinN-oxid; halogenované sloučeniny zejména jód a jodované sloučeniny jako komplex jód-PVP a diiodohydroxychin, hexachlorfen; chlorhexidin; chloraminové sloučeniny; a benzoylperoxid; antituberkulózní léčiva jako ethambutol, isoniazid, pyrazinamid, rifampicin a klofazimin; antimalarika jako primachin, pyrimethamin, chlorchin, hydroxychlorchin, chinin, meflochin a halofantrin; antivirová činidla jako acyklovir a acyklovir proforma, didanosin, stavudin, lamivudin, famcyklovir, zalcitabin, zidovudin, sachinavir, indinavir, ritonavir, n-dokosanol, tromantadin a idoxuridin;

anthelmintika prazichantel, cytotoxická jako mebendazol, thiabendazol, niklosamid, pyrantel embonát a diethylkarbamazin; činidla jako plikamycin, cyklofosfamid,

44

4 4 4 4

9999

4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 44 4 4 dakarbazin, fluoruracil a jeho proformy (popsané například v International Journal of Farmaceutics 111, 223-233 (1994)), methotrexát, prokarbazin, 6-merkaptopurin a mukofenolová kyselina; anorektika hmotnost snižující činidla jako dexfenfluramin, fenfluramin, diethylpropion, mazindol a fentermin; činidla používaná při hyperkalcemii jako kalcitriol, dihydrotachysterol a jejich aktivní deriváty nebo analoga; činidla proti kašli jako ethylmorfin, dextromethorfan a folkodin;

astemizol, bupivakain, expektoranty jako karbolcystein, bromhexin, emetin, quanifesin, ipekakuanha a saponiny; dekongestanty jako fenylefrin, fenylpropanolamin a pseudoefedrin; relaxanty bronchospasmatu jako efedrin, fenoterol, orciprenalin, rimiterol, salbutamol, kromglykát sodný, kromglyková kyselina a její proformy (popsané například v International Journal of Farmaceutics 7, 63-75 (1980)), terbutalin, ipratropíum bromid, saimeterol a theofylin a jeho deriváty; antíhistaminika jako meklozín, cyklizin, chlorcyklizin, hydroxyzin, bromfeniramin, chlorfeniramin, klemastin, cyproheptadin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, difenylamin, doxylamin, mebhydrolin, feniramin, tripolidin, azatadin, difenylpyralin, methdilazin, terfenadin, loratidin a cetirizin; lokální anestetika jako amethokain, lignokain, lidocain, cinchokain, dibukain, mepivakain, prilokain; etidokain a prokain; lipidy stratům corneum jako ceramidy, cholsterol a volné mastné kyseliny pro zlepšení opravy kožní bariéry [Man a další, J. Invest. Dermatol. 106(5), 1096, (1996)]; neuromuskulární blokující činidla jako suxamethonium, alkuronium, pankuronium, atrakurium, galamin, tubokurarin a vekuronium; činidla proti kouření jako nikotin, bupropion a ibogain; insekticidy a další pesticidy vhodné pro lokální nebo systemickou aplikaci; dermatologická činidla jako vitaminy A, C, B_x, B₂, B&, Βχ₂ a E, acetát vitaminu E a sorbát vitaminu E; alergeny pro ·· ·· » φ φ · φ · φφφ φ φ ♦ · φφφ · • · · · φ · • ΦΦΦ Φ· φφ φ

φ φ

·· φφφφ φφ φ desensitízaci jako aleregny domácnosti, prachu nebo roztočů; nutriční činidla jako vitaminy, esenciální aminokyseliny a esenciální tuky; keratolytika jako alfa-hydroxy kyseliny, glykolová kyselina a salicylová kyselina; činidla proti akné jako isotretinoin, tretinoin a benzoylperoxid; činidla proti psoriasejako etretinát, cyklosporin a calcipotriol;

činidla proti svrbění jako capsaikin a jeho deriváty jako nonivamid [Tsai a další Drug. Dev. Ind. Farm., 20(4), 719, 1994]; anticholinergická činidla, která jsou účinná při inhibici podpažního pocení; antiperspirační činidla jako methatropin nitrát, propanthelin bromid, skopolamin, methskopolamin bromid a kvatérní acyloxymethyl amoniové soli (popsané například v práci Bodor a další, J. Med. Chem. 23, 474 (1980) a také UK přihlášce 2010270 podané 27. června 1979); a další farmakologicky aktivní peptidy a proteiny, malé a střední peptidy, například vasopresin a lidský růstový hormon.

Tekuté prostředky obsahující farmakologicky aktivní činidlo určené pro podávání léčiva skrz tkáň vhodně také obsahují promotor penetrace. Promotor penetrace je činidlo, které zvyšuje rychlost penetrace (skrz tkáň) farmakologicky aktivního činidla přes tkáň jako je kůže, sliznice nebo další tkáně. To záleží na tom, zda se má léčivo podávat skrz tkáň lokálně nebo systemicky. Tekuté prostředky obecně obsahují dostatečné množství promotoru penetrace, aby způsobil podávání léčiva s požadovanou rychlostí. Množství promotoru penetrace nutné pro dosažení tohoto cíle mohou odborníci v této oblasti stanovit konvenčními postupy. Při stanovení vhodného množství promotoru penetrace odborníci zváží faktory jako je povaha dalších složek tekutého prostředku, povaha promotoru penetrace, povaha povrchu hostitele, kam se má tekutý prostředek nanášet za účelem tvorby krycího prvku apod. Obecně ·· « 4 0 · • · ·

0 0

4 4

0044 40

0000 ·

4 • 4

0 0

0 0 0

0 0

0 0 4

0 0 ale platí, že výhodné tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují 1 až 50, s výhodou 5 až 40, výhodněji 10 až 30 hmotnostních dílů promotoru penetrace na 100 hmotnostních dílů lepivé složky tekutého prostředku.

