CS692A3

CS692A3 - Process for preparing 3-exomethylenecephamsulfoxide ester

Info

Publication number: CS692A3
Application number: CS926A
Authority: CS
Inventors: Frank Brown Jr; Francis Orerenyo Ginah; Leonard Larry Winneroski Jr
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-01-04
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1992-07-15
Also published as: FI920018L; MY131165A; HU9200010D0; AU639626B2; EP0494118A1; CN1063106A; HUT60273A; FI920018A7; FI920018A0; CA2058687A1; IE920022A1; NO920049L; AU1001092A; KR920014817A; BR9200002A; ZA9221B; IL100571A; JPH04308593A; EP0494118B1; NO920049D0

Description

1

Způsob přípravy

C-TL.

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro/2, -laktamová antibiotika» Obzvláště se vynález týká zlepše-ného způsobu přípravy v poloze 7 substituovaných amino-3-exome thy1enc efame s tersulfoxidů.

Dosavadní stav techniky 3-Ex,©methyleneefamsulfoxidestery se připravují znánímdvoustupňovým způsobem, který zahrnuje konversi pěnicilin-sulfoxidásteru na chlorsulfinylazetidinon a jeho následnoucyklizaci na 3-exomethylencefamsulfoxidester. Pěnic ilinsulf-oxidester se převádí na meziprodukt chlorsulfinylazetidinonN-chlorhalogenačním činidlem, jak se popisuje v americkém pa-tentovém spise číslo 4 165315 /Kukolja/» 4-Chlorsulfinylaze-tidinonové meziprodukty se popisují v americkém patentovémspise čsíslo 4 081440 /Kukolja/» V americkém patentovém spi-se číslo 4 075203 /Ohou/ se popisuje způsob přípravy 3-exo—methylencefamsulfoxidesteru konverzi pěnicilinsulf oxičLěstěřuve stupni 1 na 4-chlorsulfinylazetidinon N-chlorhalogenečnímčinidlem v přítomnosti alkylenoxidu a kalciumoxidu. Dále sev americkém patentovém spise číslo 4 289695 /Chou/ popisujezlepšený způsob přípravy 3-exomethylencefamsulfoxidesterůpoužitím kyselinou zpracovaného sesítěného polyvinylpyridino-vého polymeru ve stupni 1. V americkém patentovém spise číslo 4 052387 /Kuklja/se popisuje cyklizace 4-chlorsulfinylazetidinonů za použi-tí Friedel-Craftsova katalyzátoru typu Lewisovy kyseliny,Friedel-Craftsova katalyzátoru typu Bronstedovy kyseliny ne-bo metathetického kationtvorného činidla. V americkém paten-tovém spise čsílo 4 190724 /Chou/ se popisuje zlepšený způ-sob, který zahrnujefKukoljovu cyklizaci s Friedel-Craftsovýmkatalyzátorem 4-chlorsulfinylazetidinonu v přítomnosti oxo-sloučenin, například etherů, ketonů nebo fosfinoxidů. V ame- rickém patentovém spise číslo 4 95Q753 /Oopp a kol./ se popi-suje delší zlepšení Kukoljova způsobu přípravy, které zahrnujeprovádění Friedel-Graftsovy cyklizace v přítomnosti oxoslouče-niny podle $>u«( a nenasycené sloučeniny, například alkenu, ja-ko 1-hexenu nebo 2-hexenu, nekonjugovaného alkadienu jako 1,4-hexadienu, cykloalkenu jako cyklohexenu, allenu nebo nekonju-govaného cykloalkadienu jako 1,4-cyklohexadienu. Vynález se tý-ká dalšího nxepšení Kukoljova způsobu přípravy, který zahrnu-je provádění Friedel-Craftsovy cyklizace v přítomnosti nitro-sloučeniny, například nitromethanu, nitrobenzenu, nitroethanua nitrobenzenu.

Podstata vynálezu

Eodstátou způsobu přípravy 3-exomethylencefamsulfoxides-teru obecného vzorce I

/1/ kde znamená A skupinu chránící aminoskupinu nebo skupinu o-becného vzorce R - C-

cde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a Rj znamená skupí-me chránící skupinu karboxylové kyseliny je podle vynálezuto,, že se mísí chlorsulfinylazetidinon obecného vzorce XI 0 »1 S - Cl .C - CH-

COOR /11/ 1 - 3 - v inertním rozpouštědle za v podstatě bezvodých podmíneks rridelrGrafteovým katalyzátorem typu lewisovy kayselinya a nitrosloučeninou při dostatečné teplotě ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I. způsob blíže objasňuje následující popis za pomoci při-pojených výkresů: na obr. 1 je diagram objasňující reakčnírychlosti při cyklizaci 4-chlorsulfinylazetidinonů za různýchpodmínek a na obr. 2 je diagram porovnání reakčních rychlostípodle obr. 1. Při způsobu podle vynálezu se nechává reagovat chlor-sulfinylazetidinon v inertním rozpouštědle s Friedel-Craft-sovým katalyzátorem typu Lewisovy kyseliny, který vytváříkomplex s chlorsulfinylazetidinonem, v přítomnosti nitro-sloučeniny. Podle výhodného provedení je Priedel-Craftsovýmkatalyzátorem chlorid ciničitý a nitrosloučeninou je nitro-methan, přičemž se reakce provádí v přítomnosti oxosloučeni-ny, napaříklad etheru, ketonu nebo fosfinoxidu a alkenu, cyk-loalkenu, allenu nebo cyklodienu. 3--Exomethylencsfamsulfoxid-esterový produkt; se získá ve zlepšených výtěžcích, obecněv oboru 2 až < % isolovaného produktu a za zlepšených reak-čních rychlostí.

Způsobem podle vynálezu se připravuje 3-exomethylencefamoxidester/’shora uvedeného obecného vzorce I, kde jednotli-vé symboly mají shora uvedený význam. Výrazem “zbytek karboxylové kyseliny" se míní zbytekv poloze 7 postranních řetězců v chemii cefalosporinu a kar-bocefalosporinu a v poloze 6 postranního řetězce v chemiipenicilinu. Zpravidla jsou těmito postranními řetězci zbytkys 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž R v těchto karboxylovýchzbytcích znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substitu-ovanou kyanoskupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, ami-noskupinou, alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinuus 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinounebo trifluormethylthioskupinou, fenylovou skupinu nebosubstituovanou fenylovou skupinu vzorce

kde znamená a; a * na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinuyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu,alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfony lamino skup inu s 21 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupi-nu, karbamoylovou skupinu, hydroxymethylovou Skupinu,aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu,halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo perhalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ;obecného vzorce //- /z4 - ch2 - kde a a a*má shora uvedený význam a kde znamená Z atom kys-líku nebo atom síry a m 0 nebo 1,arylmethylovou skupinu obecného vzorce H3 - CHg - kde znamená Rj skupinu naftylovou, thienylovou, furylovou,benzothienylovou, benzoaminothiazylovou, benzofurylovou, py-ridylovou, 4-pyridylthioskupinu, pyrimidylovou, piridaziny-lovou, indolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, triazo-lylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou a takovéto arylové skupiny sub-stituované aminoskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, substituovanoufenylovou skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až4 atomy uhlíku; nebo znamená substituovanou methylovou skupinu obecného - 5 - vzorce

R, - CH -4 I

Q kde znamená R^ skupinu cyklohex-1,4-dienylovou, fenylovou nebosubstituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce

kde znamená a a a*shora definovou skupinu, nebo R^ má shoradefinované významy pr© R^ a Q znamená hydroxyskupinu, alka-noyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, sul-foskupinu, aminoskupinu, sulfaminoskupinu nebo substituovanouaminoskupinu obecného vzorce 0 Rx 0

It J » -NH - C - N - C - Ry kde znamená Rx atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, R^ alkylovou skupinu s í až 4 atomy uhlíku, sku-pinu furylovou, thienylovou, fenylovou, halogen£enylovou,nitrofenylovou, styrjclovou, halogenstyrylovou, nitrostyry-lovou nebo skupinu obecného vzorce

Rx i

- Ň - RZ kde Rx má. shora definovaný význam a Rz znamená atom vodíku,alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, nebo Q znamená subsituovanou aminoskupinuObecného vzorce 0

kde má R^ shora uvedený význam a q znamená 2 nebo 3, neboQ znamená subytituovanou sminoskupinu obecného vzorce

- /CrC4 alkyl/ nebo Q znamená benzamidoskupinu vzorce

kde znamená x 1 až 3, nebo Q znamená pyridonovou skupinu ne-bo hydroxyskupinou substituovanou pyridonyUcarbonylaminosku-

kde Rx má shora uvedený význam, nebo Q znamená pyridylkarbonylaminoskupinu vzorce

přičemž je tato skupina popřípadě substituována alkylovou sku pinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu; nebo Q znamená skupinu imidazolylovou nebo pyrazolylovou vzorce - 7 -

nebo

N přičemž jsou takové skupiny popřípadě substituovány alkylo-vou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, amino-skupinou nebo atomem halogenu, nebo Q znamená benzpyridazin-4~onovou skupinu nebo její tautomer vzorce nebo

kde Rx má shora uvedený význam a t znamanáznamená benzpyranonovou skupinu vzorce

až 3; nebo Q

kde H5 má tentýž, shora definovaný význam,R znamená atom vodíku nebo atom halogenu jako Rj nebo R^a Rg atom vodíku, - 8 alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, alky-lovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo cykloalky-lovou skupinu obecného vzorce b -/c Vs- l· kde znamená b a b* na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n nulu, 1, 2 nebo 3, při-čemž bab spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsouvázány, vytvářejí také tříčlenný až šestičlenný karbocyklic-ký kruh a R? znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s í až4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo Rg znamenájalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupi-nou nebo fenylovou skupinou substituovanou jednou nebo dvěmastejnými nebo odlišnými skupinami ze souboru zahrnujícího al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomhalogenu, karboxyskupinu nebo chráněnou karboxyskupinu, neboR znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituo-vanou aminoskupinou nebo chráněnou aminoskupinou nebo Rg známená alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rg znamenácyklickou laktamovou skupinu obecného vzorce

