CS277472B6 - Process for preparing cyclosporin A derivatives - Google Patents
Process for preparing cyclosporin A derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS277472B6 CS277472B6 CS896499A CS649989A CS277472B6 CS 277472 B6 CS277472 B6 CS 277472B6 CS 896499 A CS896499 A CS 896499A CS 649989 A CS649989 A CS 649989A CS 277472 B6 CS277472 B6 CS 277472B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- derivatives
- mixture
- derivative
- catalyst
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Řeší se způsob výroby látek vhodných pro cílené směrování imunosupresních léčiv. Způsob výroby derivátů cyklosporinu A spočívá v tom, že se na roztok cyklosporinu A v organickém rozpouštědle s výhodou toluenu, za přídavku katalyzátoru na bázi sloučenin kobaltu nebo rhodia působí směsí oxidu uhelnatého a vodíku o objemovém poměru s výhodou 1:1, za celkového tlaku 0.1 až 30 MPa a teploty 25 až 200 °C po dobu 10 min až 4 hodin.The invention relates to a method for producing substances suitable for targeted targeting of immunosuppressive drugs. The method for producing cyclosporin A derivatives consists in treating a solution of cyclosporin A in an organic solvent, preferably toluene, with the addition of a catalyst based on cobalt or rhodium compounds with a mixture of carbon monoxide and hydrogen in a volume ratio, preferably 1:1, at a total pressure of 0.1 to 30 MPa and a temperature of 25 to 200 °C for a period of 10 min to 4 hours.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů cyklosporinu A s účinkem imunosupresním, v jejichž struktuře je na prvou aminokyselinu cyklického skeletu cyklosporinu zavedena funkční skupina aldehydická.The invention relates to a process for the preparation of cyclosporin A derivatives with an immunosuppressive effect, in the structure of which an aldehyde functional group is introduced on the first amino acid of the cyclic skeleton of cyclosporin.
Cyklosporin A je cyklický undekapeptid, jehož struktura je popsána vzorcem:Cyclosporin A is a cyclic undecapeptide whose structure is described by the formula:
- MeBmt-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i , 1 23456 7 89 10 11 kde MeBmt je HOOC-CH(NHCH3)-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, 1 2 3 4 5 6 7 8 tj. (2S,3R,4R,6E)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-oktenová kyselina.- MeBmt-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i, 1 23456 7 89 10 11 where MeBmt is HOOC-CH (NHCH 3 ) -CH ( OH) -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH = CH-CH 3 , 1 2 3 4 5 6 7 8 i.e. (2S, 3R, 4R, 6E) -3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino -6-octenoic acid.
Vedle cyklosporinu A byla isolována řada B až Z cyklosporinů, které jsou odvozeny od cyklosporinu A substitucí jednotlivých aminokyselin v cyklu (Helvetica Chimica Acta 70./ 13, 1987). Tyto cyklosporiny jsou přirozeným metabolitem některých druhů deuteromycet a jsou průmyslově produkovány kultivací vysokoprodukčních kmenů, například Tolypocladium iňflatum NRRL 8044 (Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237, 1982), Tolypocladium terricola CCEB 2-201 M (čs. autorské osvědčení č. 2624 a 2625) nebo Cylindrocarpon lucidum NRRL 5760 (U.S, Patent č. 4117118). Alternativním, avšak náročnějším, způsobem přípravy je totální syntéta, pomocí níž byly připraveny i některé další deriváty cyklosporinů (Evropský patent č. 34567 a 194972).In addition to cyclosporin A, a number of B to Z cyclosporins have been isolated, which are derived from cyclosporin A by substitution of individual amino acids in the cycle (Helvetica Chimica Acta 70/13, 1987). These cyclosporins are a natural metabolite of some species of deuteromycetes and are industrially produced by culturing high-production strains, for example Tolypocladium inflatlatum NRRL 8044 (Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237, 1982), Tolypocladium terricola CCEB 2-201 M (Czech author. Certificates Nos. 2624 and 2625) or Cylindrocarpon lucidum NRRL 5760 (U.S. Pat. No. 4,117,118). An alternative, but more demanding, method of preparation is the total synthesis, by means of which some other cyclosporin derivatives have also been prepared (European Patent Nos. 34567 and 194972).