Reprezentativní příklady promotorů penetrace zahrnují estery popsané v PCT přihlášce WO 97/29735, laurokapram a jeho deriváty jako l-alkylazacykloheptan-2-ony popsané v patentu US 5,196,410; olejová kyselina a její estery jako methyloleát, ethyloleát, propyloleát, isopropyloleát, butyloleát, vinyloleát a glyceryl monooleát; sorbitanové estery jako sorbitan monolaurát a sorbitol monooleát; estery dalších mastných kyselin jako je glycerylmonolaurát, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, propylenglykolmonolaurát a propylenglykolmonooleát; alkylové (dlouhé řetězce) estery 2-pyrrolidonu jako 1-lauryl, 1-hexyl a 1-(2-ethylhexyl)estery 2-pyrrolidonu; a promotory penetrace popsané v patentu US 5,082,866 jako dodecyl(N,Ndimethylamino)acetát a dodecyl(N,N-dimethylamino)propionát;

promotory penetrace popsané v patentu US 4,861,764 jako 2-nnonyl-l-3-dioxolan; jejich směsi apod. Zejména výhodné obsahují 10 až 70 hmotnostních dílů 1 až 25 hmotnostních dílů glycerylmonolaurátu a 5 až 70 hmotnostních dílů ethyloleátu na 100 hmotnostních dílů promotoru penetrace.

isopropyllaurát, diisopropyladipát, promotory penetrace isopropylmyristátu,

Tekuté prostředky, které se mají aplikovat na povrch nástřikem jako aerosol, mohou volitelně obsahovat hnací médium. Výhodné hnací médium je obecně halogenovaný uhlovodík, fluorovaný uhlovodík, ether nebo inertní plyn, který je mísitelný s alespoň jedním, výhodně se všemi následujícími složkami: těkavé rozpouštědlo, lepivá složka a/nebo nelepivá složka. Specifické příklady hnacích médií obecně zahrnují oxid uhličitý, stlačený vzduch, 2-hydroperfluorpropan, tetrafluor• 9

9 9 • 9 • · i

9999 99 99 ethan, perfluorpropan, oktafluorcyklobutan, difuorethan, dimethylether, butan, dusík, jejich směsi apod. V provedeních vynálezu, kdy tekutý prostředek obsahuje (meth)akrylátový PSA a blokový polymer silikon-polymočovina nebo silikon-polyurethan, je hnacím médiem s výhodou dimethylether. Dimethylether snadno rozpouští oba typy látek, má vhodnou tenzi para nízkou toxicitu. Fluorované uhlovodíky, butan a dusík nerozpouští akrylátové PSA materiály, a tak jsou méně vhodné, pokud se nepoužijí v kombinaci s jedním nebo několika dalšími solvatujícími hnacími médii. Obecně platí, že tekuté prostředky obsahují 40 až 85, výhodně 50 až 75 hmotnostních dílů hnacího média na 100 hmotnostních dílů tekutého prostředku.

Tekuté prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také dále obsahovat jednu nebo s konvenčními postupy.

několik dalších

Příklady takových přísad jsou další farmaceutická činidla, povrchově aktivní látky, emulgátory, antioxidanty, konzervační látky, stabilizátory, ředidla nebo jejich kombinace.

přísad v souladu

Při přípravě tekutých prostředků podle předkládaného vynálezu se složky spojí a míchají, dokud se nezíská homogenní roztok, kaše, disperze, gel apod. Například při přípravě zejména výhodných tekutých prostředků, které lze nastřikovat' na hostitele při použití pro transdermální podávání léčiva (zde označený jako „výhodný transdermální prostředek) se rozpustí blokový kopolymer silikon-močovina v rozpouštědle, jako je isopropanol. Pak se přidají ostatní složky (kromě hnacího média) prostředku jako (meth)akrylátový PSA, farmakologicky aktivní činidlo jako estradiol apod. a libovolné volitelné přísady a rozpustí v isopropylalkohol za míchání. Tím se připraví výhodný transdermální prostředek. Pokud má být v tekutém prostředku obsaženo i hnací médium, přidá se konvenční ·· · · technikou, například plněním za chladu nebo tlaku poté, co jsou ostatní složky předloženy do vhodného rozstřikovacího zařízení.

V případě potřeby se výsledný výhodný transdermální prostředek nechá stát, aby se rozptýlily bublinky vzduchu. Když je připraven, může se výhodný transdermální prostředek nastříkat na požadované místo hostitele. Nástřik se výhodně provádí za použití výhodného nástřikového systému, který kontroluje dávku, tloušťku nánosu a tvar povlaku. Zejména výhodný takový systém je popsán autory v přihlášce v řízení pod názvem „Hnací systém pro nástřik prostředku na hostitele s jednacím číslem 54387 USA2A, kterou zde uvádíme jako referenci v plném znění

Povlak lze nanést s vhodnou tloušťkou, která umožňuje lepivé a nelepivé složce fázovou separaci. Odborník pozná vhodnou tloušťku povlaku podle konvenčních postupů, když zváží faktory jako je povaha složek použitých v tekutém prostředku, povaha hostitele, požadovaná rychlost transdermálního podávání léčiva apod. Například v případě výhodných transdermálních prostředků je vhodná tloušťka povlaku 1000 pm, výhodně 250 pm až 750 pm, výhodněji 300 až 600 pm.

Po nanesení se těkavé složky naneseného prostředku, například těkavé rozpouštědlo, hnací médium apod. odpaří. Jak se těkavé složky odpařují, tvoří se srážením lepivá a nelepivá fáze. Následkem povahy lepivé a nelepivé složky tvoří nelepivá složka srážením ochranný potah blíže vrcholu a je vystavená povrchu krycího prvku. Mezitím vzniká (srážením) uvnitř krycího prvku blíž spodnímu povrchu krycího prvku blíž a v kontaktu s povrchem hostitele jedna nebo několik oblastí lepivé fáze. To umožňuje krycímu prvku zůstat přilnutý k hostiteli.

9 9 9 9 9 9 9 9 4 Λ 9 4 4 9 9 9 4 9 «·*··« »<·« 4 9

Např. v případě výhodného transdermálního prostředku se isopropylalkohol a dimethylether poměrně rychle odpaří po nanesení prostředku na hostitele. Jak povlak zasychá, oddělují se blokový polymer silikon-močovina a (meth)akrylátový PSA za vzniku oddělených nelepivé a lepivé fáze. Siloxanové skupiny blokového kopolymeru silikon-močovina jsou nekompatibilní s (meth)akrylátovým PSA a mají silnou tendenci stoupat k vrcholu povlaku za dosažení nízké povrchové energie. Výsledkem toho je, že blokový polymer silikon-močovina má tendenci migrovat do místa s nižší povrchovou energií na rozhraní mezi krycím prvkem a okolním vzduchem. Tam blokový polymer silikonmočovina zasychá za vzniku fyzikálně zesítěné ochranné bariéry (vrstvy), což zajistí krycímu prvku nelepivý vnější povrch. Mezitím se (meth)akrylátový PSA sráží jako jedna nebo několik oblastí lepivé fáze, z nichž alespoň jedna vzniká v kontaktu s povrchem hostitele. Výsledkem toho je, že krycí prvek odvozený od výhodného transdermálního prostředku přilne k hostiteli.