*8 kde znamená v 2 až 4 a Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku nebo znamená Rg arylmethylovou skupinuobecného vzorce r3 - ch2 - kde R^ má shora uvedený význam. Výfcazem "skupina chránící karboxyskupinu" se zde vždy mí-ní jeden z esterových derivátů skupiny karboxylové kyseliny^ - 9 - používaných běžně k blokování nebo ke chránění skupiny karbo-xylové kyseliny při reakcích na jiných funkčních skupináchsloučeniny» Jakožto příklady takových skupin, chránících sku-pinu karboxylové kyseliny, se příkladně uvádějí skupina 4-nitrobenzylová, 4-methylbenzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethoxybenzylová, 2,4,6-tri-methylbenzylová, pentamethylbenzylová, 3,4-methylendioxyben-zylová,benzhydrylová, 4,4*-dimethoxybenzhydrylová, 2,2',4,4*-tetramethoxybenzhydrylová, terč.-butylová, terč.-amylová,tritylová, 4-methoxy tritylová, 4,4*-dimethoxytritylová, 4,4*,4“-trimethoxytritylová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethyl-silylová, terč.-butyldimethylsilylová, fenacylová, 2,2,2-tri-chlorethylová, -/di/n-butyl/methylsilyl/ethylová, p-toluen-sulfonylethylová, 4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová,cinnamylová, 1-/trimethylsilylmethyl/prop-1-en-3-ylová a po-dobné skupiny» Druh skupiny, chránící karboxyskupinu, nemározhodujícího významu, pokud je takto derivatizované skupinakarboxylové kyseliny stálá za podmínek následující reakcenebo následujících reakcí na jiných místech kruhového systémua pokud se může ve vhodném stupni odstranit bez narušení os-tatní molekuly. Jakožto výhodná skupina, chránící skupinukarboxylové kyseliny, se uvádí allylová skupina. Mohou se taképoužívat podobné skupiny, jakých se používá v chemii cefalo-sporinů, penicilinů a peptidů k chránění karboxy skupiny ja-kožto substituentu azetidinonu. Další příklady takových sku-pin jsou uvedeny příkladně v publikaci E. Haslam "ProtectiveGroups in Organic Chemistry " /Chránící skupiny v organickéchemii./, J.G.W. McOmie Ed., Plenům Press, New York, N.Y. 1973,kapitola 5 a T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Syn-thesis" /Chrání skupiny v organické systéze/, John Wiley andSons, New York, N.Y. 1981, kapitola 5. Výrazem "chráněná kar-boxyskupina" se podobně mxní, že je karboxyskupina substitu-ována jednou ze shora uvedených příkladných skupin, chrání-cích karboxy skupinu. Výraz "skupina chránící aminoskupinu" se vztahuje nasubstituenty aminoskupiny, bážně používané ke chránění a ke .blokování funkční aminoskupiny při reagování jiných funkčních 10 skupin sloučeniny.Jakožto příklady takových chránících skupinse uvádí skupina formylová, tritylová a ftalimidoskupina. Uve-dený výraz zahrnuje také skupiny chránící aminoskupinu, běžněpoužívané v chemii cefalosporinů, penicilinů a peptidů. Dalšípříklády takových skupin jsou uvedeny například v publikaciJ.W. Bartoň "Protective Groups in Organic C^emistry" /Chrání-cí skupiny v organické chemii/, J.G.W. McOmie, Ed., PlenůmPress, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene "Pró-teovi ve Groups in Organic Synthesis“/Chránící skupiny v or-ganické syntéze/, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981,kapitola 7» Vyraz "chráněná aminoskupina" tedy vždy znamená,že je aminoskupina substituovaná některou ze shora uvedenýchchránících skupin. V souvislosti s významen symbolů ve vzorci I znamená al-kylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku vždy alkylovou skupinus přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupi-na methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová,terc.-butylová, n-pentylová, n-hexylová, 3-methylpentylová,a jako jsou podobné skupiny; výrazem alkylová skupina s 1 až6 atomy uhlíku, substituované kyanoskupinou se míní příkladněskupina kyanomethylová, kyanoethylová, 4-kyanobutylová skupina;výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanákarboxyskupinou se míní příkladně skupina karboxymethylová, 2-karboxyethylová, 2-karboxypropylová, 4-karboxybutylová, 5-karboxypentylová skupina; výrazem alkylová skupina s 1 až6 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu se míní přík-ladně skupina chlormethylová, brommethylová, 2-chlorethylová, 1- bromethylová, 4-chlorbutylová, 4-brompentylová, 6-chlorhe-xylová, 4-fluorbutylová, 3-fluorpropylová, fluormethylová apodobné skupiny; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,substituovanou aminoskupinou se míní příkladně skupina 2-a—minoethylová, aminomethylová, 3-aminopropylová a 4-aminobu-tylová skupina; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se mí-ní příkladně skupina methoxymethylová, 2-methoxyethýbvá, 2- ethoxyethylová, ethoxymethylová, 3-propoxypropylová, 3-ethoxybutylová, 4-terc.-butyloxybutylová, 3-methoxypenty- lová a 6-methoxyhexylová skupina; alkylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku, substituovanou alkylthioskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methyl-thiomethylová, 2-methylthioethylová, 2-ethylthiopropylová, 4-methylthiobutylová, 5-ethylthiohexylová, 3-terc.-butylthio-propylová; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituo-vanou trifluormethylovou skupinou se míní příkladně skupina2,2,2-trifluorethylová, 3,3,3-trifluorpropylová a 4,4,4-tri-fluorbutylová skupina a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlí-ku, substituovanou trifluormethylthioskupinou se míní přík-ladně skupina trifluormethylthiomethylová, 2-trifluormethyl-thioethylová, 2-trifluormethylthiopropylová, 4-trifluormethyl-thiobutylová, 5-trifluormethylthiohexylová a podobné skupiny.

Pokud v obecném vzorci I znamená A skupinu obecného vzorce 0 99 s - c - a R znamená substituovanou fenylovou skupinu, přičemž je sub-stituent nebo jsou substituenty charakterizované symbolem a ne-bo a*, uvádějí se jakožto příklady takové skupiny skupina ha-logenfenylová, například 4-chlorfenylová, 3-bromfenylová, 2-fluorfenylová, 2,4-dichlorfenylové a 3,5-dichlorfenylová; dá-le skupina hydroxyfenylová, například 2-hydřoxyfenylová, 3-hydroxyf enylová, 4-hydroxyfenylová, 2,4-dihydroxyfenylová, 3.4- dihydroxyfenylová; dále skupina alkoxyfenylová, například2,6-dimethoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-ethoxyfenylová, 3.4- dimethoxyfenylová, 4-terc.-butyloxyfenylová, 4-methoxy- 3-ethoxyfenylová a 4-n-propoxyfenylová skupina; dále skupinaalkanoyloxyfenylová například skupina 2-acetoxyfenylová, 4-propionoxyfenylová, 4-formyloxyfenylová, 4-acetoxyfenylová, 3-butyryloxyfenylová a 3-acetoxyfenylová skupina; dále sku-pina alkylfenylová například 4-methylfenylová, 2-methylfeny-lová, 2,4-dimethylfenylová, 3-terc.-butylfenylová, 4-ethyl-fenylová, 4-ethyl-3-methylfenylová a 3,5-dimethylfenylová sku-pina; dále skupina alkylthiofenylová například 4-methylthio- fenylová, 3-n-butylthiofenylová, 2-ethylthiofenylová, 3,4-di- methylthiofenylová a 3-n-propylthiofenylová skupina; dále 12 skupina aminofenylová například 2-aminofenylová, 4-aminofenylo-vá, 3,5-diaminofenylová a 3-aminofenylová skupina; dále skupinaalkanoylamino například 2-acdtylaminoskupina, 4-acetylaminosku-pina, 3-propionylaminoskupina a 4-butyrylaminoskupina; dále al-kylsulfonylaminoskupina například 3-methylsulfonylaminoskupina, 4-methylsulfonylaminoskupina, 3,5-/dimethylsulfonylamino/feny-lová skupina, 4-n-butylsulfonylaminofenylová skupina a 3-ethyl-sulfonylaminofenylová skupina; dále karboxyfenylová skupina na-příklad 2-, 3-, nebo 4-karboxyfenylová skupina, 3,4-dikarboxy-fenylová skupina a 2,4-dikarboxyfenylová skupina; dále skupinakarbamoylfenylová například ^skupina 2-karbamoylfenylová, 2,4-dikarbamoylfenylová a 4-karbamoylfenylová skupina; dále skupi-na hydroxymethylfenylová například skupina 4-hydroxymethylfe-nylová a 2-hydroxymethylfenylová skupina; dále aminomethylfeny-lová skupina, například skupina 2-aminomethylfenylová a 3-ami-nomethylfenylová skupina; a karboxymethylfenylové skupina na-příklad skupina 2-karboxymethylfenylová, 4-karboxymethylfeny-lová a 3,4-dikarboxymethylfenylová skupina; dále skupiny sub-stituované fenylové, mající rozličné substituenty, jako je na-příklad skupina 4-chlor-3-methylfenylová, 4-fluor-3-hydroxy-fenylová, 3,5-dichlor-4-hydroxyfenylová, 4-hydroxy-3-chlorfeny-lová, 4-hydroxy-3-methyjbfenylová, 4-ethyl-3-hydroxyfenylová, 4-methoxy-3-hydroxyfenylová, 4-terc.-butyloxy-2-hydroxyfeny-lová, 4-acetylamino-3-methoxy feny1ová, 3-amino-4-ethylfeny1ová,2-aminomethyl-4-chlorfenylová, 2-hydroxymethyl-3-methoxyfeny-lová, 2-hydroxymethyl-4-fluorfenylová, 2-acetoxy-4-aminofeny-lová, 4-acetoxy-3-methoxyfenylová, 3-isopropylthio-4-chlorfe-nylová, 2-methylthio-4-hydroxymethylfenylová, 4-karboxy-3-hydroxyfenylová, 4-ethoxy-3-hydroxyfenylová, 4-methylsulfonyl-amino-2-karboxyfenylová, 4-amino-3-chlorfenylová a 2-kax-boxy-methy1-4-hydroxyfenylová skupina.

