CS277165B6 - Estery kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej a spžSsob ich pripravy - Google Patents

Abstract

Riešením sú nové estery kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s účinkami na kardiovaskulárny systém všeobecného vzorca I, v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 2' alebo 3' chlór a bróm skupinu v polohe 2' alebo 3* 1 a R1 představuje alkyl C-j· až C4 připadne rozvětvený alebo nenasýtený alkyl C3 alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožný s R2 a R2 představuje substiuovanú 1,3-dioxolánovú skupinu všeobecného vzorca II, v ktoré R3 a R4 představujú dva metyly alebo polymetylénovú skupinu (CH2)n, pričom n=4 až 7. Zosyntetizované zlúčeniny v in vivo testoch na zvieratách a v in vitro testoch vykazovali silný antihypertenzívny účinok a účinok na cerebrovaskulárny systém. Spůsob pripravy zlúčenín obecného vzorca I spočívá v tom, že sa nechá reagovat substituovaný benzaldehyd s este:·; i acetooctovej kyseliny a s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny v prostředí inertného rozpúštadla pri 20 - 150 °C připadne za přítomnosti katalyzátorov. Lebo sa nechá reagovat substituovaný ester 2-(X-benzyliden) -3-ketokarboxylovej kyseliny s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny za výše uvedených podmínok.

Description

Vynález sa týká esterov kyselin 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylových a ich optických izomérov a diastereoizomérov s účinkami na kardiovaskulárny systém všeobecného vzorea I

(I), v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 2', alebo chlór a bróm v polohe 2¹ alebo 3¹ a ·

R¹ představuje alkyl C]_ až C₄, připadne rozvětvený alebo nenasý* V z 9 tený alkyl C₃ alebo metoxyetylovu skupinu, alebo je totožný s R a

R² představuje substituovaná 1,3-dioxolanovú skupinu všeobecného vzorea II ch₂- ch---CH₂

R³ R^u v ktorej R³, R⁴ predstavujú dva metyly alebo polymetylénovú skupinu (CH₂)_n, pričom n=4 až 7, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a R^· představuje alkyl C₂ až C₄, připadne rozvětvený, alebo nenasýtený alkyl C₃, alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožný s R^4, a

R² má vyššie uvedený význam, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a

R¹ představuje alkyl C-^ až C₄, připadne rozvětvený, alebo nenasýtený alkyl C₃, alebo metoxyetylovú skupinu a

O

R představuje substituovánu 1,3-dioxolanovu skupinu všeobecného vzorea II, v ktorej R³, R⁴ predstavujú heptametylénovú skupinu s n=7.

Vynález sa týká aj spósobu přípravy zlúčenín vzorea I.

Předmětné zlúčeniny majú dve centra chirality teda tvoria diastereoizoméry.

* Ί 2 3

Predmetne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, R , R , R a R⁴ majú vyššie uvedený význam, sa podía vynálezu vyrábajú cyklokondenzačnou reakciou substituovaného benzaldehydu vzorca

III

(III), kde X má vyššie uvedený význam, s esterom kyseliny acetoctovej všeobecného vzorca IV

CH₃ - J - CH₂ - COO - R¹ 0 (IV), .

kde R ma vyssie uvedený význam a s esterom kyseliny 3-aminokrotonovej všeobecného vzorca V.

CHo - C = CH - COO - R² í nh₂ (V), kde R² má vyššie uvedený význam, za přítomnosti inertného rozpúšťadla s výhodou nižších alifatických alkoholov s počtom uhlíkových atomov 1 až 4 pri 20 až 150 °C s výhodou pri teplote spatného toku rozpúšťadla. Na urýchlenie cyklokondenzačnej reakcie sa do reakčného prostredia přidává katalytické množstvo soli organických alebo anorganických kyselin a organických alebo anorganických zásad s výhodou chloridu vápenatého, pyridíniumchloridu alebo pyridíniumacetátu. Estery kyselin 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylových vzorca I sa podía vynálezu získavajú tiež cyklokondenzačnou reakciou esterov kyselin 2-(X-benzyliden)-3-ketokarboxylových všeobecného vzorca VII

(VII), kde R¹ má vyššie uvedený význam, s estermi kyseliny 3-aminokrotonovej všeobecného vzorca V, kde R ma vyššie uvedený význam, v inertnom organickom rozpúšťadle s výhodou alkoholov C]_ až C₄, etylacetátu, alkánov Cc až C₈ alebo cykloalkánov alebo v zmesi týchto inertných rozpúštadiel pri teplote 20 až 150 °C pri atmosferickom alebo pri zvýšenom tlaku. Cyklokondenzačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca V a VII sa výhodné uskutoční pri teplote spatného toku inertného organického rozpúšťadla alebo v zmesi týchto rozpúštadiel za súčasného azeotropného oddestilovávania reakčnej vody. Aj v tomto případe sme zistili, že přítomnost katalytických množstiev niektorých solí organických alebo anorganických kyselin a organických alebo anorganických zásad s výhodou chloridu vápenatého, pyridíniumchloridu a pyridíniumacetátu značné urýchluje reakciu.