Cyklosporin A je v humánní medicíně používán jako imunosupresivum při transplantacích, mimoto cyklosporiny vykazují účinky antiarythmické, antiparasitické a napomáhají při léčbě autoimunitních onemocnění. Vedle léčebného působení vykazují cyklosporiny i nepříznivé vedlejší účinky, zejména nefrotoxicitu (například Kidney Dis. 1986, 383 , 423), které by bylo možno odstranit cíleným směrováním léčiv sestávajících ze selektivního makromolekulárního nosiče a navázaného cyklosporinu. Nevýhodou cyklosporinů A až Z však je, že nemají aktivní skupinu, která by mohla být použita k takovéto vazbě na nosič, vyjma -OH skupiny, jejíž chemická vazba však vede ke ztrátě aktivity derivátů.Cyclosporin A is used in human medicine as an immunosuppressant in transplants, in addition, cyclosporins have antiarrhythmic, antiparasitic and aid in the treatment of autoimmune diseases. In addition to therapeutic effects, cyclosporins also show adverse side effects, in particular nephrotoxicity (e.g. Kidney Dis. 1986, 383, 423), which could be eliminated by targeted targeting of drugs consisting of a selective macromolecular carrier and bound cyclosporin. However, the disadvantage of cyclosporins A to Z is that they do not have an active group that could be used for such a bond to the support, except for the -OH group, whose chemical bonding, however, leads to a loss of derivative activity.
Odstranění této nevýhody je dosahováno způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se na roztok cyklosporinu A v organickém rozpouštědle a za přídavku katalyzátoru na bázi sloučenin kobaltu nebo rhodia . působí směsí oxidu uhelnatého a vodíku o objemovém poměru s výhodou 1:1, za celkového tlaku 0,1 až 30 MPa a teploty 25 až 200 °C po dobu 10 min až 4 h, přičemž vznikají deriváty cyklosporinu A v jejichž struktuře je zavedena aldehydická skupina.The elimination of this disadvantage is achieved by the process according to the invention, the essence of which is that a solution of cyclosporin A in an organic solvent and with the addition of a catalyst based on cobalt or rhodium compounds is applied. acts with a mixture of carbon monoxide and hydrogen in a volume ratio of preferably 1: 1, at a total pressure of 0.1 to 30 MPa and a temperature of 25 to 200 ° C for 10 minutes to 4 hours, to form cyclosporin A derivatives in the structure of which aldehyde is introduced. group.
Výhoda uvedeného způsobu je zejména, že pro přípravu derivátů je využíváno semisyntetického postupu vycházejícího z přírodního cyklosporinu A, jenž je uvedeným způsobem modifikován na deriváty nesoucí reaktivní aldehydickou skupinu.The advantage of said process is in particular that a semisynthetic process based on natural cyclosporin A is used for the preparation of derivatives, which is modified in this way to derivatives bearing a reactive aldehyde group.
Příprava derivátů se provádí hydroformylací cyklosporinu A za katalýzy sloučeninami kovů VIII. vedlejší skupiny. Uvedenou reakcí je z celého skeletu cyklosporinu A modifikována pouze dvojná vazba prvé aminokyseliny cyklického skeletu cyklosporinu A, přičemž vznikají deriváty obecného vzorce:The derivatives are prepared by hydroformylation of cyclosporin A catalyzed by metal compounds VIII. subgroups. Only the double bond of the first amino acid of the cyclic skeleton of cyclosporin A is modified from the whole skeleton of cyclosporin A by the above reaction, whereby derivatives of the general formula:
— Q-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-Meleu-MeVal i,- Q-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-Meleu-MeVal i,
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 kde Q znamená bud2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 where Q means bud
HOOC-CH(NHCH3)-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-CHO, 1 2 3 4 5 6 7 8 tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-oktanová kyselina (dále jen Q^), neboHOOC-CH (NHCH 3 ) -CH (OH) -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -CH (CH 3 ) -CHO, 1 2 3 4 5 6 7 8 i.e. (2S, 3R, 4R) -3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-octanoic acid (hereinafter referred to as Q 2), or
HOOC-CH(NHCHo)-CH(OH)-CH(CH3)-CH?-CH2-CH2-CH9-CHO, tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-9-oxo-nonanová kyselina (dále jen Q2).HOOC-CH (NHCH) -CH (OH) -CH (CH 3) -CH? -CH 2 -CH 2 -CH 9 -CHO, i.e. (2S, 3R, 4R) -3-hydroxy-4-methyl- 2-methylamino-9-oxo-nonanoic acid (hereinafter only Q 2 ).