Jestliže symbol E znamená substituovanou fenylovou skupi-nu a a'nebo a halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo perhelogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, uvádě-jí se jako příklady takových skupin skupina chlormethylová,jodmethylová, trichlormethylová, trichlorethylová, 2-brom-2-methylpropylová, chlorpropylová a fluormethylová skupina. - 13

Jakožto příklady skupin, kdyR znamená skupinu obecnéhovzorce

kde znaaená m nulu, se uvádějí skupina fenylacetylová, 4-hydroxy-fenylacetylová, 4-chlorfenylacetylová, 3,4-dichlorfenylacety-lová, 4-methoxyfenylacetylová, 3-ethoxyfenylacetylová, 2-amino-methylfenylacetylová, 3-karboxyfenylacetylová, 4-acetoxyfenyl-acetylová, 3-aminofenylacetylová a 4-ačetylaminofenylacetylováskupina; a pro případ.;, že m znamená 1 a Z atom kyslíku se u-vádějí skupina fenoxyacetylová, 4-chlorfenoxyacetylová, 4-fluor-fenoxyacetylová, 3-aminofenoxyacetylová, 3-hydroxyfenoxyacetylová 2-methoxyfenoxyacetylová, 2-methylthiofenoxyacetylová, 4-ace-tylaminof enoxyace tylová, 3,4-dimethylfenoxyacetylová a 3-hyd-roxymethylfenoxyacetylová skupina; a pro případ že m znamená 1a Z atom síry se uvádí příkladně skupina f enylthioacetylová, 4- chlorfenylthioace tylová, 3,4-dichlorfenylthioacetylová, 2-fluorfenylthioacetylová, 3-hydroxyfenylthioacetylová a 4-ethoxy-fenylthioacetylová skupina·

Jakožto příklady skupiny R ve významu R^Cí^, kde znamenáR^ arylovou skupinu, se uvádějí skupina naftylová, 2-thienylace-tylová, 3-thienylacetylová, 2-furylacetylová, 2-benzothienyl-acetylová^. 2-benzofurylacetylová, indol-2-ylacetylová, IH-tetra-zol-1-ylacetylová, oxazol-2-ylacetylová, oxazol-4-ylacetylová,thiazol-4-ylacetylová, 2-amino-thiazol-4-ylacetylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylacetylová, 1,3,4-thiadiazol-2-ylacetylová, : 5- ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylacetylová a benzoaminothiazolylováskupina a podobné arýlové skupiny popřípadě '-sudatituované · amiho skupinou, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Jakožto příklady, kdy R znamená substituovanou methylovou skupinu obecného vzorce R4 - CH /Q/ ! 14 a Q znamená aminoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyakupinu ne-bo sulfoskupinu se uvádějí skupina 2-karboxy-2-fenylacetylová, 2-karboxy-2-/4-hydroxyfenyl/acetylová, 2-amino-2-fenylacetylová,2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetylová, 2-amino-2-/3-chlor-4-hyd-roxyfenyl/ac e tylová,2-amino -2-/cyklohex-1,4-dien-1-yl/ac etylová,2-h;ydroxy-2-£enylacetylová, 2-formyloxy-2-fenylacetylová, 2-sul-fo-2-fenylacetylová, 2-sulfo-2-/4-methyl£enyl/acetylová a 2-a-cetoxy-2-/3-hydroxy£enyl/acetylová, 2-amino-2-/2-thienyl/ace-tylová, 2-amino-2-/3-benzothienyl/acetylová, 2-amino-2-/1H-tetra-zol-1-yl/acetylová, 2-hydroxy-2-/1,3,4-thiadiazol-2-yl/acetylo-vá, 2-amino-2-/2-aminothiazol-4-yl/acetylová, 2-karboxy-2-/2-thienyl/acetylová, 2-karboxy-2-/benzothien-2-yl/acetylová a 2-hydroxy-2-/benzofur-2-yl/acetylová skupina; a když Q znamenásubstituovanou aminoskupinu obecného vzorce

Hx l v ^NH-C/0/ - N - C/0/ - uvádějí se jakožto příklady takových acylových skupin skupina2-/N-methyl-N-benzoylkarbamoylamino/-2-fenylacetylová, 2-/N-methyl-N-benzoylkarbamoylamino/-2-fenylac etylová, 2-/N-methyl-N-cinnamoylkarbamoylamino/-2-/4’^hlorfenyl/'acetylová, 2-/ N-methyl-N-/2-chlorcinnamoyl/karbemoylamino__7-2-/2-thienyl/-acetylová a 2-/N-ethyl-N-acetylkarbamoylamino/-2-/4-hydroxy-fenyl/ac.etylová skupina; a když Q znamená substituovanouaminoskupinu obecného vzorce 0

- NH - C - Ν' N - R2 /¾ v uvádějí se jakožto příklady takových skupin skupina 2-/ /3- methylimidazolidin«*2-on-1 -yl/karbonylamino_7-2-f enylac etylo- vá, 2-/‘73-scetylimidazolidin-2-on_1-yl/kar bony lamino Ja- řeny láce tylová, 2-/“/3-methylsulfonylamidazolidin-2-on-1-yl/- 2- /2-thienyl/acetylová a 2-/,‘73-acetylhexahydropyrimidin-2-on - 15 - 1-yl/karbonylamino_/-2-fenylacetylová skupina; a když Q znamenáhydroxyskupinou substituovanou benzamidoskupinu vzorce

uvádějí se jakožto příklady takových skupin skupina 2-/2,4-di-hydroxybenzamido/-2-fenylacetylová, 2-/4-hydroxybenzamido/-2-/4-hydroxyfenyl/acetylová, 2-/3,4-dihydrobenzamido/-2-/2-amino-thiazol-4-yl/acetylová, 2-/3,5-dihydroxybenzamido/-2-/3-thie-nyl/acetylová a 2-/2-hydroxybenzamido/-2-/2-benzfuryl/acetylováskupina·

Jestliže Q znamená hydroxyskupinou substituovanou pyridin-karbonylaminoskupinu, uvádějí se jakožto příklady takových sku-pin příkladně skupina 2-hydroxypyridin-4-on-6-ylkarbonylamino a 3-hydroxypyridin-4-on-6-ylkarbonylaminoskupina. Jestliže Q zna-mená pyridylkarbonylaminoskupinu, uvádějí se jakožto příklady takových skupin pyridin-3-ylkarbonylaminoskupina, 4-aminopyridin- 3-ylkarhonylaminoskupina, 5-chlorpyridin-2-ylkarbonylaminoskupi-ns, 3-karboxypyridin-4-ylkarbonylaminoskupina a 4-aminopyridin- 2- ylkarbonylaminoskupina· Jestliže Q znamená imidazolovou neboparazolovou skupinu, jak definováno ve shora uvedených přík-ladech, uvádějí se jakožto příklady takových skupin 2-aminoimid-azol-4-ylkarbonylaminoskupina, 5-karboxy-2-methylimidazol-4-yl-karbonylaminoskupina, 5-karboxypyrazol-3-ylkarbonylaminoskupina, 3- aminopyrazol-4-ylkarbonylaminoskupina a 4-hydroxypyrazol-5-yl-karbonylaminoskupina. Jestliže Q znamená benzpyridazin-4-on- 3-ylkarbonylaminoskupinu, mají příklady Q vzorec

0 -16-

- NH

Jestliže R znamená ketoskupinu nebo oximinosubstituovanouskupinu obecného vzorce

Re - C - a Re - C - 5 » 5

0 N

I 0EÉ, uvádějí se jakožto příklady ketoskupin skupina 2-oxo-2-fenyl-acetylová, 2-oxo-2-/2-thienyl/acetylová, 2-oxo-2-/2-aminothiazol 4-yl/acetylová; a jakožto příklady oximinosubstituováných sku-pin skupina 2-fenyl-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-thienyl/-2-ethoxyiminoacetylová, 2-/2-furyl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-benzothienyl/-2-karboxymethoxyiminoacetylová, 2-/2-thienyl/-2-/2-karboxyethoxy/iminoacetylová, 2-/2-amino-1,2,4-thiadiazol- 4-yl/-2-metžiOxyiminoacetylovát 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-chlorthiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylo-vá, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/2-karboxyprop-2-yl/oxyiminoacety-lová, 2-/2-aminothia2ol-4-yl/-2-/2-karbamoylprop-2-yl/oxyimino-acetylová, 2-/5-emino-1,3,4-thiadiazol-2-yl/-2-methoxyimino-acetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/pyrrolidin-2-on-yl/oxy-iminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/1-methyl.pyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová, 2-fenyl-2-/pyrrolidin-2-on-3-yl/-oxy iminoace tylová, 2-/2-aminooxazol-4-yl/2-/1-ethylpyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/1-ethyl-piperidin-2-on-3-yl/-2-oxyiminoacetylová a 2-/2-furyl/-2-/pyrro-lidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová skupina· tříklady skupin, kde R znamená skupinu obecného vzorceRe - C - R12 R6 možno nalézt v americkém patentovém spise Číslo 4 634617 /Ha- - 17 - mashima/. vakožto příklady substituentů pro R^ se uvádí atomvodíku a pro R^ skupina fenylová, furylová, thienylová, oxazolylo-vó, isoxazolylová, popřípadě chráněná skupina aminoisoxazolylo-vá, thiazolylová, popřípadě chráněná skupina aminothiazolylová,thiadiazolylová a aminothiazolylová a pro Rg alkenylová skupi-na s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště skupina methylenová. «Jestliže Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkusubstituovanou fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovouskupinou, uvádějí se jakožto příklady takových skupin skupinabenzylová, 4-hydroxybenzylová, 4-chlorbenzylová, 3-karboxybenzy-lová, 3-chlor-4-hydroxybenzylová, 2-fenylethylová, 1-fenylethy-Lová, 3-fenylpropylová, 4-hydroxy-2-fenylpropylová, 3-fenylbu-tylová a podobné fenylalkylové skupiny.

Jestliže R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku substituovnoŮ aminoskupinou nebo chráněnou aminoskupinou, u-vádějí se jakožto příklady takových skupin skupina 2-aminoethy-lová, 3-®minopropylová, 4-aminobutylová, 2~aminopropylová a ta-kovéto skupiny, kde je aminopodíl chráněný skupinou chránící a-minoskupinu.

Jestliže Rg znamená alkenylovou skupinu ,se 2 až 6 atomy uh-líku, uvádějí se jakožto příklady takových skupin skupina ally-lovóř buten-2, buten-3 a podobné skupiny. “katalyzátory typu Lewisovy kyseliny jsou charakterizoványpřítomností volného orbitu, který může akceptovat dostupný e-lekttonový pár buá nesdílený například na atomu kyslíku, sírynebo halogenidu nebo v ťX orbitalu sloučeniny typu Lewisovy zá-sady za vytvoření kovalentní vazby. Jakožto příklady vhodnýchkovových katalyzátorů typu uewisovy kyseliny se uvádějí chlo-rid hlinitý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid zineč-natý, bromid zinečnatý, chlorid antimoničný, chlorid titaničitý,chlorid železitý, chlorid gallitý, chlorid zirkoničitý, chlo-rid rtutnatý, chlorid chromitý, a podobné kovové halogenidys aktivitou katalyzátoru Friedel-Craftsova typu. Jakožto tako-vé hýhodné katalyzátory se uvádějí chlorid ciničitý, chloridzirkoničitý a chlorid titaničitý. Obzvláště výhodným je chlorid 18 ciničitý. katalyzátoru se s výhodou používá ve množství přibliž-ně 1,0 až 3 mol na mol sulfinylchloridu obecného vzorce II.