V závislosti na povaze lepivé složky lze krycí prvek odstranit z hostitele jednoduše stažením krycího prvku z povrchu hostitele (nezanechá žádný zbytek). Alternativně lze v ostatních případech jako při použití (meth)akrylátového PSA krycí prvek odstranit setřením nebo umytím krycího prvku rozpouštědlem jako je isopropylalkohol. Dostatečná část lepivé fáze se rozpustí a prvek se uvolní z hostitele.

Výhodně lze stupeň lepivosti (nebo nelepivosti) látky kvantifikovat testem lepivosti. Tento test se provádí za použití digitálního přístroje Polyken Probe Tack Tester, TMI Model 80-02-01 osazeného příslušenstvím pro „A prstencovou hmotnost a „F přídavnou hmotnost. Přístroj je dostupný od firmy Testing Machines Inc., Amityville, New York.

9 · · 9 « 9 9 9 9 99 • 999 9 9 9 999

99 «999 ϋ · 9

9*99 99 »9 99 99 999

Lepivost vzorku se stanoví tak, že se s materiálem spojí plochý kruhový kovový kotouč a pak se měří síla nutná pro odstranění vzorku z materiálu. Kovový kotouč je vyroben buď z nerezové oceli a má plochu kontaktního povrchu 0,5 cm² nebo z hliníkové slitiny a má kontaktní plochu 0,7 cm². Analýza se provede na obou kotoučích. Lepivost je dána hodnotou získanou pro ocelový nerezový kotouč (pokud se výsledky obou zkoušek liší víc než o 10 %. Jinak se lepivost stanoví jako průměr hodnot z obou testů. Lepivost je dána uvedenou silou. Konkrétně se připraví dvě náplasti z materiálu, který se má testovat. Při přípravě každé náplasti se nastříká vzorek tekutého prostředku na nesilikonový substrát (za vzniku náplasti) o ploše 6,25 cm² (cca 1 čtverečný palec), takže povlak materiálu je dost velký, aby pokryl otvor hmotnostního prstence „A.

Polyken zkoušečka lepivosti se alespoň 20 minut před testem temperuje. Tím se dosáhne konstantního zobrazení displeje. Povrch hmotnostního prstence „A se očistí metanolem. Rychlost přístroje se nastaví na 0,5 cm/s a prodleva se nastaví na sekundy. Přepínač se přepne na „sledování' vynuluje. Přepínač se po vynulování přepne na V případě potřeby opětovného vynulování displeje se stiskne tlačítko nulování.

a displej se ..vrchol .

Hmotnostní prstenec „A se umístí nad vzorek. Náplast se umístí na otvor prstence (plně překrytí) . Náplast nesmí v žádném směru příliš viset přes hranu hmotnostního prstence „A. Pak se do jamky nosiče umístí prostředek. Pak se na vrchol náplastí umístí díl „F (směrem dolů). Pak se vzorek nechá dotknout povrchu skrz otvor hmotnostního prstence.

Po nastavené prodlevě jezdec dosáhne nastavenou rychlost tahu komplexu hmotnostní prstenec/náplast od vzorku. Vrcholová síla nutná pro oddělení vzorku z povrchu se měří v jednotkách „gram • · ·· · · ·· · · 9 9

9 9 9 «9 · 9 9 9 lepivosti. Pak se stejným způsobem testuje další vzorek náplasti. Lepivost je dána průměrem obou měření. Touto výhodnou technikou měření lepivosti se materiál považuje za lepivý podle předkládaného vynálezu, pokud dosáhne víc než 10, výhodně 25 nebo víc gramů lepivosti. Na druhou stranu se materiál považuje za nelepivý, pokud dosáhne 10 nebo méně, výhodně 5 nebo méně, výhodněji 0 gramů lepivosti.

Předkládaný vynález je dále popsán s odkazem na následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příprava nelepívých složek podle předkládaného vynálezu

1. Nelepivá složka 1 (NTC 1)

V dusíkové atmosféře se do roztoku 4,50 g polydimethylsiloxandiaminu s průměrnou molární hmotností 5400 (PDMS, připraví se podle způsobu přípravy polydimethylsiloxan-diaminu „A v patentu WO 96-34029), 12,38 g polypropylenoxid-diaminu s průměrnou molární hmotností 2000 (PPO, dostupný jako Jeffamin D2000 od firmy Huntsman Corporation, Austin, Texas) a 1,28 g 1,3-diaminopentanu (DAMP, dostupný jako DYTEK EP od firmy Ε. I. DuPont de Nemours & Co., Wilmington) ve 127,50 g isopropylalkoholu (IPA) za míchání pomalu přidá 4,34 g isoforn-diisokyanátu (EPDI, dostupný od firmy Bayer Corporation, Pittsburgh). Reakční směs se míchá 30 minut. Tím se získá 15% (hmotnostní zlomek) roztok NTC v IPA. Polymer obsahuje 20 % hmotnostních PDMS, 25 % hmotnostních DAMP/IPDI a 55 % hmotnostních PPO.

2. Nelepivá složka 2 (NTC2)

Za použití stejného obecného postupu a stejných monomeru jako výše ale s jejich jinými množstvími se připraví 15 % • φ · φ · φ · φ φ φ φ φ φφφ φ φ

Φ φ φφφ φ ΦΦΦ φ «··· *® »· ·· ·» (hmotnostní zlomek) roztok NTC v IPA. Polymer obsahuje 20 % hmotnostních PDMS, 30 % hmotnostních DAMP/IPDI a 55 % hmotnostních PPO.

3. Nelepivá složka (NTC3)

Za použití stejného obecného postupu a monomerů jako u NTC1, ale za použití Jeffaminu D400 místo Jeffaminu D2000, se připraví 15 % (hmotnostní zlomek) roztok NTC v IPA. Polymer obsahuje 20 % hmotnostních PDMS, 25 % hmotnostních DAMP/IPDI a 55 % hmotnostních PPO.