Estery kyseliny 3-aminokrotonovej všeobecného vzorca V sa podía vynálezu vyrobia pósobením amoniaku za katalýzy uhličitanu amonného, ktorý vzniká in situ z oxidu uhličitého a amoniaku na ester acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca VI ch₃ C = CH₂ - COO - R² (VI) , kde R ma vyssie uvedený význam, v prostředí alkoholov Cj^ az C₄ s výhodou v metanole pri -15 až +70 °C. Estery VI sa izolujú kryštalizáciou alebo vákuovou destiláciou. Tento sposob výroby poskytuje 3-aminokrotonany vzorca V vo vyššom výtažku a lepšej kvality ako známy postup (J. Robin a spol.: Francúzsky patent 2 577 552). Východzie látky, používané pri príprave předmětných zlúčenín, sú už známe alebo je možné ich připravit známými postupmi. Například esterov acetoctovej kyseliny vzorca IV a VI, kde R a R ma vyssie uvedený vyznám je mozne připravit z příslušných esterov kyseliny octovéj (J. Am. Chem. Soc. 56, 1766 (1934)) alebo výhodnejšie reakciou diketénu s příslušným alkoholem (Toshiro Izojima: Japonský patent 4873('52) (CA.48: 8818)). Esterov kyselin 2-(X-benzylidén)-3-ketokarboxylových všeobecného vzorca VII je možné připravit kondenzáciou acetoctanov všeobecného vzorca IV s aldehydem všeobecného vzorca III (Cope A. C.: J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).

V dalšom je predmet vynálezu popísáný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1

Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 *-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej a,(l,4-Dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 3-aminokrotonovej

Do miešaného roztoku 76,9’g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 g pevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění 7,5 g plynného amoniaku. Zmes sa nechá reagovat pri 30 až 50 °C 2,5 hodiny, ochladí sa na 18 až 20 °C pričom začne kryštalizovat produkt.

Zmes sa uloží cez noc do mrazničky (-18 až -20 °C). Výtažok g, T. t. 58 až 60 °C b,Etyl-, (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Zmes 7 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 6,8 g etylesteru kyseliny 3'-chlórbenzylidenacetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri 90 až 92 °C 7 hodin. Produkt vykrystalizuje po přidaní 30 ml dietyléteru a 10 ml cyklohexánu a následným ochladením na -10 °C. Surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi 30 ml dietléteru, 10 ml octanu etylového a 30 ml cyklohexánu. Výtažok 4,2 g. T. t. 103 až 106 °C.

Pre C₂gH₃2^NO6^cl vypočítané, resp. nájdené: 63,73 resp. 63,95 % C, 6,58 resp. 6,73 % H a 2,86 resp. 2,86 % N.

Příklad 2

Etyl-,(1,4-Dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 *-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej kyseliny a,(1,4-Dioxaspiro [4,4] nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej

Do miešaného roztoku 72,7 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 g pevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění 7,5 g amoniaku.

Zmes sa nechá reagovat 2,5 hodiny pri 30 až 50 °C. V dalšom sa metanol odpaří za zníženého tlaku a odparok sa vákuovo predestiluje. Zachytává sa frakcia vrúca pri 142 až 145 °C a 53 Pa tlaku. Výtažok 68 g olej, produktu.

b,Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 6,8 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 6,8 g etylesteru kyseliny 3'-chlórbenzylidenacetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri 90 až 92 °C 8 hodin. Potom sa metanol odpaří za zníženého tlaku, odparok sa rozpustí v 30 ml dietyléteru přidá sa 10 ml cyklohexánu. Produkt krystalizuje pri -10 °C. Rekryštalizácia sa uskutoční z uvedenej zmesi. Výtažok 6,5 g. T. t. 79 až 83 °C.

Pre C₂5H₃qC1NO₆ vypočítané, resp. nájdené: 63,08 resp. 63,95 %

Cl, 6,35 resp. 6,56 % H a 2,94 resp. 2,91 % N.

Příklad 3

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,1 g (1,4-dioxaspiro[4,4]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 4,45 g etylesteru kyseliny 2-brómbenzyliden5 acetoctovej v 20 ml etanolu za přítomnosti 0,04 ml ekvimolárnej zmesi kyseliny octovéj a pyridinu sa reflexuje 3 hodiny. Produkt krystalizuje pri ochadení na 0 až -4 °C. Rekryštalizuje sa z octanu etylového. Výťažok 3,6 g. T. t. 142 až 143 °C.

Pre C₂₆H₃₂BrNo₆ vypočítané, resp. nájdené 58,43 resp. 58,28 % C, 6,04 resp. 6,02 % H a 2,62 resp. 2,83 % N.

Příklad 4

Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej ·

Roztok 4,3 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 4,5 g etylesteru kyseliny 2'-brómbenzylidenacetoctovej v 20 ml etanolu za přítomnosti 0,04 ml ekvimolárnej zmesi kyseliny octovéj a pyridinu sa refluxuje 3 hodiny. Etanol sa odpaří za zníženého tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z 20 ml octanu etylového. Produkt sa rekryštalizuje z 15 ml octanu etylového. Výťažok 2 g. T.t. 130 až 132 °C.

Pre C₂5H₃₀BrNO₆ vypočítané, resp. nájdené: 57,69 resp. 67,58 % C, 0,81 resp. 5,83 % H a 2,69 resp. 2,75 % N.

Příklad 5

Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej a,(2,2-Dimetýl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 3-aminokrotonovej

Do miešaného roztoku 65 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 g oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění 11,6 g amoniaku. Zmes sa nechá reagovat pri 30 až 50 °C 2 hodiny, ochladí sa na 18 až 20 °C pričom začne kryštalizovať produkt. Pri 0 až -5 °C sa nechá stát 4 hodiny. Výťažok 55 g. T. t. 88 až 91 °C.

b,Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 6,5 g (2,2,-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 7,5 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzylidenacetoctovej sa zahrieva v uzavretom reaktore v 25 ml metanolu pri 90 až 92 °C 8 hodin. Produkt kryštalizuje pri 0 až -5 °C. Prekryštalizuje sa z 35 ml metanolu. Výťažok 7,7 g. T. t. 53 až 58 °C.