Používané nitrosloučeniny zahrnují nitroalkany s 1 až 6 ato-my uhlíku a nitroskupinou substituované aryly a jako representa-tivní příklady se uvádějí nitromethan, nitroethan, 1-nitropro-pan, 2-nitropropan, p-nitrotoluen, -nitrotoluen a nitrcbenzen. Výhodnými jsou nitromethan, 1-nitroprocan, nitroethan a nitro-benzen, Oblzvlášte výhodným je nitromethan. Nitrosloučeniny sepoužívá s výhodou ve množství přibližně 1 až přibližně 4 mol namol sulfinylchloridu obecného vzorce II. 4-Chlorsulfinylazetidinony obecného vzorce II, používanýmipři způsobu podle vynálezu, jsou známé sloučeniny, které jsoupopsány v americkém patentovém spise 4 081440 /Kukolja/. ^akož-to příklady výchozích látek, kterých se při způsobu podle vyná-lezu používá, se uvádějí terc.-butyl-3-methyl-2-/4-chlorsulfi-nyl-2-οχσ-3-fenylacetylamino-1-azetidinyl/-3-butenoát, terc.-bu-tyl-3-methyl-2-/4-chlorsulfinyl-2-oxo-3-fenyoxyacetylamino-ΐ-a-zetidinyl/-3-butenoát, difenylmethyl-3-methyl-2-/4-chlorsulfinyl-2TOxo-3-fenoxyacetylamino-1-azetidinyl/-3-butenoát, p-methoxy-benzyl-3-methyl-2-/4-chlorsulfinyl-2-oxo-3-fenylacetylamino-tazetidinyl/-3-butenoát, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-/4-chlorsulfi-nyl-2-oxo-3-fenoxyacetylamin.--1 -azetidinyl/-3-butenoát, dif e-nylme thy1-3-methy1-2-/4-chlorsulfinyl-2-oxo-3-b enzoylamino-1 -azetidinyl/-3-butenoát, p-nitrobenzyl-l-methyl-O/, 4-chlor-sulfinyl-2-oxo-3-/ aU -terč.-butyloxykarbonylaminofenylacetyl-amino/-1-azetidinyl__/-3-butenoát, benzyl-3-methyl-2-/4-chlor-sulfinyl-2-oxo-3-fenylacetylamino-1-azetidinyl/-3-butenoát abenzhydryl-3-methyl-2-/4-chlorsulfinyl-2-oxo-3-acetylamino-1 -azetidinyl/-3-butenoát. Výhodné azetidinony mají obecný vzorceII, kde znamená A skupinu obecného vzorce

Q R - C - kde znamená R skupinu benzylovou, fenoxymethylovou nebo thie-nylmethylovou. Výhodnou esterovou skupinou R^ ve sloučeniněobecného vzorce II je skupina benzylová nebo substituovaná ben-zylová skupina, zvláště p-nitrobenzylová skupina. - 19 -

Způsob podle vynálezu se provádí při teplotě přibližně -15až přibližně +60 °C a s výhodou při teplotě přibližně -10 až při-bližně O °C a v inertním organickém rozpouštědle· Taková rozpouš-tědla, kterých je možno použít, jsou popsána v americkém patento-vém spise číslo 4 052387 /Kukolja/, kde se také popisuje zásaditýcyklizační proces· Výhodnými jsou aprotická rozpouštědla, kterázahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen a chlorbenzen a halogenované uhlovodíky, například chloroform, methylen-chlorid, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlorethan,uakožto obzvláště výhodná rozpouštědla se uvádějí benzen a toluen·

Jak shora uvedeno, provádí se způsob za v podstatě bezvodýchpodmínek.. Přípustná jsou stopová množství vody} je však třeba,udržovat reakční směs v průběhu procesu přípravy tak suchou, jakje jen možno.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu je oxoslou-čenina přítomna také v průběhu cyklizace. Oxosloučeniny, používa-né při způsobu podle vynálezu, jsou popsány v americkém patento-vém spise číslo 4 190724 /Gou/ a jsou voleny ze souboru zahrnu-jícího Λ

z—\ K

R£ - O - R2’"_?,E2 ~ S " R2,Z^C=0 a /κ'/βΡ O 0 kde každé R2 znamená na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, každé R2 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,fenylovou skupinu nebo fenyloýou skupinu substituovanou alkylo-vou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo atomem halogenu, Z znamená skupinu vzorce -CE2-CH2-C-CH2-Cfí2- nebo -CHg-O-CHgCHgCÍ^m. 4 nebo 5 a Z* skupinu obecného vzorce R° kde znamená každé R°2 vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až - 20 4 atomy uhlíku a n 3 až 6. Výhodnými oxosloučeninami jsou di-ethylether, di-n-propylether, aceton a methylethylether. Ob-zvláště výhodným je diethylether. Oxosloučeniny se při způsobupodle vynálezu používá s výhodou ve množství odpovídajícím při-bližně 0,75 až přibližně 2 mol na mol sulfonylchloridu obecnéhovzorce II>

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle vynálezu jev průběhu cyklizace přítomna nenasycená sloučenina. Nenasycenásloučenina, které je při způsobu podle vynálezu možno použít, jevolena ze souboru zahrnujícího olefiny se 2 až 10 atomy uhlíku,cykloolefiny s 5 až 10 atomy uhlíku, nekonjugované diolefiny s 5až 10 atomy uhlíku, alleny se 3 až 10 atomy uhlíku a nekonjugova-né cyklodiolefiny se 6 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady ta-kových alkenů., alkadienů, cykloalkenů, allenů a cyklodienů seuvádějí z alkenů ethylen, propylen, 1-buten, 2-buten, 1-penten,2-penten, 1-hexen, 3-hexen, 1-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-no-nen, 3-nonen, 1-decen, 5-decen a podobné terminální nebo neter-minální alkeny; nekonjugované alkadieny například 1,4-penta-dien, 1,4-hexadien, 3-methyl-1,4-hexadien, 1,5-hexadien, 1,5-heptadien, 1,6-hepatadien a podobné dieny; nekonjugované cyklo-di.e ny například 1 ,4-cyklohexadien, 1,4-cyklopentadien; alleny na-příklad allen, methylallen /1,2-butadien/, dimethylallen /2,3-pentadien/; cykloalkeny například cyklopenten, 1-methylcyklopentr-2-en, cyklohexen, cyklohepten, cyklookten. Alken, alkadien neboallen mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou být sub-stituovány inertní skupinou, s výhodou na nasyceném atomu uhlí-ku alkenů. Nenasycená sloučenina může být například substituo-vána alkylovou skupinou jako skupinou methylovou, ethylovou neboiso-propylovou; atomem halogenu /s výhodou v neallylické poloze/;esterifikovanou karboxyskupinou; aromatickou skupinou jako feny-lovou nebo tolylovou skupinou; nitroskupinou; kyanoskupinou, alk-osyskupinou jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou; a podobný-mi aprotickými substituenty, které jsou inertní za podmínek re-akcí při způsobu přípravy.

Ne-terminálních alkenů 3e může používat buá v cis nebov trans formě. Výhodnými nenasycenými sloučeninami podle vynálezu - 21 jsou alkeny, například 1-penten, 2-penten, 1-hexen, 2-hexen, 1- hepten, 1-okten a 1-decen; a cykloalkany cyklopenten a cyklohe- xen. Obzvláště výhodným je 1-hexen»

Nenasycených sloučenin se při způsobu podle vynálezu použí-vá s výhodou v množství odpovídajícím přibližně 1 mol až přib-ližně 2 mol na mol sulfinylchloridu obecného vzorce II. Obzvláš-tě výhodným je množství přibližně 1 mol až přibližně 1,5 mol ne-nasycené sloučeniny na 1 mol sulfinylchloridu obecného vzorce II.Nejlepších výsledků se dosahuje s 1 mol nenasycené sloučeniny,zvláště 1-hexenu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II.

Pri zvlášt výhodném provádění způsobu podle vynálezu sesloučenina obecného vzorce I připravuje reakcí 4-chlorsulfinyl-azetidin-2-onu obecného vzorce II s přibližně 1,5 až přibližně 3mni chloridu ciničitého na mol azetidinonu, s přibližně 0,75 ažpřibližně 2 mol ethyletheru na mol azetidinin^ s přibližně 1 až2 mol 1-hexanu na mol azetidinonu a s přibližně 1 až 4 mol nit-romethanu na mol azetidinonu v inertním rozpouštědle, za v pod-statě bezvodých podmínek a při teplotě -10 až O °C. Nejlepšíchvýsledků se dosahuje za použití 2,5 molárních ekvivalentů nit-romethanu a 1,0 molárních ekvivalentů 1-hexenu s ethyletherem achloridem ciničitým.

Způsob podle vynálezu se provádí obecně takto: Rozpustí se4-chlorsulfinylazetidinon obecného vzorce II v bezvodém inert-ním organickém rozpouštědle, -^oztok se ochladí na teplotu přib-ližně 0 °C až přibližně 15 °C. Do roztoku se přidá nitroslouče-nina, roztok se ochladí na teplotu -10 °C a míchá se. katalyzá-tor· a popřípadě oxosloučenina a nenasycená sloučenina se v roz-pouštědle ochladí na teplotu přibližně 10 °C a přidají se doroztoku sulfinylchloridu. Roztok se pak míchá v prostředí du-síku a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Komplexse oddělí od reakční směsi, například filtrací nebo odstředě-ním, a promyje se inertním rozpouštědlem a rozloží se nižšímalkoholem například methanolem. 3“Ex>omethylencefamsulfoxidestersne vytvoří ve formě pevné sraženiny, odfiltruje se a promyje sea vysuší se pro následné použití.

Jak shora uvedeno, použití shora uvedených nitrosloučenin 22 při o sobě známém způsobu cyklizace, vede ke zlepšeným reakčnímrychlostem a výtěžkům 3-exomethylencgfamsulfoxidesteru. Výtěžkysulfoxidesteru obecně dosahované jsoif/2 až 4 % vyšší než v pří-padě kontrolní přípravy, jakový vzrůst výtěžků a zlepšené re-akční rychlosti mají podstatnou ekonomickou hodnotu při výroběvelkých množství 3-exomethylencefamsulfoxidesteru. 3-Sxomethy-lenc efamsulfoxid.es ter obecného vzorce I se používá jakožto me-ziprodukt při přípravě cefalosporinových antibiotik., napříkladcefacloru, 7 β-fenylglycylamino-3-chlor-3-cefam-4-karboxylo-vé kyseliny o sobě známými způsoby. Meziproduktu obecného vzor-ce I se také může používat pro přípravu cefalexinu, 7 $-fenyl-glycylamino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Zvýšené vý-těžky při způsobu podle vynálezu vedou proto také ke zvýšení vý-těžků těchto hodnotných antibiotických sloučenin.