4. Příprava „zaschlé nelepivé složky

Zaschlá nelepivá složka tj . NTC1, NTC2 nebo NTC3 se připraví namazáním podílu roztoku nelepivé složky na fluorpolymerem potaženou strhávací pásku (1022 Scotchpak™ firmy Minnesota Mining & Manufacturing Company, St. Paul). Potažená páska se pak nechá zaschnout při normálních podmínkách. Výsledná zaschlá nelepivá složka se strhne se strhávací pásky a skladuje ve skleněném zásobníku.

Příprava lepivých složek

Lepivá složka použitá v níže uvedených příkladech se obecně připraví níže popsanými postupy. Hodnoty inherentní viskozity, které jsou uvedeny, se stanoví konvenčním měřením za použití viskozimetru Canon-Fenske #50 ve vodní lázni temperované na teplotu 27 °C za měření toku 10 ml roztoku polymeru. Použitý postup testu i přístroj je popsaný v knize „Textbook of Polymer Science, F. W. Bilmeyer, Wiley Interscience, druhé vydání, 1971, strany 84 a 85.

1. Isooktylakrylát/akrylamid/vinylacetát (75/5/20) (TCl)

Do litrové baňky z jantarového skla se předloží 96,75 g isooktylakrylátu, 6,45 g akrylamidu, 25,8 g vinylacetátu,

9 « · » 9 9 Ί » • · · 9

9 9 9 9 • 9

9 ·

9 » 9 4

9999 99 99 ♦ » 9 9

0,129 g 2,2'-azobis(2,4-dimethylpentannitrilu) , 464,4 g ethylacetátu a 51,6 g methanolu. Baňka se 2 minuty proplachuje dusíkem o průtoku 1 litr za minutu. Baňka se uzavře a na 24 hodin vloží do rotující vodní lázně s teplotu 45 °C. Baňka se pak sejme s vodní lázně, otevře a přidá se 0,129 g 2,2'-azobis (2, 4-dimethylpentannitrilu) . Baňka se 2 minuty proplachuje dusíkem o průtoku 1 litr za minutu. Baňka se uzavře a na dalších 24 hodin vloží do rotující vodní lázně s teplotou 45 °C. Lepivá složka TC1 má naměřenou inherentní viskozitu 0,7 dl/g v ethylacetátu při koncentraci 0,15 g/dl.

2. Isooktylakrylát/akrylamid/vinylacetát (75/5/20)

Lepivá složka TC2 se připraví stejným postupem jako TC1, ale množství rozpouštědla se upraví za dosažení inherentní viskozity 1,2 dl/g v ethylacetát.

3. Příprava „zaschlé lepivé složky

Zaschlá lepivá složka tj. buď TC1 nebo TC2 se připraví nanesením roztoku lepivé složky na strhávací pásku. Páska s povlakem se vysuší v sušárně (4 minuty při 43 °C, 2 minuty při 85 °C a 10 minut při 149 °C) za odstranění rozpouštědla a snížení obsahuj zbytku monomerů. Zaschlá lepivá složka se strhne s pásky a skladuje ve skleněném zásobníku.

Příklad 1

0,0132 g zaschlé složky NTC2; 0,2495 g zaschlé složky TC2 a 1,1410 g isopropylalkoholu (IPA) se umístí do 10cm³ plastem potažené skleněné viálky. Viálka se opatří kontinuálním ventilem s těsněním (těsnění je z polyolefinu FLEXOMERTM 1085 od firmy Union Carbide, Danbury CT) . Do viálky se ventilem přidá 3,6273 g dimethyletheru. Viálka se umístí na válec a míchá, získá se čirý roztok. Jednotlivé výsledné tekuté prostředky (% hmotnostních) jsou uvedeny v tabulce 1 níže.

·» · · 9 « · · · · «9 «99« 99 9 999

9* 999 9 999 *

9 «99

Tekutý prostředek se nanese vertikálním poháněcím zařízením připojeným přípojkou ve tvaru nálevky na mikroporézní polyethylenový film (CoTran™ 9710 od firmy Minnesota MiningSManufacturing, St. Paul). Nálevka se zvolí tak, aby měl testovaný krycí prvek plochu povrchu 5 cm². Krycí prvky se nechají zaschnout při normálních podmínkách místnosti.

Lepivost povrchu zaschlého krycího prvku se měří, jak je uvedeno výše, ale použije se ocelový nerezový kotouč.

Příklady 2-13

Obecným postupem popsaným v příkladu 1 se připraví série tekutých prostředků, které se testují (u jednotlivých prostředků se liší množství a typ NTC a množství IPA). Jednotlivá provedení tekutých prostředků (% hmotnostní) jsou uvedena v tabulce níže. Tekuté prostředky příkladů 1-7 se připraví z NTCl; tekuté prostředky příkladů 8-14 se připraví z NTC2. Tekuté prostředky příkladů 1, 2, 3 a 8 až 14 jsou čiré roztoky. Tekuté prostředky příkladů 4 až 7 obsahují sraženinu. Tekuté prostředky se těsně před nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti jsou uvedeny v tabulce 1 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

Tabulka 1

Tekutý prostředek	NTC	TC	IPA	DME	Lepivost (g)
1.	0,3	5,0	22,7	72,0	0
2.	0,4	5,0	26,7	67,9	0
3.	OO |O i	5,0	26, 9	67,3	0
4 .	1,0	5,0	21,8	72,2	0
5.	o co	5,0	16,1	78,1	0
6.	0,4	5,0	16,1	78,5	0
7.	0,6	5,1	21,8	72,5	0
8 .	0,2	5,0	22,0	72,8	0
9.	0,4	5,0	26, 5	68,1	0
10.	O oo	5, 0	26, 7	67,5	0
11.	i—1 I-1	5,1	21,7	72,1	0
12.	0,8	4,9	16, 0	78,3	0

4 « · 4 * 4 * ·· 4 · 4

Tekutý prostředek	NTC	TC	IPA	DME	Lepivost (g)
13.	0,4	5,0	16, 2	78,4	0
14 .	0, 6	5,0	21,8	72,6	0

Příklad 15

Roztok obsahující 6,2 % hmotnostního NTC2 v IPA se připraví rozpuštěním 0,5020 g 15% (hmotnostních) roztoku NTC2 v IPA o

v 7,5338 g IPA. Do lOcm plastem potažené skleněné viálky se umístí 0,5118 g 6,2% roztoku 0,2532 g zaschlé TC2. Viálka se opatří kontinuálním ventilem s těsněním (těsnění je z polyolefinů FLEXOMERTM 1085 od firmy Union Carbide, Danbury CT) . Do viálky se ventilem přidá 4,2451 g dimethyletheru. Viálka se umístí na válec a míchá, získá se čirý roztok. Jednotlivé výsledné tekuté prostředky (% hmotnostních) jsou uvedeny v tabulce 2 níže.