Pre C₂₂H₂₆N₂O₈ vypočítané, resp. nájdené: 59,18 resp. 59,33 % C, 5,87 resp. 5,88 % H, 6,27 resp. 6,27 % N.

Příklad 6

Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny

3-aminokrotonovej, 5,5 g etylesteru kyseliny 3’-chlórbenzylidenacetoctovej a 0,005g pyridíniumchloridu v 15 ml etanolu sa refluxuje 2 hodiny. Krystalizuje sa 8 hodin pri 0 až -5 °C.

Prekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výťažok 4 g. T. t. 86 až

87°C.

Pre C₂3H₂gClNOg vypočítané, resp. nájdené: 61,39 resp. 61,42 °C, 6,27 % H, 3,11 resp. 2,94 % N.

Příklad 7 ' '

Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 6 g etylesteru kyseliny 2'-brómbenzylidenacetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri 90 až 92 °C 8 hodin. Po ochladení na -5 °C krystalizuje produkt. Rekryštalizuje sa z 85%ného metanolu. Výťažok 5,2 g. T. t. 132 až 134 °C.

Pre C₂₃H₂₈BrNO_g vypočítané, resp. nájdené: 55,87 resp. 55,84 % C, 5,71 resp. 5,70 % H a 2,83 resp. 2,74 % N.

Příklad 8

Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,4 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 4,4 g propargylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 15 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,005 ml ekvimolárnej zmesi kyseliny octovéj a pyridinu 4 hodiny. Najprv sa za miešania kryštalizuje pri 18 až 20 °C a potom pri -5 °C. Rekryštalizuje sa z 80%ného etanolu. Výťažok 7 g. T. t. 124 až 126 °C.

Pre C₂₇H₃₀N₂O₈ vypočítané, resp. nájdené: 63,51 resp. 63,46 % C, 5,92 resp. 5,90 % H a 5,49 resp. 5,44 % N.

Příklad 9

Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,1 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 5,5 g propargylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,005 ml ekvimolárnej zmesi pyridinu a kyseliny octovej 2 hodiny. Kryštalizuje sa najprv pri 18 až 20 °C potom pri -5 °C. Rekryštalizuje sa zo 75%ného metanolu. Výťažok 7,3 g. T. t. 124 až 128 °C.

Pre C₂₆H₂₈N₂O_g vypočítané, resp. nájdené: 62,89 resp. 63,01 % C, 5,68 resp. 5,67 % H a 5,64 resp. 5,63 % N.

Příklad 10

Propargyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

Roztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 5,5 g propargylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyl idenacetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva v 20 ml metanolu, pri 90 až 92 °C 8 hodin. Přidá sa 5 ml etanolu a 5 ml vody a odsaje sa s aktívnym uhlím. Produkt vykrystalizuje pri -5 °C. Rekryštalizuje sa z 23 ml 83%ného metanolu. Výťažok 6,6 g. T. t. 105 až 107 °C.

Pre ^2₄Η2βΝ₂Ο₈ vypočítané, resp. nájdené: 61,29 resp. 61,27 % C, 5,57 resp. 5,56 % H a 5,96 resp. 5,92 % N.

Příklad 11

Di-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,1 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej, 5,6 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny acetoctovej a 3 g 2-nitrobenzaldehydu sa refluxuje v 20 ml metanolu za přítomnosti 0,1 g chloridu vápenatého 7 hodin. Produkt vykrystalizuje ochladením na -5 °C. Rekryštalizuje sa z 20 ml metanolu. Výťažok 5,1 g. T. t. 69 až 71 °C.

Pre C₃₃H₄₂N₂O₁₀ vypočítané, resp. nájdené: 63,23 resp. 63,31 % C, 6,76 resp. 6,81 % H a 4,47 resp. 4,44 % N.

Příklad 12

Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 9 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 8,4 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzylidenacetoctovej v 25 ml metanolu sa zahrieva pri 92 až 95 °C 8 hodin. Kryštalizuje sa vychladením reakčnej zmesi na -5 °C. Produkt sa rekryštalizuje z 20 ml metanolu. Výťažok 9 g. T. t. 67 až 69 °C.

Pre C₂₄H₂₈N₂O₈ vypočítané, resp. nájdené: 61,00 resp. 59,65 % C, 5,97 resp. 6,16 % H a 5,93 resp. 5,69 % N.

Příklad 13

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl} 3,5-pyridíndikarboxylove j

Roztok 7 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 6,1 g metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,01 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje ochladením na -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok 5,7 g. T. t.

130 až 132 °C.

Pre C₂₇H₃₄N₂O_g vypočítané resp. nájdené: 61,12 resp. 61,26 % C,

6,45 resp. 6,54 % H a 5,28 resp. 5,19 % N.

Příklad 14

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)ester kyseliny 1,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

Roztok 13 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 3-aminokrotonovej a 14,7 g 2-metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitrozylidenacetoctovej sa refluxuje v 35 ml etanolu 7 hodin. Produkt vykrystalizuje pri -5 °C. Rekryštalizuje sa zo zmesi etanolu a octanu etylového (4:1). Výtažok 12,5 g. T. t. 144 až 146 °C.

Pre C₂₆H₃₂N₂O_g vypočítané resp. nájdené: 60,45 resp. 60,38 % C, 6,24 resp. 6,28 % H a 5,42 resp. 5,37 % N.

