CZ20003880A3 - Pevná směs obsahující nítroglycerin a bezvodou laktózu - Google Patents

Abstract

Předložené řešení se týká požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a bezvodou laktózu, která nemusí být klasifikována jako výbušná podle ADR/RID, IATA, IMCO a/nebo UN směrnice, způsobu výroby takové pevné směsi a použití bezvodé laktózy pro výrobu požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a laktózu, která nemusí být klasifikována jako výbušná podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic.

Description

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu je použití laktózy jako vehikula nitroglycerinu,

Nitroglycerin (glycerol trinitrát, propantriol- 1,2,3trinitrát) je známý ester kyseliny dusičné a glycerolu, který nalezl širokého použití jako účinná látka léku v četných léčivech pro koronární terapii, která mohou být připravena jak na rychlý účinek v naléhavém případě, tak na pomalé uvolňování účinné látky pro dlouhodobou ochranu proti záchvatu angíny pectoris.

Dosavadní stav techniky

V závislosti na složení léčiv pro důležité oblasti užití v koronární terapii, například pro orální, dermální nebo parenterální užití, dostupnost nitroglycerinu pro účely farmaceutické výroby představuje stálý problém. Jako vysoce výbušná účinná látka, může být nitroglycerin uzpůsoben manipulací a transportu pouze v podobě plně stabilizovaných a při manipulaci bezpečných koncentrátech, nebo jako hotové léčivo v sypké formě, které může být vyrobeno pouze za stanovených bezpečnostních podmínek v továrně na výbušniny a za použití vhodného inertního nosného materiálu jako vehikula, které by mělo být vybráno v souladu se zvláštními chemicko-fyzikálními vlastnostmi nitroglycerinu a které by mělo být zaneseno v seznamu léčiv.

4444 ·* · · 44·· • · 4 4*4

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4444444 49 4 4

- 2 Různé typy léků obsahujících nitroglycerin vyžadují různé typy vehikul pro zabudování nitroglycerinu pro získání produktů, které musí být absolutně bezpečné pro zacházení při výrobě, balení skladování, transportu a konečném užití.

Hlavně praktické požadavky vedly k vytvoření dvou odlišných skupin stabilních koncentrátů, které již jsou v prodeji a slouží jako výchozí materiál pro další zpracování:

Skupina A: příprava nitroglycerinu v kapalných vehikulech, například v: alkoholech, triglyceridech se středně dlouhým řetězcem, rostlinných nebo syntetických olejích, organických rozpouštědlech, organických polymerech (roztoky, disperze).

Skupina B: příprava nitroglycerinu v pevných vehikulech, například v: cukrech a polysacharidech, celuóze a jejích derivátech, polymerních materiálech, anorganických vehikulech.

Mezi materiály ve skupině B se staly předmětem obchodního zájmu především pevné koncentráty nitroglycerinu v cukrech, například v laktóze, jako farmaceutické meziprodukty s rozsáhlým použitím, například na výrobu tablet, kapslí, mastí nebo náplastí.

Rozhodující pro získání povolení k transportu od národních a/nebo mezinárodních úřadů jsou výsledky bezpečnostních testů a bezpečnostní data materiálu, získaná v závislosti na národně a/nebo mezinárodně platných bezpečnostních standardních testovacích postupů a v závislosti na zákonných požadavcích předepsaných ADR/RID,

9999 *· «· · • 9 9 · · · • 9 9 9 • · * · ·* 99'

ΙΑΤΑ, IMCO a UN směrnicemi a připojenými testovacími manuály.

Rozhodující pro klasifikaci látky jako výbušné nebo jako nevýbušné jsou výsledky určitých testů, které musí být provedeny pro určení níže zmíněných parametrů:

tepelná citlivost v uzavřeném prostoru podle „Koenen testu; testovací příručka UN, série 2 (b) , „Koenen test;

náchylnost k výbuchu podle testu dvoupalcovou ocelovou trubkou; testovací příručka UN, test A, série A.l, BAM 50/60 „Steel tube (ocelová trubka);

citlivost k úderu podle testu padacím kladivem; testovací příručka UN, test 3 (a) (i), „BAM padací kladivo;

citlivost ke tření podle BAM třecího testu; testovací příručka UN, test 3 (b)(i), „BAM friction apparatus (BAM třecí zařízení);

tepelná citlivost podle „bonfire testu”, za použití původních skladovacích a přepravních kontejnerů; testovací příručka UN, „external fire (bonfire) test (test otevřeným ohněm), série 6 (c).