Tekutý prostředek se nanese vertikálním poháněcím zařízením připojeným přípojkou ve tvaru nálevky na mikroporézní polyethylenový film (CoTran™ 9710 od firmy Minnesota Mining&Manufacturing, St. Paul). Nálevka se zvolí tak, aby měl testovaný krycí prvek plochu povrchu 5 cm². Krycí prvky se nechají zaschnout při normálních podmínkách místnosti.

Lepivost povrchu zaschlého krycího prvku se měří, jak je uvedeno výše, ale použije se ocelový nerezový kotouč.

Příklady 16-32

Obecným postupem popsaným v příkladu 15 se připraví série tekutých prostředků, které se testují (u jednotlivých prostředků se liší množství a typ NTC a množství IPA) . Jednotlivá provedení tekutých prostředků (% hmotnostní) jsou uvedena v tabulce 2 níže. Tekuté prostředky přikladu 15-23 se připraví z NTC2; tekuté prostředky příkladů 24-32 se připraví z NTC3. Ve všech tekutých prostředcích je lepivou složkou TC2.

99 99 # 9 9 9 9 9 • 9

999 9 · 9 · 9

99*999 99 «« 99 «

Tekuté prostředky příkladů 17, 20 a 32 jsou čiré roztoky. Tekuté prostředky příkladů 23, 24, 25, 26 a 29 jsou mléčně zakalené, ostatní prostředky obsahují sraženinu. Kontrolní prostředek (bez NTC) je čirý roztok. Tekuté prostředky se těsně před nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti jsou uvedeny v tabulce 2 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

Tabulka 2

Tekutý prostředek	NTC	TC	IPA	DME	Lepivost (g)
kontrolní	0	5,2	20,8	74,0	69
15.	0,09	5,1	10,1	84,71	26
16.	0,2	5,0	20,3	74,5	13
17.	0,3	5,0	29, 8	64,9	0
18 .	0, 3	5,0	10,7	84,0	0
19.	0,5	5,1	19,7	74,7	0
20.	CO K. o	5,1	29,8	64,3	0
21.	0,4	5,1	10,2	84,3	0
22.	0,8	5,0	20,7	73,5	0
23.	1,1	5, 0	28,9	65,0	0
24.	0,1	5,0	10, 3	84,6	32
25.	0,2	5, 0	19, 9	74,9	0
26.	0,3	5,1	30, 1	64,5	30
27 .	0, 3	5,0	10, 6	84,1	14
28.	0,5	5, 0	19,4	75, 1	0
29.	CO o 1	5,0	29,4	64,8	0
30.	0,4	5, 1	10,0	84,5	0
31.	CO o	5,1	19, 6	74,5	0
32.	1,1	5, 0	29, 0	64,9	0

Příklady 33-50

Obecným postupem popsaným v příkladu 15 se připraví série tekutých prostředků, které se testují (u jednotlivých prostředků se liší množství a typ NTC a množství IPA). Jednotlivá provedení tekutých prostředků (% hmotnostní) jsou uvedena v tabulce 3 níže. Tekuté prostředky příkladů 33-41 se připraví z NTC2; tekuté prostředky příkladů 42-50 se připraví z NTC3. Ve všech tekutých prostředcích je lepivou složkou TC1. Tekuté prostředky příkladů 41, 42, 43, 44, 47 a 50 jsou čiré • 4

0*0 «· 00 0 roztoky, ostatní prostředky obsahují sraženinu. Kontrolní prostředek (bez NTC) je čirý roztok. Tekuté prostředky se těsně před nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti jsou uvedeny v tabulce 3 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

Tabulka 3

Tekutý prostředek	NTC	TC	IPA	DME	Lepivost (g)
kontrolní	0	10,4	20,0	69, 6	. 86
33.	0,09	10, 1	10, 0	79,81	47
34 .	0,2	10,2	19, 9	69,7	38
35.	0, 3	10,0	29, 7	60,0	39
36.	0, 3	10,0	9, 9	79, 8	27
37 .	0, 5	10, 1	19, 8	69, 6	19
38 .	0,8	10, 1	29, 7	59, 4	25
39.	0,4	9,9	9,9	79, 8	32
40.	0, 8	10,0	19,2	70,0	13
41.	1,1	10,0	29, 1	59,8	0
42 .	0,1	10, 1	10,2	79, 6	49
43.	0,2	10, 0	19, 9	69, 9	28
44 .	0,3	10, 0	29, 9	59, 8	28
45.	0,3	9,9	11,6	78,2	14
46.	0, 5	10, 0	20, 1	69, 4	0
47 .	0,7	10,0	29, 2	60,1	0
48.	0,4	10,1	9, 6	79, 9	0
49.	0,8	10,3	20,0	68,9	0
50.	1,1	9,9	28,3	60,7	0

Příklady 51-58

Obecným postupem popsaným v příkladu 15 se připraví série tekutých prostředků, které se testují (u jednotlivých prostředků se liší množství a typ NTC a množství IPA). Jednotlivá provedení tekutých prostředků (% hmotnostní) jsou uvedena v tabulce 4 níže. Ve všech tekutých prostředcích je lepivou složkou TC2. Tekuté prostředky příkladů 55-58 jsou čiré roztoky, tekutý prostředek příkladu 51 je mléčně zakalen, ostatní prostředky obsahují sraženinu. Kontrolní prostředek (bez NTC) je čirý roztok. Tekuté prostředky se těsně před • · 0 · ··

9 9 9 9 9 · 0 4

4 0 04« ·» ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 · nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti jsou uvedeny v tabulce 4 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