Uvedené deriváty mají sumární vzorec C63H113O13.These derivatives have the general formula C 63H 113 O 13 .
Hydroformylace se provádí rozpuštěním cyklosporinu A v organickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, acetonu, propanolu, methanolu, s výhodou v toluenu, přidáním katalyzátoru na bázi kovů VIII. vedlejší skupiny, s výhodou na bázi sloučenin rhodia nebo kobaltu, a působením směsi oxidu uhelnatého a vodíku o objemovém poměru s výhodou 1:1, za celkového tlaku 0,1 až 30 MPa a teploty 25 až 200 °C po dobu obvykle 10 min až 4 h. Způsobem podle vynálezu je dosahováno konverze 70 až 90 % selektivity 60 až 80 %.The hydroformylation is carried out by dissolving cyclosporin A in an organic solvent, for example benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, acetone, propanol, methanol, preferably toluene, by adding a metal catalyst VIII. side groups, preferably based on rhodium or cobalt compounds, and by treatment with a mixture of carbon monoxide and hydrogen in a volume ratio of preferably 1: 1, at a total pressure of 0.1 to 30 MPa and a temperature of 25 to 200 ° C for usually 10 minutes to 4 h. The process according to the invention achieves a conversion of 70 to 90% and a selectivity of 60 to 80%.
Při použití sloučenin rhodia jako katalyzátoru, jimiž mohou být například RhCl3 . 3 H20, Rh2(SO4)3, RhCl(CO)(PPh3)2, RhH(CO)(PPh3)3, RhCl3 zmobilizovaný na silikagelu nebo s výhodou komplexy rhodia neobsahující fosfiny, například Rh(CO)2Cl/2 nebo Rh4(CO)12, je výchozí 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-oktenová kyselina v cyklosporinu A modifikována v převážné míře v poloze 7, přičemž vzniká derivát cyklosporinu A v němž je namísto této kyseliny Q-^.When using rhodium compounds as catalysts, which can be, for example, RhCl 3 . 3 H 2 0, Rh 2 (SO 4 ) 3 , RhCl (CO) (PPh 3 ) 2 , RhH (CO) (PPh 3 ) 3 , RhCl 3 mobilized on silica gel or preferably phosphine-free rhodium complexes, for example Rh (CO ) 2 Cl / 2 or Rh 4 (CO) 12 , the starting 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-octenoic acid in cyclosporin A is predominantly modified at position 7 to give a cyclosporin A derivative in which instead of this acid Q- ^.
Při použití sloučenin kobaltu jako katalyzátoru, jimiž mohou být například chlorid kobaltnatý, síran kobaltnatý, octan kobaltnatý, naftenát kobaltnatý nebo s výhodou Co2(CO)8, podléhá výchozí 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-oktenová kyselina v cyklosporinu . A nejprve izomeraci in situ na 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-7-oktenovou kyselinu, která je hydroformylována v převážné míře v poloze 8, přičemž vzniká derivát cyklosporinu A, v němž je namísto výchozí kyseliny Q2.When using cobalt compounds as catalysts, which may be, for example, cobalt trichloride, cobalt sulphate, cobalt acetate, cobalt naphthenate or preferably Co 2 (CO) 8 , the starting 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-octenoic acid is subjected to in cyclosporine. And first, in situ isomerization to 3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-7-octenoic acid, which is hydroformylated predominantly at the 8-position, to give the cyclosporin A derivative, in which Q 2 is replaced by the starting acid.