Příklad 15

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej a,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 3-aminokrotonovej

Do miešaného roztoku 49 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny acetoctovej v 50 ml metanolu sa přidá 0,5 g pevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění sa do roztoku zavedie 7 g plynného amoniaku. Zmes sa nechá reagovat pri 35 až 50 °C 2 hodiny, ochladí sa na 0 až -5 °C pričom vykrystalizuje produkt. Před separáciou sa zmes ochladí na -13 až -15 °C a udržuje sa pri tejto teplote 2 hodiny. Produkt sa premyje rovnako vychladeným metanolom. Výtažok 36,7 g. T. t. 45 až 50 °C.

b,Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 6 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 5,66 g metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 20 ml metanole sa zahrieva pri 90 až 92 °C v uzavretom reaktore 6 hodin. Potom sa metanol odpaří a zvyšok sa kryštalizuje v 18 ml n-butanolu. Produkt sa rekryštalizuje z etanolu. Výtažok 8 g. T. t. 126 až 129 °C.

Pre C₂₉H₃₈N₂O₉ vypočítané resp. nájdené: 62,35 resp. 62,75 % C, 6,83 resp. 6,99 % H a 5,02 resp. 5,00 % N.

Příklad 16

Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,24 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a metylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyliden acetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva pri 90 až 92 °C 6 hodin.

Roztok sa v dalšom odsaje sig živočišného uhlia a produkt vykryštalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok 6,1 g. T. t. 143 až 146 °C.

Pre C2₇H₃₄N₂0g vypočítané resp. nájdené: 63,02 resp. 63,22 % C, 6,65 resp. 6,80 % H a 5,44 resp. 5,48 % N.

Příklad 17

Alyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,5 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 5,5 g alylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 15 ml izopropanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,05 g chloridu vápenatého 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje sa po ochladení na 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa zo zmesi octanu etylového a cyklohexánu. Výťažok 4,5 g. T. t. 120 až 125 °C.

Pre C₂₇H₃₂N₂O₈ vypočítané resp. nájdené: 63,26 resp. 63,10 % C, 6,29 resp. 6,30 % H a 5,46 resp. 5,32 % N.

Příklad 18

Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxy lovej

Roztok 5 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a.5,1 g izopropylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 15 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,01 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Reakčná zmes sa v ďalšom přefiltruje s aktívnym uhlím, rozpúšťadlo sa odpaří a produkt kryštalizuje zo zmesi 15 ml dietyléteru a 15. ml petroléteru. Výťažok 5,2 g. T. t. 126 až 130 °C.

Pre C₂₇H₃₄N₂0₈ vypočítané resp. nájdené: 63,02 resp. 63,20 % C, 6,65 resp. 6,74 % H a 5,44 resp. 5,31 % N.

Příklad 19

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny

3-aminokrotonovej a 7,9 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 25 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri 90 až 95 °C 9 hodin. Produkt vykryštalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok 10 g. T. t. 156 až 158 °C.

Pre C₂₈H₃₆N₂O₈ vypočítané, resp. nájdené: 63,61 resp. 63,47 % C, 6,86 resp. 7,00 % H a 5,30 resp. 5,26 % N.

Příklad 20

Metyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metyIesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,4 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 5 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzylidenacetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva pri 90 až 92 °C v uzaCS 277165 B6 vretom reaktore 8 hodin. Po ochladení na 0 až -5 °C vykrystalizuje produkt. Rekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výťažok 3,7 g.

T. t. 115 až 121 °C.

Pre ΰ25Η₃₀Ν₂Οθ vypočítané, resp. nájdené: 61,71 resp. 61,99 % C,

6,42 resp. 6,31 % H a 5,76 resp. 5,74 % N.

Příklad 21

Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,1 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej, 5,6 g (1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl) metylesteru kyseliny acetoctovej a 3,1 g 3-nitrobenzaldehydu v 15 ml metanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,1 g chloridu vápenatého 7 hodin. Produkt vykryštalizuje po ochladení na 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok 5,1 g. T. t. 126 až 127 °C. Pre C₂₃H₄₂N₂O₁₀ vypočítané resp. nájdené: 63,24 resp. 63,32 % C, 6,76 resp. 6,76 % H a 4,47 resp. 4,39 % N.

Příklad 22 .

Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 9 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 7,2 g izopropylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidénacetoctovej v 30 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,02 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z metanolu. Výťažok 9,2 g. T. t. 119 až 120 °C.

Pre C₂₆H₃₂N₂O₈ vypočítané, resp. nájdené: 62,38 resp. 62,20 % C, 6,44 resp. 6,43 % H a 5,60 resp. 5,45 % N.

Příklad 23

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 12 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 12,5 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 25 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,005 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výťažok 13 g. T. t. 109 až 111 °C.

Pre C₂₆H₃₂N₂O₈ vypočítané resp. nájdené: 62,38 resp. 62,36 % C, 6,44 resp. 6,48 % H a 5,60 resp. 5,53 % N.

Příklad 24

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4,]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 13 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny

3-aminokrotonovej a 12,3 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzylidenacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje 7 hodin. Produkt vykrystalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok 14,5 g. T. t. 118 až 121 ’C.

Pre υ₂₅Η₃₀Ν₂Ο₈ vypočítané resp. nájdené: 61,71 resp. 61,69 % C, 6,21 resp. 6,26 % H a 5,76 resp. 5,74 % N.

Farmakologické skúšky

Tieto doposial nepopísané zlúčeniny vykázali v in vivo a v in vitro pokusoch nasledovné účinky: ’

Štúdie vazby na DPH receptory

Nové zlúčeniny sa viažu na DPH receptory v tkanivách kostrového svalu, srdca a mozgu králíka. Štúdie boli realizované pomocou radioligandu ³Η PN200-110 (AMERSHAM). Hodnotila sa maximálna vazbová kapacita B_max a disociačná konstanta K_D. Příklady sú uvedené v tabulkách 1, 2 a 3.

Výsledky ukazujú, že nové zlúčeniny sú schopné vazby na DHP receptory v tkanivách kostrového svalu, srdca a mozgu králíka.