044· · · 9 9 9 9 9 9

Tabulka 4

Tekutý prostředek	NTC	TC	IPA	DME	Lepivost (g)
kontrolní	0	5,0	20,2	74,8	52
51.	1,9	2,9	20, 9	74,3	0
52.	1,8	3,1	18,6	76, 5	0
53.	1, 8	3,1	16,4	78,7	0
54 .	1,8	3,1	15,0	80,0	0
55.	1, 8	3, 0	24,1	71,0	0
56.	1, 8	3,0	28,5	66, 6	0
57 .	1, 8	3,2	34,5	60, 5	0
58 .	1,8	3,1	42,6	52,6	0

Příklad 59

0,0112 g zaschlé nelepivé složky NTC2; 0,2517 g lepivé složky TC2; 0,1105 g ethyloleátu (EO) a 1,0660 g isopropylalkoholu (IPA) se umístí do 10cm³ plastem potažené skleněné viálky. Viálka se opatří kontinuálním ventilem s těsněním (těsnění je z polyolefinu FLEXOMERTM 1085 od firmy Union Carbide, Danbury CT) . Do viálky se ventilem přidá 3, 6331 g dimethyletheru. Viálka se umístí na válec a míchá, získá se čirý roztok. Výsledný tekutý prostředek (% hmotnostních) je uveden v tabulce 5 níže.

Tekutý prostředek se nanese vertikálním poháněcím zařízením připojeným přípojkou ve tvaru nálevky na mikroporézní polyethylenový film (CoTran™ 9710 od firmy 3M) . Nálevka se zvolí tak, aby měl testovaný krycí prvek plochu povrchu 5 cm². Krycí prvek se nechá zaschnout při normálních podmínkách místnosti.

Lepivost povrchu zaschlého krycího prvku se měří, jak je uvedeno výše, ale použije se ocelový nerezový kotouč.

•· *· ·* ···· ·» • · 9 · 9 · » 9 9 9

Příklady	60-72	48	«••9 · · 9» «9	9 9 «Μ
Obecným	postupem popsaným v	příkladu 59	se připraví	série
tekutých	prostředků,	které	se testují	(u jednotlivých
prostředků se liší	množství	a typ NTC	a množství	IPA) .
Jednotlivá provedení	tekutých	prostředků (	% hmotnostní)	j sou

uvedena v tabulce 5 níže. Tekuté prostředky příkladů 60-65 se připraví za použití nelepivé složky NTC2, tekuté prostředky příkladů 66-72 se připraví za použití nelepivé složky NTC1. Ve všech tekutých prostředcích je lepivou složkou TC2. Tekuté prostředky příkladů 59, 60, 61, 66-69 jsou čiré roztoky, ostatní prostředky obsahují sraženinu. Tekuté prostředky se těsně před nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti jsou uvedeny v tabulce 5 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

Tabulka 5

Tekutý prostředek	NTC	TC	EO	IPA	DME	Lepivost (g)
59	0,2	5,0	2,2	21,0	71,6	23
60	0,4	5,1	2,3	26, 0	66, 2	15
61	0,8	4,9	2,0	26, 1	66, 2	11
62	1,0	5,1	2,1	20,7	71,1	12
63	0,8	5,0	2,2	15, 5	76, 5	11
64	0,5	5,0	2,0	15,4	77,1	24
65	0, 6	5,0	2,0	20,7	71,7	0
66	0,2	4,9	2,2	21,3	71,4	15
67	0,4	5,1	2,1	26,1	66, 3	13
68	0,8	5,1	2,1	26,2	65,8	12
69	1,1	5, 0	2,0	20, 9	71,0	0
70	O co	5,0	2,1	15, 6	76,5	0
71	0,4	<_n ·* O	2,2	15,5	76, 9	16
72	0, 6	5,0	2,1	20,7	71,6	25

Příklady 73-81

Obecným postupem popsaným v příkladu 59 se připraví série tekutých prostředků, které se testují (u jednotlivých prostředků se liší množství a typ NTC a množství IPA).

Jednotlivá provedení tekutých prostředků (% hmotnostní) jsou • φ « φ φ φ <* · uvedena v tabulce 6 níže. Všechny prostředky se připraví za použití nelepivé složky NTCl a s lepivou složkou TC2. Tekuté prostředky příkladů 73 a 75 jsou čiré roztoky, ostatní prostředky se stáním rozdělí na dvě fáze. Kontrolní prostředek (bez NTC) je čirý roztok. Tekuté prostředky se těsně před nanesením intenzívně protřepou. Hodnoty lepivosti se měří za použití hliníkového kotouče (způsobem popsaným výše) a jsou uvedeny v tabulce 6 níže, každá hodnota je průměrem dvojího měření.

Tabulka 6

Tekutý prostředek	NTC	TC	EO	IPA	DME	Lepivost (g)
kontrolní	0	5,0	2,2	25, 6	67,2	97
73.	3,1	5,1	2,2	25,0	64, 6	12
74 .	4,0	5,0	2,2	20,3	68,5	0
75.	4,0	5,4	2,3	30,4	58,3	0
76.	5,0	5,1	2,2	15, 0	72,7	0
77.	5, 0	5, 0	2,3	25,1	62, 6	0
78.	5,0	5,1	2,2	34,7	53,0	0
79.	6, 0	5, 0	2,2	19, 6	67,2	0
80.	6, 0	5,0	2,4	29, 9	56,7	0
81.	7,0	5,0	2,4	24,8	60,8	0

Tekuté prostředky z příkladů 73 až 81 a kontrolní prostředek se nanesou vertikálním poháněcím zařízením připojeným přípojkou ve tvaru nálevky na Teflonem potaženou pásku tkaniny. Nálevka se zvolí tak, aby plocha testovaného krycího prvku byla 5cm². Krycí prvky se nechají zaschnout při teplotě místnosti. Lepivost povrchu vystaveného vzduchu se měří postupem popsaným výše za použití hliníkového kotouče. Po změření lepivosti povrchu vystaveného vzduchu se tento strhne z pásky. Povrch původně vystavený vzduchu se přilepí na polyethylenovou podložku za použití oboustranné lepicí pásky. Potom se stejným způsobem měří lepivost substrátového povrchu, který byl původně ve styku s páskou. Výsledky měření lepivosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Každá hodnota je průměrem dvojího měření.