Po ukončení reakce se katalyzátor odděluje od produktů reakce a nezreagovaného cyklosporinu A buď mechanicky, tj. filtrací nerozpustného katalyzátoru ve formě například Rhg(CO)16, nebo heterogenního katalyzátoru, extrakcí do vodné fáze nebo chromatograf icky. Extrakce katalyzátoru do vodné fáze se provádí například zředěnými kyselinami, které převádějí kovy do vodné fáze ve formě anorganických solí nebo se extrakce provádí ligandy, které převádějí kovy do vodné fáze ve formě koordinačních sloučenin, jimiž mohou být například ve vodě rozpustné fosfiny, jejichž použití je popsáno v čs. autorském osvědčení č. 246734. Karbonyly kobaltu se s výhodou oddělují chromatografií na silikagelu, kde jsou eluovány v čisté formě jako první frakce například chloroformem, zatímco deriváty cyklosporinů jsou eluovány jako další frakce například směsí chloroform/methanol 95:5 % obj.After completion of the reaction, the catalyst is separated from the reaction products and unreacted cyclosporin A either mechanically, i.e. by filtration of an insoluble catalyst in the form of, for example, Rhg (CO) 16 , or a heterogeneous catalyst, extraction into the aqueous phase or chromatography. The extraction of the catalyst into the aqueous phase is carried out, for example, with dilute acids which convert metals to the aqueous phase in the form of inorganic salts or the extraction is carried out with ligands which convert metals to the aqueous phase in the form of coordination compounds, which may be, for example, water-soluble phosphines. described in MS. cobalt carbonyls are preferably separated by chromatography on silica gel, where they are eluted in pure form as the first fraction, for example chloroform, while cyclosporin derivatives are eluted as further fractions, for example chloroform / methanol 95: 5% by volume.
Po oddělení katalyzátoru se organická fáze obsahující cyklosporiny zahustí odpařením a deriváty cyklosporinu A se od nezreagovaného cyklosporinu A a vedlejších produktů oddělují chromatograficky. Chromatografická separace se provádí s výhodou na reversní fázi, protože žádané deriváty jsou na reversní fázi eluovány dříve než nezreagovaný cyklosporin A a vedlejší produkty reakce.After separation of the catalyst, the organic phase containing cyclosporins is concentrated by evaporation and the cyclosporin A derivatives are separated from the unreacted cyclosporin A and by-products by chromatography. The chromatographic separation is preferably performed on the reverse phase, since the desired derivatives are eluted on the reverse phase before unreacted cyclosporin A and reaction by-products.
Separace na reversní fázi se s výhodou provádí na silikagelu modifikovaném oktadecyltrichlorsilanem (C-18 fáze), přičemž se používá obvykle směs methanol/voda 78:22 % obj. jako eluční činidlo. Z chromatografických frakcí se odpaří methanol, přičemž se deriváty cyklosporinu A vylučují jako bílé krystalické sraženiny nerozpustné ve vodě. Sraženina se mechanicky oddělí od vodné fáze například filtrací nebo centrifugací a čisté deriváty se získávají vysušením sraženiny na vzduchu nebo s pomocí vakua.The reverse phase separation is preferably performed on octadecyltrichlorosilane-modified silica gel (C-18 phase), usually using a methanol / water mixture of 78:22% by volume as eluent. Methanol was evaporated from the chromatographic fractions, and the cyclosporin A derivatives precipitated as white water-insoluble crystalline precipitates. The precipitate is mechanically separated from the aqueous phase, for example by filtration or centrifugation, and the pure derivatives are obtained by drying the precipitate in air or by means of a vacuum.