Relaxačně účinky na izolovaných artériach psa kontrahovaných KCL.

Bazilárne a koronárne artérie boli izolované zo psov (bastardi oboch pohlaví, hmotnosti 7 až 10 kg) anestezováných pentobarbitalom (30 mg.kg^-1). Preparáty ciev vo forme prstencov boli umiestnená v Krebsovom roztoku zloženia v mmol.l^-1: NaCl 118; KCI 4,7; KH₂PO₄ 1,2; MgSO₄ 1,2; CaCl₂ 2,5; NaHCO₃ 25; glukóza 11. Roztok bol sýtený pneumoxidom (95 % 0₂ + 5 % C0₂) P^i teplote 37 °C. Změny sily izometrickej kontrakcie sa sledovali tenzometricky. Preparáty sa stabilizovali 2 hodiny pri predpátí 10 mN-bazilárna artéria a 60 mN koronárna artéria. Kontrakcia prstencov sa navodila přidáním 8.10^-2 mol.l^-1 KCI. Po dosiahnutí plato sa aplikovali látky v stúpajúcich koncentráciach 10^-12 až 10^-7 mol.l^-1 kumulatívnym sposobom. Použité rozpúšťadlo (najviac 0,96 % etanol) bolo bez účinku na cievny tonus.

Účinnost látok sa vyjádřila hodnotou IC₅₀-koncentrácia látky vyvolávajúca 50% inhibíciu kontrakcie navodenej KČ1. Příklady sú uvedené v tabuíke 4.

Výsledky ukazujú že nové zlúčeniny vyvolávajú silnú dilatáciu hladkých svalov izolovaných ciev psa (a.baziláris, a.coronária). Tento účinok je spósobený blokádou vstupu vápnika do buniek cez pomalé vápníkové kanály.

Antihypertenzívne účinky

Na bdělých spontánně hypertenzných potkanoch (SHR) bol sledovaný vplyv testovaných látok na systolický krvný tlak po p.o. podaní. Látky boli aplikované p.o. v dávkách 1,5 a 10 mg.kg po emulgacii v 5% roztoku arabskéj gumy. Hodnoty systolického tlaku boli sledované nekrvavou cestou (piezoelektrický snímač s registráciou na BP zapisovač fy UGO BASSILLE) na chvostovej artérii 1 až 4 hodiny po aplikácii testovaných látok. Před každým meraním boli zvieratá temperované 20 minút pri teplote 37 °C. Hodnotilo sa maximálně zníženie systolického krvného tlaku p (torr) dosiahnuté počas sledovaného časového intervalu. Kontrolně hodnoty tlaku sa nachádzali v rozpátí 200 až 240 torrov. Příklady sú uvedené v tabulke 5.

Na bdělých psoch s renovaskulárnou hypertenziou (připravených podlá procedúry GOLDBLATTA (Goldbatt H.: J. Exp. Med., 65, 4, 671-675 (1973)) v modifikácií EBIHARA (Ebihara A., Grollmann A.: Am. J. Phiysiol., 214, 1, 1-5 (1968)) bol sledovaný antihypertenzívny účinok látok aplikovaných i v dávkách 0,01 až 1,0 mg .kg. Krvný tlak sa sledoval po chronickej katetrizacii a.carotis. Kontrolně hodnoty systolického resp. diastolického tlaku boli 175 ±6 torrov a 120 ±3 torry, srdcová frekvencia 146 ±0,6 c/min. Účinok látok sa vyjádřil hodnotou _5QED (koncentrácia látky, pri ktorej dochádza k poklesu krvného tlaku na 50 % hodnoty) resp. ako relativná účinnost oproti účinku nimodipínu. Příkladu sú uvedené v tabulke 6. ,

Výsledky ukazujú, že nové zlúčeniny znižujú krvný tlak u hyperterzných zvierat, teda móžu nájsť v terapii uplatnenie ako antihypertenzíva.

Účinok na kardiovaskulárny systém anestezovaných psov

Na pertobarbitálom (30 μg.kg~¹) anestezovaných psoch, samcoch, hmotnosti 8 až 13 kg sa sledoval vplyv látok v dávke 3 mg.kg i.v. na krvný prietok vo vertebrálnej artérii (elektromagnetický pritokomer), krvný tlak v aorte a srdcovú frekvenciu. Sledované parametre boli merané a zaznamenávané na polygrafe HELLIGE. Příklady sú uvedené v tabulkách 7, 8 a 9. Výsledky ukazujú, že v pokusoch na anestezovaných psoch nové zlúčeniny v nízkých dávkách sposobujú výrazné zvýšenie prietoku v a.vertebralis bez výraznéjšieho vplyvu na krvný tlak. Tieto výsledky naznačujú možné použitie týchto látok na liečenie cerebrálnej cirkulácie.

Akútna toxicita

Akútna toxicita sa stanovila v opakovaných pokusoch na myšiach samcoch (SWIS., chov Dobrá Voda), hmotnosti 20 až 23 g. Látky boli aplikované i.v. po rozpuštění v 7%nom etanole lOtim skupinám zvierat (n=10). LD₅₀ bola identifikovaná metodou podlá Litchfielda a Wilcoxona J. Pharmacol. Ther., 96, 99-113 (1949). Příklady sú uvedené v tabulke 10.

Výsledky ukazujú, že akútna toxicita nových zlúčenín je porovnatelná s akútnou toxicitou nimodipínu.

Tabulka 1

Maximálna vazbová kapacita (B__„) a disociačná konstanta (K_n) ILICLA.

u testovaných látok na vzorkách kostrového svalu králíka.