Způsob, jakým se nitrosloučeniny podílejí na zvýšení výtěž-ků sloučenin obecného vzorce I za zlepšených reakčních rychlostínení znám. Je možné, že nitrosloučeniny umožňuji vyšší stupeňnepřítomnosti nerozpustného kovového sulfinylchloridového kom-plexu na vysrážení při reakcích uzavírání kruhu a ovlivňují takvytváření vedlejších produktů.Dosud však není známo, zdáli nitrosloučeniny působí k selekci žádoucí reakce k potlačení nežádou-cích reakcí nebo nějakým miným způsobem.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktickéhoprovedení, které však vynález nijak neomezují. Příklady provedeni vynálezu

Nitrosloučeniny /nitromethan, nitroethan,. 1-nitropropan anitrobenzen/ se vysušují oxidem hlinitým 3 /aktivita 1/. Toluense vysouší molekulárním sítem 4A. Všechny v příkladech popisova-né reakce se provádějí v prostředí suchého dusíku. 3-Methylen-cefemové produkty obecného vzorce I se zkoušejí chromatografiiHPLC /4,5 mm x 5,0 cm, oktyl, 3 mikronový sloupec, vlnová dél-ka nastavena 254 nm, 1,7 ml/min průtoková rychlost a 32% tet-rahydrofuran, 0,5ró kyselina fosforečná ve vodě jakožto mobilnífáze/.1 ή NIúR spektra v CDGl^ a zaznamenáváno na QE-300 /300MH?./ spektrometru. Zkratky mají následující významy: s - sin- glst, d- dublet, t-tripiet, ^-kvartet, m-multipiet. Příprava 1 3 “he thyi —2—/2—c íilor sulf inyl —4—oxo —3 “imidc —1 -azetidinyl/-3-bu-tenoát /označovaný zde jakožto sulfinylchlorid/

Postupuje se tímto způsobem: Tříhrdlá baňka s okrouhlýmdnem o obsahu 1 litr se vybaví mechanickým míchadlem, Dean-Starkovým strhavačem, chladičem se vstupem pro dusík a teplo-měrem. Do reakční baňky se pak vnese 29,48 g vlhkého poly/4-vi-nylpyridin/divinylbenzenového kopolymeru/ /KE = 44,9 % vody/ a796. ml toluenu. Tato suspenze se udržuje na teplotě zpětného toku /110 ažL 1Γ2 °C/ v prostředí dusíku až se 160 ml toluenovéhoazeotropu shromáždí prostřednictvím Dean-Starkova zařízení.Suspenze se ochladí na teplotu 60 °C ledovou lázní dříve, nežse do reakční baňky přidá 49,28 g /čistota 97,8%, 96,1 mmol//lB/-6.-/~/fenoxyacetyl/amino^7penicillancvé kyseliny, /4-nitro-fenyl/methylester-1-oxidu a 21,86 g /12,1 mmol, 1,26 ikvivalen-tů/ N-chlorftalimidu. Pro spláchnutí reakčních složek do baňkyse používá toluenu. Směs se udržuje na teplotě zpětného tokupo dobu 120 minut /čas se začíná počítat při teplotě 109 °C/a shromáždí se dalších 59 ml toluenového azeotropu. Reakčnísměs se pak bezprostředně ochladí na teplotu 15 °C a zfiltrujese a pevný koláč-polymer/ffc^alimid se promyje 104 ml toluenu avyhodí se. Žlutého sulfinylchloridového roztoku se pak používábezprostředně nebo se pro použití ukládá v argonu o teplotě 0až 5 QC. 1E NMR: /CDClp 300 MHz, ppm/ 1,92 /s, 3H, CH-j/, 4,50:4,56 /AB,2H,. J - 15,1 Hz, postranní řetězec CHg/, 4,99 /s, 1H,olefinické CH2/, 5,06 /s, 1H, -CHCOOpNB/, 5,22 /d, 1H, J = 1 ,6 Hz., olefinické CHg/, 5,25:5,33 /AB, 2H, J = 4,6 Hz, azetidinonový H/, 6,27 /dd, 1H, J = 4,6 Hz a10,8 Hz, azetidinohový H/, 6,90 /dd, 2H, J = 7,4 Hz a 8,5 Hz, postranní řetězec ArH/, 7,01 /t, 1H, J = 7,4,postraní řetězec ArH/, 7,30 /dd, 2H, J = 7,4 Hz a 8,5Hz, postranní řetězec ArH/, 7,50 /AA BB , 2H, J = 8,9 - 24 - ha, pNB ArH/, 7,98 /d, 1H, J = 10,8 Hz, N-H/, 8,23/ΑΑ'βε', 2H, J = 8,9 Hz, pNB ArH/. Příklady

Podle následujících příkladů se připravuje 3-methylen-7-/fenoxyacetyl/amino_7čefam-4-karboxylová kyselina, /4-nitro- fenyl/methylester, 1-oxid /obecného vzorce 1/. Výsledky podlejednotlivých příkladů jsou sumarizovány v tabulce I. Přiklad 1 Tříhrdlá baňka s okrouhlým dnem o obsahu 500 ml se vybavímechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a teploměrem. Vnese sedo ní 220 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu,/25,5 mmol,vztaženo na /1B/-6-^“/fenoxyacetyl/amino_7penicillanovou kyse-linu, /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid/. Do oddělené baňky o ob-sahu 50 ml se vnese 10 ml toluenu a diethyletheru /~2,5 ml /1,76g/ 23,9 mmol_7 a roztok se ochladí na teplotu 0 až -5 QC. Chlo-rid ciničitý /*5,1 ml /11,36 g/ 43,6 mmol_7 se vnese do toluen-diethyletherového roztoku a získaná suspenze se bezprostředněochladí na 0 °C v lázni acetonu a suchého ledu. Toluenový roz-tok sulfinylchloridu se oohladí na teplotu 15 °C a suspenzechloridu ciničitého v systému diethylether/toluen se vnese dostALfinylchloridu v průběhu 5 až 10 sekund za vypláchnutí 5 mltoleuenu. Teplota vzniklé suspenze se zvýší exotermě na 21 až23 °C a míchá se v prostředí dusíku po dobu 18 hodin.

Suspenze se zfiltruje, promyje se 25 ml toluenu a vrátí sedo reakčni baňky se 70 ml methanolu. Získaná suspenze se mícháa nechá se krystalovat při teplotě 21 až 23 °C po dobu 15 minut.Suspenze se pak ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po do-bu dalších tří hodin a 45 minut. Za dvě hodiny se do tohoto me-thanolového prostředí přidá 15 ml deionizované vody.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methanolu,Světle zbarvená pevná látka se vysuší ve vakuové pícce při tep-lotě 45 až 60 °C v průběhu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu, - 25 kterým je 3-methylen-7-/ /fenoxyacetyl/amino__7cefam-4-karboxylo vá kyselina, /4-nitrofenyl/methylester, 1-oxid. /obecného vzorce 1/ je 68,1% /9,21 g-, teoreticky by mělo být 12,74 g/ a čistota, stanovená HPCL, je 94,2%. 1H-NxMR: /CDC13+ 300 MHz, ppm/ 3,75:3,74 /AR, 2H, J = 14,1 Hz, CHg/, 4,55 /s, 2H, postranní řetězec CHg/, 4,89 /d, 1H,J = 4,80 Hz, azetidinonový H/, 5,28 /s, 2H, pNB CH2/,5,31 /s, 1H, -CHCOOpNB/, 5,48 /d, 1H, J = 1,50 Hz, exoCí^/, 5,78 /s, 1H, exo CHg/, 6,03 /dd, 1H, J = 4,80 Hza 10,70 Hz, azetidinonový H/, 6,93 /dd, 2H, J = 8,30Hz a 7,40 Hz, postranní řetězec ArH/, 7,0 /t, 1H, J =Hz, postranní řetězec ArH/, 7,29 /dd, 2H, J = 8,30 Hza 7,40 Hz, postranní řetězec ArH/, 7,49 /AA*BBZ, 2H, J = 8,90 Hz, pNB ArH/, 8,11 /d, 1H, J = 10,70 Hz, N-H/,8,25 /ΑΑ'ββ', 2H, J = 8,90 Hz, pNB ArH/. Příklad 2

Opakuje se způsob podle příkladu 1 s následujícími obměna-mi: toluenový roztok sulfinylchloridu se ochladí na teplotu-50 °C před přidáním suspenze chloridu ciničitého a diethyl-etheru/toluenu ochlazené na 0 °C. Při míchání methylalkoholové-ho prostředí se nepřidá žádná voda. Výtěžek produktu obecnéhovzorce I je 65,3% /8,5 g místo teoretických 12,33 g/ a čistota,stanovená HPLC je 94,7%. Příklad 3

Opakuje se způsob podle příkladu 1 s následujícími obměna-mi: toluenový roztok sulfinylchloridu se ochladí na teplotu-10 °G před přidáním suspenze chloridu ciničitého v diethyl-ether/toluenu ochlazené na teplotu O °C. Při míchání methylal-koholového prostředí se nepřidá žádná voda. Výtěžek produktu o-becného vzorce I je 66,3% /8,45 g místo teoretických 12,33 g/a čistota produktu, stanovená HPLC, je 97,3%. - 26 Příklad 4

Opakuje se způsob podle příkladu 1 s následujícími obměna-mi: při reakci se nepoužije žádného diethyletheru. Fři míchánímethylalkoholového prostředí se nepřidá žádná voda. Výtěžekproduktu obecného vzorce I je 50,5 % /10,15 g místo teoretic-kých 19,58 g/ a čistota produktu, stanovená HPLC je 97,3 %· Příklad 5

Baňka s okrouhlým dnem, tříhrdlá a o obsahu 500 ml se vyba·ví mechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a teploměrem. Do re1akční baňky se vnese 192 ml toluenového roztoku sulfinylchlori-du /'25,5 mmol, vztažnona na /1B/-6-/T*/fenoxyacetyl/amino_7pe-nicillanovou kyselinu, /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid/. Dooddělené baňky o obsahu 50 ml se vnese 10 ml toluenu. Tento to-luen. se ochladí na teplotu 0 až -5 °C před přidáním chloridu ciničitého /^”5,1 ml /11,36 g/ 43,6 mmolJ. Získaný roztok ee bez-prostředně ochladí na teplotu -10 °C v lázni acetonu a suchéholedu. Nitromethan /7*3,5 ml /3,94 g/ 64,6 mmol_7 se přidá dosulfinylchloridového roztoku a získaný roztok se ochladí na teplotu -10 °C v lázni acetonu a suchého ledu. Toluenový roztokchloridu ciničitého se přidá do sulfinylchloridového roztoku oteplotě -10 °C v průběhu 5 až 10 sekund za vypláchnutí 5 ml to-luenu. Získaná suspenze se nechá exotermně ohřát na teplotu 21až 23 °C a míchá se po dobu 4 hodin v prostředí dusíku.