Na připojeném chromatografu je znázorněn konkrétní příklad chromatografické separace produktů hydroformylace cyklosporinu A, katalyzované komplexy rhodia. Tento příklad ovšem nevyčerpává všechny možnosti provedení chromatografické separace ani nijak neomezuje způsob podle vynálezu ve smyslu dosažené specifity a výtěžku derivátů cyklosporinu A. Chromatogram představuje chromatografickou analýzu katalytické směsi po ukončení hydroformylace, jenž je používána ke kontrole výtěžku uvedené reakce. Chromatografická analýza se provádí na koloně 250 x 4 mm plněné silikagelem C-18, 7 μm, Separon SGX C-18 (výrobce Tessek Československo), s použitím eluční směsi 78:22 % obj. methanol/voda při průtoku 1 ml/min a při teplotě 50 °C, detekce 214 nm. Z kolony jsou postupně eluovány benzen 1, katalyzátor 2, derivát cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je Q-]_ 3, vedlejší produkty reakce 4 a 6. a nezreagovaný cyklosporin A 5.A specific example of the chromatographic separation of cyclosporin A hydroformylation products catalyzed by rhodium complexes is shown in the attached chromatograph. However, this example does not exhaust all possibilities of chromatographic separation or limit the process according to the invention in terms of the specificity and yield of cyclosporin A derivatives. The chromatogram is a chromatographic analysis of the catalyst mixture after hydroformylation, which is used to control the yield. Chromatographic analysis was performed on a 250 x 4 mm column packed with C-18, 7 μm silica gel, Separon SGX C-18 (manufactured by Tessek Czechoslovakia), using an elution mixture of 78:22% v / v methanol / water at a flow rate of 1 ml / min and at 50 ° C, detection 214 nm. Benzene 1, catalyst 2, a cyclosporin A derivative, where the first amino acid is Q - 1, the by-products of reactions 4 and 6, and unreacted cyclosporin A 5 are sequentially eluted from the column.
Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem není jeho rozsah omezen ani vyčerpán.The invention is further elucidated on the basis of exemplary embodiments, which, however, do not limit or exhaust its scope.
Příklad 1Example 1
Do 50 ml nerezového autoklávu se skleněnou vložnou nádobou bylo naváženo 240 mg cyklosporinu A, 12,3 mg Rh4(CO)12 a rozpuštěno ve 2 ml benzenu. Autokláv byl natlakován na 5,5 MPa směsí oxidu uhelnatého a vodíku o objemovém poměru 1:1 a vložen do ole jové lázně o teplotě 60 °C. Hydroformylace byla prováděna 60 min za míchání magnetickým míchadlem. Autokláv byl ochlazen a odtlakován a výsledná směs byla odpařena dosucha. Chromatografie byla prováděna na koloně 250 x 25 mm naplněné silikagelem C-18, 7 μm, eluce byla prováděna směsí 78:22 % ob j . methanol/voda. Derivát cyklosporinu A výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Qlř byl jímán jako první cyklosporinová frakce, zatímco nezreagovaný cyklosporin A byl spolu s vedlejšími produkty eluován v dalších frakcích. Odpařením methanolu se uvedený derivát vyloučil v podobě bílé sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena ve vakuu. Kapalinovou chromatografií byla analyticky stanovena konverze 70 %, selektivita 60 % a preparativní chromatografií bylo získáno 82 mg čistého derivátu, tj. 78 % z množství nalezeného analyticky. Identifikace derivátu byla provedena spektry nukleární magnetické rezonance, v nichž je přítomnost aldehydické skupiny jednoznačně charakterizována signálem dvou doubletů při 9,6 ppm, náležejících R a S konfiguracím aldehydické skupiny na uhlíku C7 aminokyseliny Q-j.. 240 mg of cyclosporin A, 12.3 mg of Rh 4 (CO) 12 were weighed into a 50 ml stainless steel autoclave with a glass liner and dissolved in 2 ml of benzene. The autoclave was pressurized to 5.5 MPa with a 1: 1 v / v mixture of carbon monoxide and hydrogen and placed in an oil bath at 60 ° C. The hydroformylation was performed for 60 minutes with magnetic stirring. The autoclave was cooled and depressurized and the resulting mixture was evaporated to dryness. Chromatography was performed on a 250 x 25 mm column packed with C-18, 7 μm silica gel, eluting with 78:22% v / v. methanol / water. The cyclosporin A derivative of the above formula, wherein the first amino acid is Q 1, was collected as the first cyclosporin fraction, while unreacted cyclosporin A was eluted in the other fractions together with the by-products. Evaporation of methanol gave the derivative as a white precipitate which was filtered off and dried in vacuo. The conversion was determined analytically by liquid chromatography to be 70%, selectivity 60%, and preparative chromatography afforded 82 mg of pure derivative, i.e., 78% of the amount found analytically. The identification of the derivative was performed by nuclear magnetic resonance spectra in which the presence of an aldehyde group is unambiguously characterized by the signal of two doublets at 9.6 ppm, belonging to the R and S configurations of the aldehyde group on carbon C7 of amino acid Qj.