Zlúčenina	Bmax(p mol/mg.prot.)	KD(nmol/l)	n
6 8 21 Nimodipín Nisoldipín	0,81 + 0,16 0,86 + 0,16 0,30 + 0,06 0,67 + 0,08 0,33 + 0,07	0,90 + 0,16 0,48 + 0,07 0,19 + 0,02 0,82 + 0,19 0,26 + 0,05	7 9 9 1,1 12

Číslo zlúčeniny je totožné s číslom příkladu v ktorom je popísaná jej příprava.

Tabulka 2

Maximálna vazbová kapacita (^B _max) ^a disociačná konstanta (¾) u testovaných látok na vzorkách mozgového tkaniva králíka.

Zlúčenina	Bmax(p mol/mg.prot.)	KD(nmol/l)	n
6	0,15 + 0,03	1,08 + 0,12	9
8	0,12 + 0,02	1,01 + 0,19	6
21	0,20 + 0,07	1,12 + 0,37	6
Nimodipín	0,13 + 0,02	1,06 + 0,24	5
Nisoldipín	0,33 + 0,07	4,58 + 0,64	7

Tabulka 3

Maximálna vazbová kapacita (B___v) a disociačná konstanta (K_n) liid U u testovaných látok na vzorkách srdcového svalu králíka.

Zlúčenina	Bmax(p mol/mg.prot.)	KD(nmol/l)	n
6	0,69 + 0,10	4,83 + 0,99	4
8	0,05 + 0,01	0,37 + 0,09	3
21	0,21 + 0,02	0,84 + 0,26	5
Nimodipín	0,28 + 0,08	0,89 + 0,22	5
Nisoldipín	4,25 + 0,84	9,05 + 0,75	4

Relaxačně účinky testovaných látok na izolovanej bazilárnej a koronárnej artérii psa kontrahovanéj KC1 (n=5).

Tabulka 4

Zlúčenina	ICgQÍmol.l“1)
A. Bazilaris	A. Coronaria
13	1,18 . 10“9	1,17 - 10“8
14	2,29 . 10“8	8,91 . 10“10
19	3,11 . 10“8	7,29 . 10“11
21	4,84 . 10“12	1,15 . 10“10
23	2,67 . 109	< 1 . 10“7
24	3,03. 10“8	6,02 . 10“9
SR-1399	1,88 . 10“9	1,24 . 10“8
Nimodipín	3,14 . 10“9	2,60 . 10“9

Tabulka 5

Zníženie systolického krvného tlaku u SHR potkanov po p.o. aplikácii látok. V každéj dávkovéj skupině bolo 8 až 10 zvierat.

Zlúčenina ./ /dávka v //mg.kg“1	Pokles systolického tlaku △ (torr)
1	5	10
1	20,0 ± 9,6a	38,1 ± 16,9a	45,6 ± 15,2a
2	32,8 ± 11,5a	31,1 ± 18,2a	43,9 ± 13,9a
18	18,5 ± 13,1	44,0 ± 20,5a	44,5 ± 26,7a
23	25,0 ± 17,3	61,7 ± 18,4a	66,1 ± 27,2a
Nisoldipín	58,1 ± 29,5a	52,0 ± 17,2a	86,0 ± 16,5a

a p < 0,05

Tabulka 6

Relativná antihypertenzívna účinnost testovaných látok a vplyv na srdcovú frekvenciu voči Nimodipínu u psov s renovaskulárnou hypertenziou.

Zlúčinina	S[ED50]	Účinnost	D[ED50]	Účinnost	f[ED50]	Účinnost	n
13	0,508 ±0,02	1,17	0,250 ±0,02	1,24	0,640 ±0,01	1,52	4
14	0,561 ±0,02	1,12	0,290 ±0,03	1,47	0,600 ±0,03	1,63	4
21	0,253 ±0,03	2,54	0,210 ±0,02	2,03	0,510 ±0,04	1,92	4
23	0,317 ±0,02	2,02	0,301 ±0,015	2,14	• · ·	• · ·	4
24	0,945 ±0,05	0,68	0,295 ±0,02	1,47	0,883 ±0,207	1,12	4
SR-1399	0,266 ±0,05	2,42	0,379 ±0,01	1,13	0,467 ±0,01	2,09	4
Nimodipín	0,465 ±0,03	1	0,427 ±0,02	1	0,979 ±0,05	1	4

^ED50 “ ^v mmol.kg^-1 i-v.

S - systolický tlak

D - diastolický tlak f - srdcová frekvencia

SR 1399 - je metyl [1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej (Fr. pat. 2577552)