Suspenze se zfiltruje, promyje se 25 ml toluenu a vrátí sedo reakční baňky se 70 ml methanolu. Získaná suspenze se mícháa nechává se krystalovat při teplotě 21 až 23 °G po dobu 15 mi-nut. Suspenze se pak ochladí na 0 až 5 °C a míchá se po dobudalších tří hodin a 45 minut. Po dvou hodinách tohoto methano-lového zpracování se přidá 15 ml deionizované vody.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methanoluSvětle zabarvená pevná látka se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 45 až 60 °C v průběhu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu o-becného vzorce I je 60,9% /7,96 g místo teoretických 12,74 g/ ačistota produktu, stanovená HPLC, je 97,4%. - 27 - Příklad 6

Opakuje se způsob podle příkladu 5 s následujícími obměna-mi:. Přidává se rovněž 1-hexen /“3,2 ml /2,17 g/, 25,8 mmol/ dotoluenového roztoku sulfinylchloridu před přidáním chloridu ci-ničitéhOo Výtěžek produktu obecného vzorce I je 65,2% /8,47 gmísto teoretických 12,74 g/ a čistota produktu, stanovená HPLC,je 98,0%. Příklad 7 Tříhrdlá banka s okrouhlým dnem o obsahu 500 ml se vybavímechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a teploměrem. Do reak-ční baňky se vnese 179 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu/24,7 mmol, vztaženo na /1B/-6-/*“/fenoxyacet.yl/smino_7penicmlla-novou kyseliny, /4-nitrofenyl/methylester-l-oxid/. Do oddělené 50 mlbaňky se vnese 10 ml toluenu a diethyletheru /2,4 ml /1,70 g/, 22,9 mmol_7 a roztok se ochladí na teplotu 0 až -5 °C. Chloridciničitý /”*4,9 ml /10,91 g/, 41,9 mmol_7 se vnese do toluen/di-ethyletherového roztoku a vzniklá suspenze se bezprostředně o-chladí a udržuje se na teplotě O °C v lázni acetonu a suchéholedu. Přidá se 1-hexan /”3,1 ml /2,10 g/, 25,0 mmol/ do sulfi-nylchloridového roztoku a vzniklý roztok se ochladí na teplotu10 °C. Suspenze chloridu ciničitého v systému diethylether/to-luen, ochlazená na teplotu O °C, se přidá do sulfinylchloriduv průběhu 5 až 10 sekund za použití vypláchnutí 5 ml toluenu. Získaná suspenze se nechá exotermně ohřát na teplotu 21 až 23°C a míchá se po dobu 4 hodin v prostředí dusíku.

Suspenze se zfiltruje, promyje se 25 ml toluenu a vrátí sedo reakční baňky s 80 ml methanolu. Získaná suspenze se míchá anechává se krystalovat při teplotě 21 až 23 °C po dobu 15 minut.Suspenze se pak ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobudalších 3 hodin a 45 minut. V průběhu míchání se do methanolunepřidá žádná voda.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methano-lu. Světle zabarvená pevná látka se vysuší ve vakuové pícce přiteplotě 45 až 60 °C v průběhu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu - 28 obecného vzorce I je 70,0% /8,9 g místo teoretických 12,34 g/ & čistota produktu, stanovená HPLC je 97,1 %. Příklad 8

Opakuje se způsob podle příkladu 5 s následujícími obměna-mi: Používá se diethyletheru /"2,5 ml /1,76 g/, 23,9 mmol_/ ja-ko podle příkladu 1, Výtěžek produktu obecného vzorce I je 71,1%/9,60 g místo teoretických 12,74 g/ a čistota produktu, stanove-ná HPLC, je 94,3%· Příklad 9

Do tříhrdli baňky s okrouhlým dnem a o obsahu 500 ml se vnes.e mechanické míchadlo, teploměr a vstup pro dusík. Do reakčníbaňky se vnese 179 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu /24,7mmol, vztaženo na /1B/-6-/"/fenoxyacetyl/amino__7penicillanovoukyselinu, /4-nitro£enyl/meti.ylester-1 -oxid/. Do oddělené baň-ky o obsahu 50 ml se vnese 10 ml toluenu a diethyletheru /2,4ml /1,70 g/, 22,9 mmol__7 a roztok se ochladí na teplotu 0 až -5°C. Chlorid ciničitý /"4,9 ml /10,91 g, 41,9 mmol_7 se vnesedo toluen diethyletherového roztoku a získaná suspenze se bez-prostředně ochladí a udržuje se na teplotě 0 °C za použití láz-ně acetonu a suchého ledu. 1-Hexan /"3,1 ml /2,10 g/. 25,0mmol_7 se přidá do sulfinylchloridového roztoku a získaný roz-tok se ochladí na teplotu 0 °C v lázni acetonu a suchého ledu.

Na teplotu 0 °C ochlazená suspenze chloridu ciničitého a sys-tému diethylether/toluen se přidá do na teplotu O °C ochlazenéhosulfinylchloridu v průběhu 5 až 10 sekund za použití vypláchnu-tí 5 ml toluenu. Získaná suspenze se nechá exotermně ohřát nateplotu 21 až 23 °C a míchá se po dobu 4 hodin v prostředí du-síku.

Suspenze se zfiltruje, promyje se 25 ml toluenu a vrátí se do reakční baňky s 30 ml methanolu. Získaná suspenze se míchá a nechává se krystalovat při teplotě 21 až 23 °C po dobu 15 minut. Suspenze se pak ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobu dalších tří hodin a 45 minut. Při míchání methanolového - 29 - prostředí se nepřidá žádná voda.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methanoluSvětle zabarvená pevná látka se suší ve vakuové pícce při tep-lotě 45 až 60 °C po dobu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu obec-ného vzorce X je 72,2 % /9,16 g místo teoretických 12,34 g/ ačistota produktu, stanovená HPLC, je 97,3%. Příklad 10

Opakuje se postup podle příkladu 5 s následujícími obměna-mi: Použije se diethyletheru £“2,5 ml /1,76 g/, 23,9 mmol_7 ja-ko podle příkladu 1, a nitrobenzenu £“6,6 ml /8,21 g/, 64,1mmol_7 místo nitromethanu. Suspenze sulfinylchlorid/chlorideiničitý/diethylether/toluen/nitrobenzen se také pouze míchápo dobu 90 minut při teplotě 21 až 23 °G místo /,7 po dobu 4 hodin· Výtěžek produktu obecného vzorce I je 70,5% /9,50 g místoteoretických 12,74 g/ a čistota produktu, stanovená HPLC je94,6%. Příklad 11

Opakuje se postup podle příkladu 5 s následujícími obměna-mi! Použije se diethyletheru £“2,5 ml /1,76 g/, 23,9 mmol_7jako podle příkladu 1 a 1-nitropropanu /~5,7 ml /5,68 g/, 63,8mmol__7 místo nitromethanu. Suspenze sulfinylchlorid/chloridciničitý/diethylether/toluen/1-nitropropan se nechá míchat podobu 90 minut při teplotě 21 až 23 °C místo 4 hodin. Výtěžekproduktu obecného vzorce I je 69,7% /9,13 g místo teoretických12,74 g/ a čistota produktu, stanovená HPLC, je 97,2%. Příklad 12

Opakuje se postup podle příkladu. 5 s následujícími obmě-nami: Použije se diethyletheru /"2,5 ml /1,76 g/, 23,9 mmol__7jako podle příkladu 1 a nitroethanu £“4,6 ml /4,80 g/, 64,0mmol__7 místo nitromethanu. Suspenze sulfinylchlorid/chloridciničitý/diethylether/toluen/nitroethan se míchá 90 minut - 30 - při teplotě 21 až 23 °C místo 4 hodin. Výtěžek produktu je69,5% /9,18 g místo teoretických 12,74 g/ a čistota produktu,stanovená HPLC- je 96,4%. Příklad 13 Tříhrdlá baňka s okrouhlým dnem o obsahu 500 ml se vybavímechanickým míchadlem, vstupem pro dusík, a teploměrem. Do reak-ční baňky se vnese 220 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu/25,5 mmol, vztaženo na /1E/-6-/~/fenoxyacetyl/amino_7peni-cillanovou kyselinu, /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid. Tentosulfinylchloridový roztok se ochladí na teplotu 15 °C před při-dáním, chloridu titaničitého /”5,6 ml /9,69 g/, 51,1 mmol_7 pi-petou se stupnicí. Získaná suspenze se bezprostředně ohřeje audržuje se na teplotě 60 °C v prostředí dusíku po celkovou reakční dobu 4 hodin.

Suspenze se zfiltruje, promyje se 25 ml toluenu a vrátí sedo reakční baňky se 70 ml methanolu.. Získaná suspenze se mícháa nechá se krystalovat při teplotě 21 až 23 °C po dobu 15 minutSuspenze se pak ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobudalších 3 hodin a 45 minut. V průběhu mícháni se do methanolo-vého prostředí nepřidá žádná voda.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methano-lu. Světle zabarvená pevná látka se susí ve vakuové pícce přiteplotě 45 až 60 °C po dobu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu o-becného vzorce I je 65,4% /8,82 g místo teoretických 12,74 g/ ačastoj^ta produktu, stanovená HPLC, je 94,4%. Příklad 14

Opakuje se postup podle příkladu 13 s následujícími obmě-nami: Nitromethan /”2,8 ml /3,16 g/, 51,7 mmol_7 se přidává dotoluenového roztoku sulfinylchloridu před jeho ochlazením nateplotu 15 °G a přidává se chlorid titaničitý. Výtěžek produk-tu je 68,8% /9,45 g místo teoretických 12,74 g/ a čistota pro-duktu, stanovená HPLC, je 92,7%. - 31 Příklad 15

Opakuje se postup podle příkladu 13 s následujícími obmě-nami: Nitromethan /”3,5 ml /3,94 g/, 64,6 mmol_7 a 1-hexen/ 3,2 ml /2,17 g/, 25,8 mmol_7 se vnáší do toluenuvého rozto-ku sulfinylchloridu před jeho ochlazením na teplotu 15 °C apřidává se chlorid titaničitý. Suspenze sulfinylchloridu/chlo-ridu titaničitého/nitromethanu/1-hexenu se míchá po dobu tříhodin místo 4 hodin, při teplotě 60 °C. Výtěžek produktu obec-ného vzorce I je 68,2% /8,99 g místo teoretických 12,74 g/ afci&tota produktu, stanovená HPLC je 96,7%· Příklad 16 Tříhrdlá baňka s okrouhlým dnem a o obsahu 500 ml se vybaví mechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a teploměrem. Doreakční baňky se vnese 216 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu /25,5 mmo^, vztaženo na /1B/-6-/“/fenoxyacetyl/emino_J-pěnicillanovou kyselinu, /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid.Tento sulfinylchloridový roztok se ochladí na teplotu 5 °C.Chlorid zirkoničitý /”20,3 g /99,6% čistoty/, 86,8 mmol_/ seodváži do baňky s okrouhlým dnem o obsahu 50 ml v dusíkem na-plněném rukavicovém vaku. Baňka o obsahu 50 ml se uzavře a injekční stříkačkou se vnese 25 ml toluenu. Suspenze chloriduzirkoničitého a toluenu se přidá do roztoku sulfinylchloriduv toluenu o teplotě 5 °C za použití dalších 25 ml toluenu provypláchnutí. Získaná suspenze se nechá exotermně ohřát na tep-lotu 21 až 23 °C a míchá se po dobu 48 hodin v prostředí dusí-ku. Chrcmatografie HPLC dokládá, že reakce neproběhla úplně,takže se suspenze zahřívá a udržuje na teplotě 60 °C po dobutří hodin.