» · «··· ·· «· ·· «

Tabulka 7

Tekutý prostředek	Lepivost povrchu vystaveného vzduchu (g)	Lepivost substrátového povrchu (g)
kontrolní	117	125
73.	28	87
74 .	0	35
75.	0	15
76.	0	80
77 .	0	14
78.	0	29
79.	0	63
80.	0	12
81.	0	37

Příklad 82

Následujícím způsobem s připraví a testuje systém pro transdermální podávání léčiva podle předkládaného vynálezu. 0,1165 g estradiolu, 0,2429 g isopropylmyristátu, 0,1202 g glycerylmonolaurátu, 0,4920 g ethyloleátu, 2,5309 g TC2, 1,9955 g zaschlé nelepivé složky NTC1 a 12,5714 g isopropylalkoholu se umístí do 118ml (4 unce) plastem potažené skleněné viálky.

Viálka se opatří kontinuálním ventilem s těsněním (těstění je z polyolefinu FLEXOMERTM 1085 od firmy Union Carbide, Danbury CT) . Do viálky se ventilem přidá 32,162 g dimethyletheru. Viálka se umístí na válec a míchá, získá se čirý roztok. Viálka se 10 minut chladí suchým ledem a pak se kontinuální ventil nahradí 100μ1 dávkovacím ventilem (Spraymiser TM M3654, Minnesota Mining & Manufacturing, St. Paul, MN) opatřeným těsněním z polyolefinu FLEXOMERTM 1085. Viálka se vytemperuje na teplotu místnosti.

Vzorek kůže z mrtvoly člověka se namontuje do 2cm² Franzovy difúzní cely. Vertikálním poháněcím zařízením připojeným přípojkou ve tvaru nálevky se na kůži nanese tekutý prostředek, nanesené objemy jsou v rozsahu 400 až 1000 μΐ. Určitá část tekutého prostředku ulpěla na uzávěru celu a nedostala se na kůži. Krycí prvky se nechají zaschnout. Do celly se přidá roztok receptoru (30% N-methyl-2-pyrrolidon ve vodě) . Cela se umístí do komory s konstantní teplotou (32 °C) a vlhkostí (relativní vlhkost 40 %) . Po uplynutí 12, 24 a 48 hodin se odeberou vzorky roztoku receptoru a stanoví se obsah estradiolu: HPLC; SupelCoSil™, kolona LC-19, 150 X 4,6 mm, velikost částic 5 pm; od firmy Supelco; mobilní fáze voda/acetonitril (60/40 objemově); průtok 2 ml/min; UV detekce při 280 nm a 0,2 AUFS; retenční čas 6 minut; objem nástřiku 20 μΐ. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8 níže, každá hodnota je průměrem čtyř nezávislých stanovení.

Tabulka 8

Obj em prostředku	Průměrná kumulativní penetrace estradiolu (pg/cm2)
12 hodin	24 hodin	48 hodin
400 pl	1,8	3,4	5,1
600 pl	1,6	2,5	3,5
800 μΐ	1,8	3,9	6, 9
1000 pl	2,2	4,3	7,0

Po zvážení uvedeného popisu nebo postupu předkládaného vynález jsou odborníků v této oblasti zřejmá i další provedení předkládaného vynálezu. Odborníci v této oblasti mohou provést řadu vynechání, modifikací a změn zde popsaných postupů a provedení bez opuštění rámce a podstaty vynálezu, který je definován následujícími nároky.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tekutý prostředek vhodný pro in šitu tvorbu a přilnutí na dotek suchého nelepivého krycího prvku k povrchu vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) účinné množství lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k povrchu;

   (b) film tvořící nelepivou složku, která obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu, přičemž tato film tvořící nelepivá složka je nemísitelná s lepivou složkou a je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu tvořeného krycího prvku je nelepivý, když krycí prvek zaschne; a (c) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže má tekutý prostředek viskozitu vhodnou pro nanášení, která umožňuje jeho nanášení na uvedený povrch.
2. 2. Tekutý prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že lepivá složka obsahuje tlakově citlivé lepidlo tvořené (meth)akrylátovým polymerem.
3. 3. Tekutý prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že (meth)akrylátový polymer je kopolymer monomerů tvořených 40 až 100 % hmotnostními alkyl(meth)akrylátů a 0 až 60 % hmotnostními monomeru kopolymerizovatelného volnými radikály.
4. 4. Tekutý prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že alkyl(meth)akrylát obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a kopolymerizovatelný monomer obsahuje funkční skupinu vybranou z množiny, kterou tvoří karboxylová skupina, esterová karboxylová skupina, hydroxyiová skupina, anhydridová skupina, epoxyskupina, thíolová skupina, isokyanátová skupina, ·· 99

   4 9 9 9 9 4

   9 4 4 4 4 4

   99 94 •94 9

   9994 99 99 9 9 4 4 9 sulfonamidová skupina, močovinová skupina, karbamátová skupina, karboxamidová skupina, aminoskupina, amoniová skupina, oxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, atom dusíku, atom síry, fosfátová skupina, fosfonátová skupina, kyanoskupina a jejich kombinace.
5. 5. Tekutý prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že lepivá složka je tvořena kopolymerem odvozeným z monomerů tvořených 40 až 100 % hmotnostními isooktyl(meth)akrylátu, 0 až 60 % hmotnostními (meth)akrylamidu a 0 až 30 % hmotnostními vinylacetátu z celkové hmotnosti monomerů.
6. 6. Tekutý prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že film tvořící nelepivá složka je tvořena polymerem vybraným ze skupiny, kterou tvoří celulosové polymery, siloxan obsahující polymery, polyvinylacetát, polymethyl(meth)akrylát, fluorované polymery, fluorsilikonové polymery, styrenbutadienové kaučuky, polyurethany, vinylové kopolymery, polyolefiny, polyamidy, polyimidy, polyamidimidy, polyestery a jejich směsi.
7. 7. Tekutý prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že the film tvořící nelepivá složka je tvořena siloxan obsahujícím polymerem.
8. 8. Tekutý prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že siloxan obsahující polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří blokový polymer silikon-polymočovina, blokový polymer silikon-polyurethan, blokový polymer silikon-polymočovina/urethan a jejich kombinace.
9. 9. Tekutý prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr lepivé složky ku nelepivé složky je

   1:10 až 10:1.