CS. 277165 B6

Lis u anestezo-

cd

Nisoldipi n

Ό CM + 1 O o co

al g s + 1 o ft Ό

aj N CM + 1 CO <0

αί Ό in + 1 o o N

aj N ft XT + 1 o o s

al^ co + 1 o tn iO

al in ft G + 1 O CM iO

oj co Ό + 1 CO S in

al in co + 1 o 10 in

01 o co + 1 Ό co in

co

c Δ Φ -P u Φ > flj X 0 4J Φ

C

C a Ή T3 0 £ Z

in A CO + 1 g co in

al in CM CM + 1 co ft o tH

aj CM S + 1 N O O rH

aj CM CO + 1 CO xr g

aj xH A xT + 1 in A G

XT co + 1 s o' n

G O H + 1 o in a

co Ό + 1 N N m

XT + 1 s o in

in + 1 co A CO XT

XT

L a >> £

o. c Ή g

C

G- XT

nJ iO G

aj O 2

ai G in

ai xi* Ή

aj in m

al iO

al CM o

a G xT

al G CO

u X flj

g \-Z Xi 0 -P Φ X 0. c > u X C Ό Φ U -P ω

Φ

10 04

+ 1 co A in

+ 1 co g w

+ 1 Ό CO

+ 1 a Ό o

+ 1 co A o

+ 1 in rH Q

+ 1 co A Φ co

+ 1 co to

+ 1 i0 10

+ 1 CO Ό

co

ΐ CO Φ .X > Xtf Ό M C <3 *0 0 0. > 0 a

Ό

CO

in A Ή + 1 o Ή XT

«3 Λ CM + 1 iO V s

rH CM CM + 1 Ό ft V s

<0 ft o I'M + 1 o xr s

co G + 1 o XT N

co '.0 + 1 10 in Ό

vH tn + 1 iO A

rtl co Ή + 1 o G in

co 2 + 1 a <0 m

CO cn + 1 10 A in in

co

CO

CM A o + 1 CM A Ό XT

£ CO CO + 1 CO V

a o + 1 xi* ft <0 N

a co co + 1 XT *3* N

CM •H + 1 o rH s

a Ό CO + 1 a XT Ό

a^ + 1 o rd Ό

£ Ή A in + 1 o o a

a o CM + 1 co N in

a CM o + 1 iO A iO in

in

<0 L Φ > N -P Φ >0 0 Ck 1

c

x 0 +> rH £

CM

ft Ή + 1

a Ό G + 1

a in G + 1

a in G + 1

a o + 1

aj in + 1

a CM + 1

a co ts + 1

al a XT + 1

of XT XT + 1

co

ft o A o

c nJ > 0 -P 0 Φ •P £

s,

iO o XT

o co co

co ft co co

o ft G CO

o A Ό CO

iO iO s

o CM S

φ A G i0

a XT to

o co io

0. ! Xi

s «1 XI 3 3 H

r* 0 0 a £ 0 § >

c g MX1 0 al Ό

nJ 0 L •P c 0 X

tH

CM

m

in

o

in

O CM

in CM

o co

c

in o A o a 1 al

Tabulka 8 — 1

Vplyv testovaných látok po i.v. po podaní v dávke 3 mg.kg na stredný krvný tlak

Nisoldipí n

127,3 - 21,9

o 0 OJ + 1 to P

o o 0) + 1 to P

115,6 - 30,0

117,3 - 31,5

120,3 Í 31,6

121,3 - 30,6

122,0 - 31,5

125,0 Í 33,4

to V 00 + 1 to <D OJ rH

00

ti c

Nimodipín

135,5 Í 7,0

+ b 113,0 - 10,4

+ b 118,5 - 9,3

121,5 - 10,6b

124,2 * 11,3a

O + 1 A O 2

133,2 í 9,3

138,7 Í 7,6

139,0 - 5,8

139,7 - 7,6

xr

•H

14,6

OJ

. . .3. 14, 1

‘ετ

ti O m

φ co Ή

14,8

17,0

15,8

ti OJ ti*

,ý tlak (Torr)

c

oj

L30,3 -

121,3 -

+ 1 to m P

+ 1 to A to

+ 1 o A CO -d

+ 1 to co OJ

131,3

- 9‘τετ

131,0 i

132,0 -

00

Φ

2

21,4

Δ to CO

Λ xí* P

% 2

17,5

19,7

19,0

18,4

O rd

krvi

O

ω

+ 1 m

+ 1 0)

+ 1 to

+ 1 O

+ 1 to

+ 1 O

+ 1 o

+ 1 o

+ 1 to

+ 1 to

00

S t redný

co P

o P

to P

oí P

0) P

P

OJ P

co m P

xr to

xř’ to

'□

CO

ti N

ti 7

to

τΗ

tH

*χτ

ti N

XI OJ

%

n

ω

co

G

O

co

o'

o

(D

N

co

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

m

p-4

st*

OJ

OJ

to

to

o

o

ti4

OJ

o

in OJ

xr rH

P

2

OJ OJ

co’ OJ

ó' on Ή

6' P

o P

o 00 P

N

in

ΛΡ

Λ OJ

Ή

to

m

in

O

to

to

to

to

to

xr

OJ

N

N

to

co

co

OJ

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

co

140,3

128,6

120,8

130,6

135,0

141,3

139, 0

141,0

139,6

139,6

Čas(min.)

Kontrola

oj

oo

m

O vi

m

O OJ

m OJ

O 00

c

p ti

P <y >υ o o.

i c

m o

A

O

o.

I ti

♦

rých psov

c

7,2

26,4

7 OJ

24, 5

24,4

31,5

O OJ

29,5

S Φ (M

27,6

3 > 0 N Φ W Φ c <tí 5 3

<ú

Nisoldij

- ε*^ετ -r

+ 1 O A £

171,6 -

+ 1 Ό 00 N vl

- S't’ZT Τ’

178,3 -

176,3 -

176,0 -

176,0 -

174,0 -

C

C

31,2

37,2

36, 5a

37,9

37,4

35,7

36,4

31,9

31,0

0 r*

0.

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

XT

Φ > ád Φ Í-.

Ή

Ό 0 £ Z

OJ ω v

179,7

166,2

S A a ΙΛ

157,7

152,2

153,0

149,7

149,2

-1 ani v dávke 3 mg. kg na srdcovú j

• / · “Iv ia ( r. mm. )

c Φ

vH OJ

145,6 í 10,7

03 O OJ + 1 o o 2

176,0 -23,3

«1 OJ Φ + 1 co A O rH

aj 00 rH OJ + 1 O a ω

aj Ή O N + 1 00 A 2

Λ ω A ’Τ rH -Η Ο Γφ

+ b 86,6 - 12,1

188,6 - 14,2a

rH OJ + 1 Ό \0 Φ

00

Srdcová frekvence

>υ

oo Ή

160,6 - 31,1

171,3 - 20,0

170,3 - 23,5

OJ rH OJ + 1 r. A 10 n

175,6 í 20,5

176,6 - 18,1

173,6 - 20,7

172,6 - 21,0

173,6 - 21,5

172,0 -20,1

00

o

23,6

OJ ΛΙ

<n o v4

Λ O o

Π Ό O OJ

Ό A O OJ

η ο A V 0J

al A o 0J

N A o OJ

OJ 2

Ό π

i-4

Φ

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

+ 1

in

CL

o

OJ

OJ

O

Ό

Ό

XT

< po i. v.