Suspenze se zfiltruje a vrátí se do reakční baňky se 70ml methanolu. Při methenolovém zpracování nevykrystaluje žádnýprodukt, takže se sloučenina vzorce I nezíská. - 32 Příklad 17

Trcjhrdlá banka s okrouhlým dnem o obsahu 500 ml se vyba-ví mechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a teploměrem. Do re-akční banky se vnese 136 ml toluenového roztoku sulfinylchlori- • — du /19,3 mmoJ/, vztaženo na /1B/-6-/ /fenoxyacetyl/amino__7peni-cill®^ové kyseliny /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid. Sulfinyl-chloridový roztok se ochladí na teplotu 15 °C. Chlorid zirkoni-čitý /,"7,7 g /99,6% čistoty/, 32,9 mmol__7 se odváží do baňkys okrouhlým dnem o obsahu 50 ml v dusíkem naplněném rukavicovémvaku. Baňka o obsahu 50 ml se uzavře a injekční stříkačkou sepřidá 25 ml toluenu a diethyletheru /.”1,9 ml /1,34 g/, 18,1mmol_7. Suspenze chlorid zirkoničitý/diethylether/toluen seochladí na teplotu 0 °C v lázni acetonu a suchého ledu předpřidáním do toluenového roztoku sulfinylchloridu o teplotě 15°C. Toluenu /5 ml/ se použije k vypláchnutí. Vzniklá suspenze senechá exotermně ohřát na teplotu 21 až 23 °C a míchá se po do-bu 18 hodin v prostředí dusíku. Chromatografií HPLC zjištěno,že reakce neproběhla dokonale, takže se suspenze zahřívá a udr-žuje na teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny.

Suspenze se zfiltruje a vrátí se do reakční baňky se 55 mlmethanolu. Získaná suspenze se míchá a nechává se krystalovatpři teplotě 21 a£ 23 °C po dobu 15 minut. Do suspenze se přidádeionozovanó voda /10 ml/ a získaná suspenze se pak ochladí nateplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobu další hodiny.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 20 ml methanolu.Světle zbarvená pevná látka se vysuší ve vakuové pícce při tep-lotě 45 až 60 °C v průběhu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu o-becného vzorce I je 32,1 % /3,36 g ve srovnání s teoretickými9,64 g/ a čistota produktu, stanovená HPLC je 92,0%. Příklad 18 Tříhrdlá baňka s okrouhlým dnem o obsahu 500 ml se vybaví mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a teploměrem. Do reakční baňky se vnese 216 ml toluenového roztoku sulfinylchloridu /“'25,5 mmol, vztaženo na /1B/-6-/"’/fenoxyacetyl/amino_7- - 33 ~ penicillanová kyselina, /4-nitrofenyl/methylester-1-oxid/.Nitromethan /80 ml /90,16 g/, 1,48 mol/ se přidá do sulfinylchlori-dového roztoku a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 15 °C,Chlorid zirkoničitý /“*10,1 g /99,6% čistoty/, 43,2 mmol7 se od-váží do baňky s okrouhlým dnem o obsahu 50 ml v dusíkem naplně-ném rukavicovém vaku. Baňka o obsahu 50 ml se uzavře a toluen/25 ml/ se vnese pomoci injekční stříkačky. Suspenze chloriduzirkoničitého a toluenu se ochladí na 0 °C v lázni acetonu a suchého ledu a pak se přidá do toluenovoho roztoku sulfinylchlo-ridu a nitromethanu o teplotě 15 C. Z počátečního roztoku sezačneš vylučovat pevná sraženina po 6 minutách. Reakce postupujeza vývoje tepla za ohřívání na 21 až 23 °C a reakční směs se míchá po dobu 105 minut. V průběhu této reakční doby se přidávádalší nitromethan /^35 ml /39,45 g/, 646,2 mmol7 za udržováníreakční hmoty v homogenním stavu. Reakční roztok se převede dobaňky s okrouhlým dnem /pro vakuové odpařování/ za použití dal-šího nitromethanu /"35 ml /39,45 g/, 646,2 mmol_y k usnadně-ní přenosu.

Reakční roztok se odpaří ve vakuu na olej a přidá se 70ml methylalkoholu. Vzniklá suspenze se ochladí a míchá se přiteplotě 0 až 5 °C po dobu 100 minut. Deionizovaná voda /15 ml/se přidá 50 minut po methanolovém zpracovávání.

Suspenze se zfiltruje a produkt se promyje 30 ml methanolu.Světle zbarvená pevná látka se vysuší ve vakuové pícce při tep-lotě 45 až 60 °C v průběhu 15 až 16 hodin. Výtěžek produktu o-becného vzorce I je 66,2% /8,76 g místo teoretických 12,74 g/a čistota, stanovená HPCL, je 96,4%. 34 24 1 , Φ 24 1 >N 2>Q Ό a^ a* S* a* a* a^ o o O o o O o fH •w m m ««te 0 •’Χ σι CX 1« o P O>s P 2> U.P CO 0 0 o o 0 o V0 0 0 m 0 0 r* '>3 '>5 '>s ·'>» ř> > c c Γ* C q -M 24 Ό Ό Ό Ό 0) Φ 'CO OJ *<0 XO 'CO >N >N >N >N >N p

Tabulka ΙΑ kyselina = chlorid ciničitý /1,7 ekv •HXJZ 3o<Pw » P p>< Φ25 JSP PM i)

Oj XO XO q c q TJ Ό t3 OJ XO OJ >N >N >N

OJ c (0 2= p ** Φ >ε 24 c (0 P* 4-í oj r ε 0 34 Φ XO 0 Φ tí P 10 p 0 q P > P Ό xo •p CX •H cx XO >N c c "«* >N 5 φ 5 Φ > 24 Φ q cn cn cn Ό σ> σι σ XSJ *x ·»» >N o Ό o

C Ό

OJ

>N c

xO >tsi > 24 Φ σι σι o

CO t>

O •rl Φ -5 a M P q o Ό i—1 24 a Q, a λ Φ Φ o P « O\ U U U CJ U υ U 3 3 0 0 0 3 0 cn cn ; m cn cn σι m CX ' cx - CX , cx CX cx cx Z 1 Λ 1 25 1 25 1 1 1 . 125 p P p p p 25 P 25 P CO CN CO CX 00 CM CO cx cx CX cx p ·** p ip ** P rjt —* n* n·

Φ S (0>P Φ P'CO H. O> O.rH p a o,

>s O ΦΛ4 P

I 24 Ή Ό>f-t an. —<

U o o u U 0 0 u 0 0 υ 0 O O 0 O O 3 0 0 P m r-4 O P 1 1 1 1 P P CX C*) pl 0 0 f*

Tabulka IA /pokračování/

Lewiscva kyselina = chlorid ciničitý /1,7 ekv. - 35 -

Ad 1 X Φ A} o o o O o >N 3 CM ΙΛ P* m >φ Ό ·* ··» d O CM O Φ σ» '>3 k 3 Φ ιθ > 0,4-» c <u

X 4> s

I '>> c Ό '03

>N >

Ad Φ '>5 c Ό Ό3

>N Ό Ό3

>N

CO o c U Φ+J>o•H 3 z o ,-t ra i d í-i> 4)•u -u

M 4J Μ CO d Ο »Ο <-Γ Ad C0 ο. CO X) <DΦ O -t->PS O\ φ x coΦ -p '(S H O1 c <0 c c c 0. a ÍÚ 4) 0 c C OS N u <0 u *J *w & "5. £ Φ ε > Ad Φ ε > Λ4 Φ Λ £ 0 Ad Jj® xJ Φ Aí 0 Φ 0 Φ 0 φ 0 Φ m u in U m •k in u ΙΟ •u ·«. 4-> *— 4-1 — C — 4J d CM •H CM •H CM 1 04 •H CM c Se* c c r4 c ► * £ > Ad £ > Ad Φ Φ φ Φ d n d d d σ» tn σ» φ σι *· ·*» fr,. o o Ο Ο ο υ 0 U 0 O 0 a 9 O a C d d C d C d c d Ή CM CM •d CM •d CM •H CM S 1 1 ε i ε i ε 1 f"4 Λ d d d α CM CM O CM O CM o CM σ> ·— CM O\ Ch >— σ —> - > CXrH•p g o, u o O 9 u 0 >5 O Φ 0 o 0 O O > Ad +-» CO a co pH d I 1 O 1 1 1 co o o pM CM Ad Μ T3>>-4 CO P-t r-1 d Ή d { 1 36

Tabulka IB

Lewisova kyselina = chlorid titaničitý /2,0 ekv. 24 Iω 24>n

><u tj+-> o'>>ÍH 3> O.+J

C 1)

X o

CO a

• H o c

Μ CDM >a•h 32 O co » r-( C4

>» 4)Λ ňU -μ)Cd <U Ή

C

XI

24 CO CO ΛCO O« T3

CO

O

H

Cl

CD

•P c a

(D X m>Fh <D +j'CO r—I O +-» S Q|>s O φ > 24 +j

I 24

Ή Ό>C-I COO. H ^5 o O o «4» <3 cx ** tn 3 3 3 3 3 Ό

XO

>N

XO c Ό xa >«S1 '>s

C τί xo

>N > 24

CD c C 2 z*»· 3 > 3 ř* 1) 24 <u Λ4 5 CD Ξ Φ 0 0 O u Uf) U • +J • •H cx •H c c

'>1 '>s c C § Ό Ό Ό xfl XO XO XSl >N >N

O O O 0 0 0 m tn m řM π m rH ř—í 37

Tabulka IG kyselina = vhlorid zirkoničitý /3,4ekv. a 1,7 ekv. co > o 03

•H Φ -q 34 IΦ 34>S 3 >O Ό

P O ,'>5 P 3 > α,-ρ

C Φ

X υ X: i CO£H£ΦΌ1

2 3» O <—I03 1

O

P 4J,; » P P>1 4)J3 JZP PCd 4)

CO

Ή P

£ O

>O H 34 CO CXCO JO ΦΦ O P05 Ό \ Ή £ Φ

>p Φ -P 3

X CO

OJ >

-P

oQ,P a -x

I 34 Ή Ό>P ai r~4 Ή S'? o

CM p

S-S o

CM •x, <o M3 c

"O

XO >IS3 '>1 c T3 '«3

MSI ->s £ Ό

xO >53 c ta

JZ 4-1 φ 5 <d '£ XO 0 N ιη £ £ P *» * Ό Ό P p p '£ XO •H CM CO >N >N c '>> £ Ό

XO

>N > 34 Φ p σ> c? Ό

XO

>N u U CJ 0 0 C 0 σι *"* P •H P j3 cm js u CM JO u s CM 1 0 JO ) a 1 P P O p p O cn P co CM M3 03 CM M3 o CM + — P + » P · CC, O u Φ u 0 0 P 0 ΙΛ m tn r-4 r-4 ω !—4 - 38 -

Obr. l objasňuje isotermální reakce nitromethanem podporová něho uzavírání kruhu v přítlmnosti chloridu ciničitého. Jednot livé symboly mají následující význam: Q - 15°C, nitromethan (AI) ♦ - 15°C (A2) 9 - 0°c, nitromethan (Bl) Φ - OeC (B2) --15°c, nitromethan . (Cl) □ - -15°C (C2) Jednotlivé zkoušky se provádějí způsobem podle, přkladu 1za přidání nebo bez přidání nitromethanu /2,5 ekvivalentů/zadaných teplot sulfinylchloridu. Z obr. 1 je zřejmé, že při re- akcích v přítomnosti nitromethanu dochází k rychlejšímu uzavřeníkruhu ve srovnání s reakcemi, probíhajícími v nepřítomnosti nit-romethanu. Kromě toho výtěžky exomethylenu v přítomnosti nitro-methanu jsou vyšší než v jeho nepřítomnosti·

Na obr. 2 je matematicky znázorněno porovnání rychlostía doloženo, že v průběhu prvních 30 minut reakce rychlost uza-vírání kruhu /# vytváření exomethylenu/ je podporováno 85 %, 191 % a 41 % při teplotě 15 °C, O°C a -15 °C. Matematicky jeAI representováno rovnicí Y = 3,6467X a A2 rovnicí Y -1,9667X. B1 je matematicky representováno rovnicí Y = 0,6800Xa B2 Y = 0,23333X, C1 je representováno rovnicí Y » Q,1Q333Xa C2 rovnicí Y = 7,3333Χ1θ“2.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy l-exomethylencefamsulfoxidesterů vedoucí přivyšší reakčni rychlosti ke zvýšeným výtěžkům.