Příklad 2Example 2
Do 750 ml nerezového autoklávu s teflonovou vložnou nádobou bylo naváženo 12 g cyklosporinu A, 542 mg Rh(acac)(co)2, acacH = acetylaceton, a rozpuštěno ve 150 ml toluenu. Autokláv byl natlakován na* 7 MPa směsí oxidu uhelnatého a vodíku o objemovém poměru 1:1 a vložen do vyhřívaného pouzdra o teplotě 50 °C. Hydroformylace byla prováděna 3 hodiny za míchání magnetickým míchadlem. Autokláv byl ochlazen a odtlakován a filtrací bylo odděleno 106 mg Rh6(CO)16, který se vyloučil po ochlazení o odtlakování autoklávu. Za účelem separace katalyzátoru bylo k filtrátu přidáno 1,8 g PhP(CH2COOH)2 ve 20 ml ethanolu a vzniklá směs byla zahřátá na 60 ’C, 15 minut. Rhodium, které bylo tímto způsobem převedeno do formy komplexů s fenylfosfindioctovou kyselinou bylo extrahováno 150 ml roztoku uhličitanu sodného o koncentraci 0,1 molu na litr vodné fáze. Organická fáze byla oddělena a zahuštěna odpařením na vakuové odparce a dále byla po částech přibližně 200 mg chromatografována na koloně 250 x 25 mm naplněné silikagelem C-18, 7 μm, eluce byla prováděna směsí 78:22 % obj. methanol/ voda. Derivát cyklosporinu A výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Qlz byl jímán jako první cyklosporinová frakce, zatímco nezreagovaný cyklosporin A byl spolu s vedlejšími produkty eluován v dalších frakcích. Odpařením methanolu se uvedený derivát vyloučil v podobě bílé sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena ve vakuu. Kapalinovou chromatografií byla analyticky stanovena konverze 88 %, selektivita 63 % a preparativní chromatografií bylo získáno 4,3 g čistého derivátu, tj. 64 % z množství nalezeného analyticky. Identifikace produktu byla provedena jako v Příkladu 1.12 g of cyclosporin A, 542 mg of Rh (acac) (co) 2 , acacH = acetylacetone, were weighed into a 750 ml stainless steel autoclave with a Teflon liner and dissolved in 150 ml of toluene. The autoclave was pressurized to 7 MPa with a 1: 1 v / v mixture of carbon monoxide and hydrogen and placed in a 50 ° C heated housing. The hydroformylation was performed for 3 hours with magnetic stirring. The autoclave was cooled and depressurized, and 106 mg of Rh 6 (CO) 16 was collected by filtration, which precipitated after cooling to depressurize the autoclave. To separate the catalyst, 1.8 g of PhP (CH 2 COOH) 2 in 20 ml of ethanol was added to the filtrate, and the resulting mixture was heated at 60 ° C for 15 minutes. Rhodium, which was thus complexed with phenylphosphine diacetic acid, was extracted with 150 ml of 0.1 mol / L sodium carbonate solution per liter of aqueous phase. The organic phase was separated and concentrated by evaporation on a vacuum evaporator and further chromatographed in portions of approximately 200 mg on a 250 x 25 mm column packed with C-18.7 μm silica gel, eluting with 78:22% v / v methanol / water. A cyclosporin derivative of the above formula wherein the first amino acid is Q LZ was collected as the first fraction cyclosporin, whereas cyclosporin A was unreacted, along with by-products eluted in the other fractions. Evaporation of methanol gave the derivative as a white precipitate which was filtered off and dried in vacuo. The conversion was determined analytically by liquid chromatography to be 88%, selectivity 63% and preparative chromatography to give 4.3 g of pure derivative, i.e. 64% of the amount found analytically. The product was identified as in Example 1.