M

co m

179,

o 2

179,

176,

175,

172,

170,

170,

174,

O Λ

s

a3 1Ω

<0 O

aj σ>

OJ

tn

O

00

0 4J xd

OJ

+ 1

m + 1

m + 1

00 + 1

v + 1

s + 1

in + 1

00* + 1

+ 1

in + 1

00

£ 0 'X c

147,6

184,6

189,6

o o co

00 A O co

183,6

177,0

170,6

168,0

164,0

o

> 0 -P «

c

aj

Tabulka

OJ -P £

Čas (ml

0 u -u c 0 iz

OJ

00

in

10

15

20

25

30

c

Q. I aj , η - počet zvierat

Tabulka 10

Akútna toxicita textovaných látok po i.v. podaní u myší samcov (n=100).

Zlúčenina	LD50(mg.kg 1)
1	0,52
5	1,26
7	1,88
8	0,78
9	0,86
10	0,83
12	1,06
13	0,99
14	2,76
15	1,65
19	4,07
20	1,07
21	1,41
22	0,85
23	3,64
24	1,23
SR 1399	0,93
SR 1308	1,60
Nimodipín	1,01

SR 1308 je metyl, (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4,(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej (Fr. pat. 2577552)

SR 1399 pozři za tabulkou 6.

Claims (28)

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

1. Estery 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylových kyselin a ich optické izoméry a diastereoizoméry s účinkami na kardiovaskulárny systém všeobecného vzorca I

PATENTOVÉ NÁROKY

(I), v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 2' alebo chlór - a bróm skupinu v polohe 2' alebo 3' a

R¹ představuje alkyl C^ až C₄, připadne rozvětvený alebo nenasýtený alkyl C₃ alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožný s R² a

R² představuje substituovaná 1,3-dioxolánovú skupinu všeobecného vzorca II

CH₂- CH---CH₂

R³ R^U (II) , v ktorej R³, R⁴ predstavujú dva metyly alebo polymetylénovú skupinu (CH₉)„, pričom n = 4 až 7, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a

R¹ představuje alkyl C₂ až C₄, připadne rozvětvený alebo nenasýtený alkyl C₃ alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožný s R² a

R⁴ ma vyssie uvedený význam, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a

R¹ představuje alkyl Cj. až C₄, připadne rozvětvený, alebo nenasýtený alkyl C₃ alebo metoxyetylovú skupinu a R² představuje substituovanú dioxolánovú skupinu všeobecného vzorca II, v ktorej R³ , R⁴ představuji! heptametylénovú skupinu s n=7.

2. Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

3. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej ¹

4. Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

5. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

6. Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

7. Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

8. Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

9 > * v ktorom ma R⁶ vyššie uvedený význam v prostředí mertneho rozpúštadla, s výhodou v alkoholoch C^ až C₄ pri 20 až 150 °C s výhodou pri teplote spatného toku použitého rozpúštadla, připadne za přítomnosti katalyzátorov.

9. Propargyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny

10.Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

11.Propargyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

12. Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

13.Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

14.Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2. ''-dimetyl-4-(3·-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

15.Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)ester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3’-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylove j

16.Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3’-nitrofenyl)-3,5-pyridindiCS 277165 B6 karboxylovej

17 .Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

18 .Alyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

19.Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej .

20.Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2~yl)metylesteru kyseliny

21 .Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

22 .Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

23.Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

24 .Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

25 .Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylovej

26 .Sposob pripravy zlúčenín všeobecného vzorca I podia bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat substituovaný benzaldehyd všeobecného vzorca III

v ktorom má X vyššie uvedený význam, s esterom acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca IV

CH₇ - C - CH, - COO - R^{1 3} l| ² (IV), v ktorom R³· má vyššie uvedený význam, a s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny všeobecného vzorea V (V),

CH₇ - C = CH - COO - R^{2 3} I nh₂

27.Spósob přípravy zlúčenín všeobecného vzorea I podlá bodu 1, vyznačujú sa tým, že sa nechá reagovat substituovaný ester 2-(X-benzylidén)-3-ketokarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VII

(VII), v ktorom X a R¹ má vyššie uvedený význam, s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny všeobecného vzorea V, v ktorom má R² vyššie uvedený význam, v prostředí inertného organického rozpúštadla s výhodou v alkoholoch C]_ až C₄, etylacetáte, alkánoch alebo cykloalkánoch C₅ až Cg alebo v zmesiach týchto rozpúštadiel pri teplote 20 až 150 °C za atmosferického alebo zvýšeného tlaku do 5 MPa, s výhodou pri teplote spatného toku použitého rozpúštadla alebo zmesi použitých rozpúštadel za súčasného oddestilovania reakciou vynikájúcej vody, připadne za přítomnosti katalyzátorov.

28.Spósob podlá bodu 26 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že sa cyklokondenzačná reakcia uskutoční za přítomnosti katalytických množstiev solí organických alebo anorganických kyselin a organických alebo anorganických zásad, s výhodou kyselin a organických alebo anorganických zásad, s výhodou chloridu vápenatého, pyridíniumchloridu alebo pyridíniumacetátu.

Konec dokumentu