Claims

- 39 NÁROKY λΛ3Γ90 V' λΣ.3 l'? .Λ '«dj avyn 1» Způsob přípravy 3-sxomethylencefamsulfoxidesteru ober=-------~~~ néhv> vzorce I ]

CH, /1/ kde znamená A skupinu chránící aminoskupinu nebo skupinu obec-ného vzorce 0 « R - C - kde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a R^ znamená skupinuchránící karboxyskupinu, vyznačený tím, že se nechává reagovatchlorsulfinylazetidinon obecného vzorce II

/11/ COOR1 v inertním prostředí za podmínek v podstatě bezvodých s kata-lyzátorem Friedel-Craftsovým typu Lewisovy kyseliny a v přítom-nosti nitrosloučeniny při teplotě a po dobu dostatečnou k vy-tvoření sloučeniny obecného vzorce I·
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se nitrosloučeniny volí ze souboru zahrnujícíhonitromethan, nitroethan, nitrobenzen a nitropropan.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t. í m , že Friedel-Craftsův katalyzátor typu Lewisovy kyselinyse volí ze souboru zahrnujícího chlorid titaničitý, chlorid - 40 zir&oničitý a chlorid ciničitý.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se reakce provádí v přítomnosti nenasycené slou-čeniny .
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t í m , že nenasycenou sloučeninou je nekonjugovaný alkadiens 5 až. 10 atomy uhlíku»
6. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t i m , že nenasycenou sloučeninou je allen se 3 až 10 ato-my uhlíku»
7. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t í m , že nenasycenou sloučeninou je cykloalken s 5 až 10 atomy uhlíku»
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující setím, že. cykloalkenem je cyklopenten nebo cyklohexen. 9» Způsob podle nároku 4,vyznačující set í m , že nenasycenou sloučeninou je alken se 2 až 10 atomyuhlíku.
10. Způsob podle nárokuj, vyznačující set í m , že alkenem je alken a 5 až 8 atomy uhlíku.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačující set í m, že alken má přímý nebo rozvětvený řetězec.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující setím, že alkenem je 1-penten, 1-hexen, 2-hexen, 1-hepten ne-bo 1-oktan* 13» Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že se reakce provádí v přítomnosti oxosloučeniny.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačující s tím, že se používá oxosloučeniny obecného vzorce 41 O Η R2-Q-R2,Z 0,R2-C-R2,Z* C=O /r'/^ o kde znamená každé R2 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1až. 4 atomy uhlíku, každé R2 na sobě nezávisle alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 ato-my uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituo-vanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, Z skupinu vzorce CH2^ -CH2CH2-O-CH2CH2- nebom 4 nebo 5 a Z* skupinu obecného vzorce -ch2-o-a- ch2 - c - R° kde znamená každé R°2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku a n 3 až 6.
15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se tím, že A znamená skupinu obecného vzorce0 R - C - kde znamená R skupinu benzylovou, fenoxymethylovou nebo 2-thienylovou a R^ skupinu benzylovou nebo subsituovanou benzylovouskupinu.
16. Způsob podle nároku 15,vyznačující setím, že R znamená fenoxymethylovou skupinu a R^ p-nitroben-zylovou skupinu.
17. Způsob podle nároku 16,vyznačující set í m , že se používá oxosloueeniny obecného vzorce R2 - 0 - R2 nebo R2 - C - R20 18. z-působ podle nároku 17, vyznačující se t í m , že se jakožto oxosloueeniny používá diethyletheru ne- bo acetonu. - 42 19. 2působ podle nároku 1,t í m , že se reakce provádí vsycené sloučeniny. vyznačující sepřítonmosi oxosloučeniny a nena- 20. bpůscb podle nároku 19,vyznačující se t í m , že nenasycená sloučenina je přítomna v množství přibliž-ně 1 až přibližně 2 mol a ososloučenina je přítomna v množstvípřibližně 0,75 až přibližně 2 mol, vztaženo vždy na mol 4-chlor-sulfinylazetidinonu.
21. Způsob podle nároku 20,vyznačující set í m , že A znamená skupinu obecného vzorce R - C - II o kde znamená R. fenoxymethylovou skupinu, R^ znamená 4-nitrobenzy-lovou skupinu, oxosloučeninou je diethylether a nenasycenousloučeninou je alken s 5 až 8 atomy uhlíku»
22. Způsob podle nároku 21 vyznačující set í m , že alken má přímý řetězec.
23. Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že teplota je přibližně -15 až přibližně 60 °C.
24.. Způsob podle nároku 23, vyznačující set í m , že teplota je přibližně -10 až přibližně Θ °C. 25» Způsob přípravy 3-exomethylensulfoxidesteru obecnéhovzorce I 0

kde znamená A skupinu ^chránící aminoskupinu nebo skupinu o-becnéhc vzorce - 43 R - C - kde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a R1 skupinu chránícíkarboxyskup inu, vyznačující se tím, že se ne-chává reagovat chlorsulřinylazedininon cbecného vzorce II 0 1t

/11/ v inertním rozpouštědlejza v podstatě bezvodých podmínek v pří-tomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru typu Lewisovy kyselinyze souboru zahrnujícího chlorid titaničitý, chlorid zirkoničitýa chlorid ciničitý a nitrosloučeniny ze souboru zahrnujícíhonitromethan, nitroethan, nitrobenzen a nitropropan, při teplo-tě přibližně -15 až přibližně 60 QC po dostatečnou dobu k vy-tvoření sloučeniny obecného vzorce I.
26. Způsob podle nároku 25,vyznačující se t í m , že se reakce provádí v přítomnosti nenasycené sloučeninyze souboru zahrnujícího olefin se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloo-lefin s 5 až 10 atomy uhlíku, nekonjugovaný diolefin s 5 až 10atomy uhlíku, allen se 3 až 10 atomy uhlíku a nekonjugovanýcyklodien s 6 až 10 atomy uhlíku.
27. Způsob podle nároku 25,vyznačující set í m , že se reakce provádí v přítomnosti oxosloueeniny.
28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se reakceprovádí v přítomnosti nenasycené sloučeniny a osrosioučeniny.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující set í m , že nitrosloučeninou je nitromethan a katalyzátoremFriedel-Craftsovým typu Lewisovy kyseliny je chlorid ciničitý. - 44 30« Způsob podle nároku 29, vyznačující setím, že nitromethan je obsažen ve množství přibližně 1 ažpřibližně 4 mol na mol azetidinonu, Friedel-Craftsův katalyzá-tor je obsažen v množství přibližně 1 až 3 mol na mol azetidi-nonu, oxosloučenina je obsažena v množství přibližně 0,75 až2 mol na mol azetidinonu a nenasycená sloučenina je obsaženav množství přibližně 1 až 2 mol na mol azetidinonu.
31. Způsob podle nároku 30,vyznačující se t í m , že nenasycenou sloučeninou je 1-hexen a oxosloučeninouje diethylether.
32. Způsob podle nároku 31,vyznačující setím, že A znamená skupinu obecného vzorce O rt R - C - kde znamená R skupinu benzylovou, fenoxymethylovou nebo 2-thie-nylovou a skupinu benzylovou nebo substituovanou benzylovouskupinu.
33. Způsob přípravy 3-exomethylencefamsulfoxidesteru obec-ného vzorce I

kde znamená A skupinu chránící aminoskupinu nebo skupinu obec-ného vzorce 0 t* R - C - kde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a R] znamená skupinu chránící karboxyskupinu, vyznačující se tím, že. se nechává reagovat chlorsulfinylazetidinon obecného vzor- ce XI - 45 A - N S - Cl O

COOR C - CH. /11/ v inertním rozpouštědle za v podstatě bezvodých podmínek v pří-tomnosti přibližně 1 až přibližně 3 mol, vztaženo na 1 mol aze-tidinonu, Friedel-Craftsova katalyzátoru typu Lewisovy kyselinyze souboru zahrnujícího chlorid titaničitý, chlorid zirkoničitýa chlorid ciničitý, přibližně 0,75 až přibližně 2 mol, vztaženona 1 mol azetidinonu, oxosloučeniny, přibližně 1 až přibližně2 mol, vztaženo na mol azetidinonu, nenasycené sloučeniny av přítomnosti přibližně 1 až přibližně 4 mol, vztaženo na molazetidinonu, nitrosloučeniny ze souboru zahrnujícího nitro-methan, nitroethan, nitrobenzen a nitropropan, při teplotěpřibližně -15 až přibližně 60 °C a po dobu dostatečnou pro vy-tvoření sloučeniny obecného vzorce I.
34. Způsob podle nároku 33,vyznačující set í m , že nenasycenou sloučeninou je 1-hexen.
35. Způsob podle nároku 33,vyznačující set í m , že oxosloučeninou je diethylether nebo aceton.
36. Způsob podle nároku 33,vyznačující se t í m , že se reakce provádí při teplotě přibližně -10 až při-bližně O °C.
37. Způsob podle nároku 33,vyznačující se < t í m , že katalyzátorem typu Lewisovy kyseliny je chlorid ci-niéitý.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t í m , že nitrosloučeninou je nitromethan v množství přibliž-ně 2,5 mol na 1 mol azetidinonu. - 46
39. Způsob podle nároku 33, vyznačující set í m , že A znamená skupinu obecného vzore . 0 u R - C - kde R znamená skupinu benzylovou, fenoxymethylovou nebo 2-thienylovou a R^ znamená benzylovou skupinu nebo substituovanoubenzylovou skupinu.