Mezní hodnoty jsou stanoveny pro každý test a tyto mezní hodnoty nevýbušné materiály nesmí překročit. Když jsou jakkoli překročeny, dokonce jen v jednom testu, například během „Koenen testu a/nebo „bonfire testu, tak je testovaný materiál klasifikován jako výbušný. Nevýbušné ·>«♦ materiály přesto dále náleží mezi nebezpečné zboží, jako například do třídy 3 (nehořlavé), do třídy 4.1 (nehořlavé pevné materiály) nebo do třídy 6 (toxické).

Typická komerčně dostupná standardní sypká směs nitroglycerinu s pevným vehikulem, je například pevná směs 10% hmotnosti nitroglycerinu (C3H5N3O9) a 90% hmotnosti monohydrátu laktózy (Οι₂Η₂₂Οιι.1 H₂O) . Tato směs byla také testována výše zmíněným testovaným programem. Ačkoli výsledky „Koenen testu, testu ocelovou trubkou, testu BAM padajícím kladivem a testu BAM třecím zařízením byly pod jednotlivými mezními hodnotami, „bonfire test vedl k prudkým výbuchům. Když byly originální nádoby pro přepravu a skladování, každá obsahující 50 kg (netto) pevné směsi nitroglycerinu a monohydrátu laktózy zabalené do 100 litrových barelů s polyethylenovou pytlovou vložkou, vystaveny otevřenému ohni po delší dobu, prudká exploze nastávala delší zpravidla po cca 45 minutách.

Z tohoto důvodu byla tato komerčně dostupná standardní sypká směs s 10% hmotnosti nitroglycerinu a 90% hmotnosti monohydrátu laktózy národními a mezinárodními úřady pro dopravu klasifikována jako výbušnina v třídě 1.1 D. Výroba, uskladnění a některé přepravní aktivity jsou proto silně handicapovány zákonnými omezeními a tento materiál je prakticky vyloučen z mezinárodní přepravy. Je zde tedy všeobecný zákaz pro letecké dodávky tohoto materiálu; dodávky silniční, železniční a lodní mohou být uskutečněny jen jako dodávky výbušnin; jsou zde omezení množství v každém balení a objemu celého nákladu; ceny dopravného jsou extrémně vysoké; pro každou dodávku v přepravě jsou potřebná zvláštní povolení; v závislosti na přijímajícím státu jsou dodatečně kladeny speciální nároky na budovy

44*4 • 44 44 *<

• 4 4 * · 4 » 4

4 4 4 4 4 • 4 * 4 4 4 « _ C · 4 4 44 4444 > »44 44 444 4444 44 44 (sklady, výrobny) a zařízení pro další zpracování; je vyžadován speciálně vyškolený a licencovaný personál; možnosti prodeje jsou silně omezeny.

Ani přidání malých množství aditiv, například jemně disperzního oxidu křemičitého (aerosil), uhličitanů, hydrogenuhličitanu, hydroxidů, nebo oxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (US-A-428378; EP-A-0 104 877), nemělo žádný vliv na výsledky příslušných testů testujících tepelnou citlivost, například test skříňkou z ocelového plechu a nemůže zabránit explozím.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu bylo tedy vytvoření pevné směsi nitroglycerinu, která nevykazuje riziko výbuchu, ale vykazuje vysokou tepelnou stabilitu a nemusí tedy být klasifikována jako výbušnina.

Překvapivě bylo možné připravit požárně bezpečnou, nevýbušnou, pevnou směs obsahující nítroglycerin za použití bezvodé laktózy jako vehikula nitroglycerinu, a tím vyřešit úkol vynálezu.

Testy reakcí nastávajících během výbuchu při „bonfire testu za použití termogravimetrické analýzy (TGA) ukázaly, že v případě zvýšených teplot jako vehikulum pro adsorpci e

nitroglycerinu dodnes používaný monohydrát laktózy uvolňuje svou krystalickou vodu v rozmezí teplot od 100°C do 150°C s následným táním nad 215°C. Kvůli tomuto jevu je nítroglycerin adsorbovaný v monohydrátu laktózy, který je prakticky nerozpustný ve vodě, smyt a oddělen z povrchu • ···

krystalů monohydrátu laktózy uvolněnou vodou (pára/sraženina). Toto však mění bezpečnostní status pevné směsi, která byla při okolních teplotách plně stabilní. V důsledku přesunu a obohacení nitroglycerinu v kapalném skupenství se směs mění v silně výbušný materiál, který za podmínek „bonfire testu exploduje. Tyto výsledky byly také potvrzeny a zdůvodněny dodatečnými testy na místech exploze a kusů trosek.