Příklad 3Example 3
Do 100 ml nerezového autoklávu byl navážen 1 g cyklosporinu A, 0,1 g Co2(CO)8 a 2 g p-xylenu. Autokláv byl natlakován na 5 MPa směsí oxidu uhelnatého a vodíku 1:1 objemově a vložen do ole51 g of cyclosporin A, 0.1 g of Co 2 (CO) 8 and 2 g of p-xylene were weighed into a 100 ml stainless steel autoclave. The autoclave was pressurized to 5 MPa with a 1: 1 by volume mixture of carbon monoxide and hydrogen and placed in oil.
B6 jové lázně o teplotě 10 0 .L směsi C0/H2 zvýšen na 15 hodiny bez míchání. Autokl roztok byl chromatografc katalyzátoru. Chromatogra f .i. plněné silikagelem o zrně ... jako první frakce chlorofc / 95:5 % obj. chloroform/met prováděna rechromatografií .. biižně 200 mg na koloně 25 7 μm, eluce byla prováděna vát cyklosporinu A výše uvu. je Q2/ byl jímán jako prvn zreagovaný cyklosporin A by), v dalších frakcích. Odpařenu čil v podobě bílé sraženiny ve vakuu. Kapalinovou chrc konverze 82 %, selektivita lo získáno 420 mg čistého cA ho analyticky. Identifikace nukleární magnetické rezonar aldehydické skupiny jednozn 9,74 ppm, triplet 1,8 Hz (C~B6 of a 10 L CO 2 mixture was increased to 15 hours without stirring. The autocl solution was chromatographed on a catalyst. Chromatography f .i. packed with silica gel of grain ... as the first fraction of chlorofc / 95: 5% v / v chloroform / met performed by rechromatography. usually 200 mg on a column of 7 7 μm, elution was performed with cyclosporin A above uvu. is Q 2 / was collected as the first reacted cyclosporin A by), in other fractions. Evaporated chili in the form of a white precipitate in vacuo. Liquid horseradish conversion 82%, selectivity lo obtained 420 mg of pure cA him analytically. Identification of nuclear magnetic resonar aldehyde group unequivocal 9.74 ppm, triplet 1.8 Hz (C ~
Vynález je určen zej mé vhodných pro cílené směre k přípravě derivátů, které například pro imunizace a z?í A nebo k. izolaci cyklosporin semperování autoklávu byl tlak iroformylace byla prováděna 4 :1a zen a odtlakován a výsledný silikagelu za účelem oddělení cováděna na koloně 300 x 30 mmThe invention is particularly suitable for the targeted preparation of derivatives which, for example, for immunization and for isolation of cyclosporin autoclaving, the hydroformylation pressure was carried out 4: 1 and zen and depressurized, and the resulting silica gel was separated on a 300 x column for separation. 30 mm
100 μm, CO2(CO)8 byl eluován klosporiny byly eluovány směsí izolace čistého derivátu byla cínové frakce po částech přinm naplněné silikagelem C-18, 5:22 obj. methanol/voda. Deri•zorce, kde prvá aminokyselina sporinová frakce, zatímco nes vedlejšími produkty eluován .olu se uvedený derivát vyloubyla odfiltrována a vysušena :ií byla analyticky stanovena .eparativní chromatografií bytj. 64 % z množství nalezenéátu byla provedena spektry ichž je přítomnost terminální 'rakterizována signálem 5(H)100 μm, CO 2 (CO) 8 was eluted. Closporins were eluted. The isolation mixture of pure derivative was a tin fraction in portions filled with silica gel C-18, 5:22 v / v methanol / water. Derivatives in which the first amino acid of the sporin fraction eluted while the by-products eluted were precipitated, filtered off and dried, which was determined analytically by preparative chromatography. 64% of the amount of found was performed by spectra whose presence is terminally characterized by signal 5 (H)