   ·· *·*♦ ·« • · · · · · ·«· « ··· · · · · ··

   54 ............
10. 10. Tekutý prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že těkavé rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří ethanol, aceton, isopropanol, voda nebo jejich kombinace.
11. 11. Tekutý prostředek podle nároku 10 vyznačující se t í m , že těkavé rozpouštědlo je isopropanol.
12. 12. Tekutý prostředek vhodný pro in šitu tvorbu a přilnutí na dotek suchého nelepivého krycího prvku k povrchu hostitele vyznačující se tím, že obsahuje:

    (a) účinné množství tlakově senzitivní lepivé složky, takže vzniklý krycí prvek přilne k povrchu hostitele;

    (b) siloxan obsahující polymer přítomný v účinném množství, takže vnější povrch in sítu tvořeného krycího prvku je nelepivý, když je krycí prvek suchý na dotek; a (c) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědla, takže má tekutý prostředek viskozitu vhodnou pro nanášení, která umožňuje jeho nanášení na uvedený povrch hostitele.

    13. A krycí prvek v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje: (a) první a druhý protilehlé povrchy; (b) první, lepivou f ázi, která se tvoří srážením blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý,

    aby umožnil krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; a (c) druhou, nelepivou filmovou fázi, která se tvoří srážením blíž k druhému povrchu, takže minimálně téměř celý druhý povrch je nelepivý, přičemž filmová fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu.
13. 14. Transdermální systém pro podávání léčiva vyznačující se tím, že obsahuje:

    (a) první a druhý protilehlé povrchy;

    (b) první, lepivou fázi, která se tvoří srážením blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý, aby umožnil transdermálnímu systému pro podávání léčiva přilnout k povrchu hostitele;

    (c) druhou, nelepivou filmovou fázi, která se tvoří srážením blíž k druhému povrchu, takže minimálně téměř celý druhý povrch je nelepivý, přičemž filmová fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu; a (d) terapeuticky účinné množství farmakologicky aktivního činidla nebo proformy léčiva dispergované v první, lepivé fázi.
14. 15. Krycí prvek vyznačující se tím, že se tvoří způsobem, který zahrnuje kroky:

    (a) nanesení tekutého prostředku na povrch, přičemž prostředek obsahuje:

    (i) účinné množství lepivé složky, takže tvořený krycí prvek přilne k povrchu;

    (ii) film tvořící nelepivou složku, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka je nekompatibilní s lepivou složkou a film tvořící nelepivá složka je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in sítu tvořeného krycího prvku je nelepivý, když je krycí prvek na dotek suchý; a ·· 44 44 «4·· 44

    9 4 4 4 44 4 4 (iii) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědlo, takže tekutý prostředek má viskozitu vhodnou

    44 44« 4 49« «

    4 4« 4449 94

    4494 44 44 44 4« «

    pro nanášení, která tekutému nanášen na uvedený povrch; a prostředku umožňuje být (b) ponechání naneseného prostředku krycí prvek, který obsahuje: zaschnout, takže vznikne (i) první a druhý protilehlé povrchy; (ii) první, lepivou fázi, která se tvoří srážením blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý,

    aby umožnil krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; a (iii) druhou, nelepivou filmovou fázi, která se tvoří srážením blíž k druhému povrchu, takže minimálně téměř celý druhý povrch je nelepivý, přičemž filmová fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu.
15. 16. Způsob in šitu tvorby a přilnutí krycího prvku k povrchu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

    (a) nanesení tekutého prostředku na povrch, přičemž prostředek obsahuje:

    (i) účinné množství lepivé složky, takže tvořený krycí prvek přilne k povrchu;

    (ii) film tvořící nelepivou složku, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka je nekompatibilní s lepivou složkou a film tvořící nelepivá složka je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu tvořeného krycího prvku je nelepivý, když je krycí prvek na dotek suchý; a ·· 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ····

    9999 99 99 99 99 9 (iii) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědlo, takže tekutý prostředek má viskozitu vhodnou pro nanášení, která tekutému prostředku umožňuje být nanášen na uvedený povrch; a (b) ponechání naneseného prostředku zaschnout, takže vznikne krycí prvek, který obsahuje:

    (i) první a druhý protilehlé povrchy;

    (ii) první, lepivou fázi, která se tvoří srážením blíž k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý, aby umožnil krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; a (iii) druhou, nelepivou filmovou fázi, která se tvoří srážením blíž k druhému povrchu, takže minimálně téměř celý druhý povrch je nelepivý, přičemž filmová fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu.
16. 17. Způsob podávání farmakologicky aktivního činidla hostiteli vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

    (a) nanesení tekutého prostředku na povrch, přičemž prostředek obsahuj e:

    (i) účinné množství lepivé složky, takže tvořený krycí prvek přilne k povrchu;

    (ii) film tvořící nelepivou složku, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu, přičemž uvedená film tvořící nelepivá složka je nekompatibilní s lepivou složkou a film tvořící nelepivá složka je přítomna v účinném množství, takže vnější povrch in šitu tvořeného krycího prvku je nelepivý, když je krycí prvek na dotek suchý; a

    99 99 • 9 9 · • 9 9

    9 9 4

    9 9 9

    9999 99

    99 9944 • 9 · • 99 • · 9 9

    9 9 9 9

    99 «9 •

    (iii) dostatečné množství alespoň jednoho těkavého rozpouštědlo, takže tekutý prostředek má viskozitu vhodnou

    pro nanášení, která tekutému nanášen na uvedený povrch; a prostředku umožňuje být (b) ponechání naneseného prostředku krycí prvek, který obsahuje: zaschnout, takže vznikne (i) první a druhý protilehlé povrchy; (íí; 1 první, lepivou fázi, která se tvoří srážením blíž

    k prvnímu povrchu, takže první povrch je dostatečně lepivý, aby umožnil krycímu prvku přilnout k povrchu hostitele; a (iii) druhou, nelepivou filmovou fázi, která se tvoří srážením blíž k druhému povrchu, takže minimálně téměř celý druhý povrch je nelepivý, přičemž filmová fáze obsahuje alespoň jednu skupinu s nízkou povrchovou energií, která stoupá k povrchu;

    (c) udržování kontaktu mezi krycím prvkem a povrchem hostitele, takže farmakologicky aktivní činidlo nebo proforma léčiva je terapeuticky podávána hostiteli.