Tepelná nitroglycerin zvýšena díky vehikula je laktóza.

bezpečnost pevných směsí, které obsahují a laktózu teď může být překvapivě významně tomu, že namísto monohydrátu laktózy jako pro adsorpci nitroglycerinu použita bezvodá

Pevné směsi podle vynálezu jsou připravovány v komerčně dostupném mixéru, například v planetovém míchadlu, do kterého je uložena suchá bezvodá laktóza podle EP, USP a JP a za neustálého míchání je přidáván čistý nitroglycerin pomocí vhodného dávkovacího zařízení. Po skončení přidávání je ještě směs po delší čas míchána, nejlépe alespoň dvě hodiny. Homogenní pevná rozmělněná směs nitroglycerinu a bezvodé laktózy, která je takto získána je zabalena do fíbrových barelů s polyethylenovou pytlovou vložkou a uložena v suchu při pokojové teplotě.

Vlastní testy pevných směsí podle vynálezu, které obsahovaly > 10% hmotnosti nitroglycerinu s odpovídajícím množstvím bezvodé laktózy, podaly ve všech výše zmiňovaných testech hodnoty jasně pod mezními hodnotami. Ani spalovací test pevných směsí podle vynálezu nevedl k výbuchům.

Série testů testujících tepelnou citlivost ukázaly, že

φ φ

φ φφφφ

stanovená hranice tepelné bezpečnosti (v případě požáru) dovoluje zvýšit podíl nitroglycerinu hodně nad 10% hmotnosti, s odpovídajícím množstvím bezvodé laktózy.

Požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi podle vynálezu, které obsahují nitroglycerin a bezvodou laktózu, nemusí být podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic klasifikovány jako výbušné. Podle těchto směrnic musí být pokládány za neexplozívní materiály.

Předkládaný vynález se týká zejména:

Požárně bezpečné nevýbušné pevné směsi obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu. Tyto pevné směsi podle vynálezu nemusí být podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic klasifikovány jako výbušné. Obsahují zejména směs (i + x)% hmotnosti nitroglycerinu a (96 - x)% hmotnosti bezvodé laktózy, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.

Kromě toho se vynález týká použití bezvodé laktózy na výrobu požárně bezpečných pevných směsí obsahujících nitroglycerin a laktózu, zejména použití (96 - x)% hmotnosti bezvodé · laktózy a (4 + x)% hmotnosti nitroglycerinu, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.

Dále se vynález týká způsobu výroby požárně bezpečných pevných směsí obsahujících nitroglycerin a laktózu, ve kterých bezvodá laktóza a nitroglycerin, zejména (96 - x) % hmotnosti bezvodé laktózy a (4 + x)% hmotnosti nitroglycerinu vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá

laktóza, při kterém se homogenně promísí, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.

orální toxicitu a s 10% hmotnosti na krysách dalo Klasifikace tohoto proto rovněž není

Stanovení hodnot LD₅o pro akutní akutní kožní toxicitu pevných směsí nitroglycerinu a 90% hmotnosti laktózy v obou případech hodnoty > 2000 mg/kg.

materiálu v třídě 6 (velmi jedovaté) třeba.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Požárně bezpečná, nevýbušná pevná směs obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu.
2. 2. Požárně bezpečná, nevýbušná pevná směs obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu, která nemusí být klasifikována jako výbušnina podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic.
3. 3. Požárně bezpečná, nevýbušná pevná směs obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje směs (4 + x) % hmotnosti nitroglycerinu a (96 - x) % hmotnosti bezvodé laktózy, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.
4. 4. Požárně bezpečná, nevýbušná pevná směs obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 13% hmotnosti nitroglycerinu a 87% hmotnosti bezvodé laktózy, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza.
5. 5. Použití bezvodé laktózy pro výrobu požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu.
6. 6. Použití bezvodé laktózy pro výrobu požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nitroglycerin a bezvodou laktózu, která nemusí být klasifikována jako výbušná podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic.

   • · · ·

   - 10
7. 7. Použití bezvodé laktózy pro výrobu požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a bezvodou laktózu, podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se použije (96 - x)% hmotnosti bezvodé laktózy a (4 + x)% hmotnosti nitroglycerinu, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.
8. 8. Způsob výroby požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a laktózu, vyznačující se tím, že bezvodá laktóza se homogenně promíchá s nitroglycerinem.
9. 9. Způsob výroby požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a bezvodou laktózu, která nemusí být klasifikována jako výbušná podle ADR/RID, IATA, IMCO, a/nebo UN směrnic, vyznačující se tím, že bezvodá laktóza se homogenně promíchá s nitroglycerinem.
10. 10. Způsob výroby požárně bezpečné, nevýbušné pevné směsi obsahující nítroglycerin a bezvodou laktózu, podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se homogenně promíchá (96 - x)% hmotnosti bezvodé laktózy a (4 + x)% hmotnosti nitroglycerinu, vztaženo k směsi nitroglycerin/bezvodá laktóza, přičemž x nabývá hodnot od 0 do 9, s výhodou 4, 6 nebo 8.