Tavě derivátů cyklosporinů mpresních léčiv a dále /ázání na nosič upotřebit jtilátek proti cyklosporinu .i proteinů.The use of anti-cyclosporin and protein derivatives in the use of cyclosporin derivatives of compression drugs and further binding to a carrier.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896499A CS277472B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Process for preparing cyclosporin A derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896499A CS277472B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Process for preparing cyclosporin A derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS649989A3 CS649989A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277472B6 true CS277472B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=5412182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS896499A CS277472B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Process for preparing cyclosporin A derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277472B6 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1436321T3 (en) | 2001-10-19 | 2006-11-13 | Isotechnika Inc | Synthesis of cyclosporin analogs |
-
1989
- 1989-11-16 CS CS896499A patent/CS277472B6/en unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7632807B2 (en) | 2004-10-06 | 2009-12-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS649989A3 (en) | 1992-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Corma et al. | Optically active complexes of transition metals (RhI, RuII, CoII and NiII) with 2-aminocarbonylpyrrolidine ligands. Selective catalysts for hydrogenation of prochiral olefins | |
| Winterfeldt | Applications of diisobutylaluminium hydride (DIBAH) and triisobutylaluminium (TIBA) as reducing agents in organic synthesis | |
| JP4769200B2 (en) | Method for removing transition metals from reaction solutions containing transition metal byproducts | |
| Kratz et al. | Comparison of the Antiproliferative Activity of Two Antitumour Ruthenium (III) Complexes With Their Apotransferrin and Transferrin‐Bound Forms in a Human Colon Cancer Cell Line | |
| EP0553322A1 (en) | RECOVERY OF HIGH-BOILING ALDEHYDES FROM RHODIUM CATALYZED HYDROFORMYLATION PROCESSES. | |
| CS277472B6 (en) | Process for preparing cyclosporin A derivatives | |
| JPS58157739A (en) | Method for producing 1,9-nonanedial | |
| Schmidt et al. | Stereoselective total synthesis of chlamydocin and dihydrochlamydocin | |
| Rigby et al. | Studies on intramolecular Cr (0)-promoted [6π+ 2π] cycloaddition reactions. Synthesis of β-cedrene | |
| Gómez et al. | Transition metal-catalyzed redox isomerization of codeine and morphine in water | |
| Pettit et al. | Antineoplastic agents. Part 409: Isolation and structure of montanastatin from a terrestrial actinomycete | |
| US7709643B2 (en) | Synthesis of sodium narcistatin and related compounds | |
| Williams et al. | Asymmetric Synthesis of. gamma.-D-and-L-Glutamyl-L-meso-diaminopimelic Acid Dipeptide | |
| US6720281B2 (en) | Chiral phosphorus ligands and the use thereof in the production of optically active products | |
| US7790932B1 (en) | Hydroformylation process | |
| Daubit et al. | Rhodium (I) and Iridium (I) N-Heterocyclic carbene complexes of imidazolium functionalized amino acids and peptides | |
| Ojima et al. | Recent advances in rhodium-catalyzed cyclization reactions | |
| US4925990A (en) | Process for the preparation of unsaturated alcohols | |
| CS277471B6 (en) | Cyclosporin A derivatives | |
| Gandolfi et al. | Metalloimmunoassay. V. Steroid-platinum (II)-o-catecholato complexes: a novel set of metallohaptens | |
| AU2019396560B2 (en) | Synthesis of (S)-6-hydroxytryptophan and derivatives thereof | |
| Owa et al. | Enantioselective synthesis of erythro-β-Hydroxy-L-histidine, the pivotal amino acid of bleomycin–Fe (II)–O2 complex | |
| KR100372220B1 (en) | Manufacturing method of ivermectin | |
| Bernardi et al. | Asymmetric hydrogenation of 3-methyl-fumaric and maleic ester monoaldehydes protected as neph-derived oxazolidines | |
| JP2002539216A (en) | Phosphabenzol compounds and their use as ligands for hydroformylation catalysts |