CS277165B6

CS277165B6 - Estery kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej a spžSsob ich pripravy

Info

Publication number: CS277165B6
Application number: CS91429A
Authority: CS
Inventors: Fridrich Rndr Csc Szemes; Alfonz Ing Csc Rybar; Ladislav Rndr Jezek; Jan Mudr Csc Drimal; Zdeno Rndr Csc Mahrla
Original assignee: Vyskumny Ustav Lieciv
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1991-02-20
Publication date: 1992-11-18
Also published as: CS42991A3

Description

CS 277165 B6

Vynález sa týká esterov kyselin 1,4-dihydropyridín-3,5-di-karboxylových a ich optických izomérov a diastereoizomérovs účinkami na kardiovaskulárny systém všeobecného vzorca I

H v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 2', alebo chlóra bróm v polohe 21 alebo 31 a R1 představuje alkyl C-j_ až C4, připadne rozvětvený alebo nenas-ý- tený alkyl C3 alebo metoxyetylovú skupinu, alebo je totožný s Ra

R2 představuje substituované 1,3-dioxolanovú skupinu všeobecnéhovzorca II CH2- CH-CH2

(II), R3 R** v ktorej R3, R4 predstavujú dva metyly alebo polymetylénovúskupinu (CH2)n, pričom n=4 až 7, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a R^· představujealkyl C2 až C4, připadne rozvětvený, alebo nenasýtený alkyl C3,alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožný s R^ a R2 má vyššie uvedený význam, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a R1 představuje alkyl C-^ až C4, připadne rozvětvený, alebo nenasý-tený alkyl C3, alebo metoxyetylovú skupinu a R2 představuje substituované 1,3-dioxolanovú skupinu všeobecného vzorca II, v ktorej R3, R4 predstavujú heptametylénovú skupinus n=7.

Vynález sa týká aj spósobu přípravy zlúčenín vzorca I. Předmětné zlúčeniny majú dve centrá chirality teda tvoriadiastereoizoméry. CS 277165 B6 2

' 1 9 3Predmetne zluceniny všeobecného vzorca I, kde X, R , R , R

a R4 majú vyššie uvedený význam, sa podlá vynálezu vyrábajúcyklokondenzačnou reakciou substituovaného benzaldehydu vzorcaIII

(III),

kde X má vyššie uvedený význam, s esterom kyseliny acetoctovejvšeobecného vzorca IV CH3 - J - CH2 - C00 - R1 (IV), 0 kde R^· má vyššie uvedený význam a s esterom kyseliny 3-áminokro-tonovej všeobecného vzorca V. CHo - C = CH - C00 - R2 (V),

I nh2

kde R2 má vyššie uvedený význam, za přítomnosti inertného rozpú-š-čadla s výhodou nižších alifatických alkoholov s počtom uhlíko-vých atómov 1 až 4 pri 20 až 150 °C s výhodou pri teplote spatné-ho toku rozpúštadla. Na urýchlenie cyklokondenzačnej reakcie sado reakčného prostredia přidává katalytické množstvo soli orga-nických alebo anorganických kyselin a organických alebo anorga-nických zásad s výhodou chloridu vápenatého, pyridíniumchloridualebo pyridíniumacetátu. Estery kyselin 1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylových vzorca I sa podlá vynálezu získavajú tiež cyklo-kondenzačnou reakciou esterov kyselin 2-(X-benzyliden)-3-ketokar-boxylových všeobecného vzorca VII

(VII), kde R1 má vyššie uvedený význam, s estermi kyseliny 3-aminokroto- novej všeobecného vzorca V, kde R2 má vyššie uvedený význam,v inertnom organickom rozpúšiadle s výhodou alkoholov až C4, CS 277165 B6 etylacetátu, alkánov Cc až C8 alebo cykloalkánov alebo v zmesitýchto inertných rozpúštadiel pri teplote 20 až 150 °C pri atmo-sferickom alebo pri zvýšenom tlaku. Cyklokondenzačná reakciazlúčenín všeobecného vzorca V a VII sa výhodné uskutoční priteplote spatného toku inertného organického rozpúštadla alebov zmesi týchto rozpúštadiel za súčasného azeotropného oddestilo-vávania reakčnej vody. Aj v tomto případe sme zistili, že příto-mnost katalytických množstiev niektorých solí organických aleboanorganických kyselin a organických alebo anorganických zásads výhodou chloridu vápenatého, pyridíniumchloridu a pyridíniuma-cetátu značné urýchluje reakciu.

Estery kyseliny 3-aminokrotonovej všeobecného vzorca V sapodía vynálezu vyrobia pósobením amoniaku za katalýzy uhličitanuamonného, ktorý vzniká in šitu z oxidu uhličitého a amoniaku naester acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca VI CH-, - C = CH, - C00 - R2 (VI),

I o kde R2 má vyššie uvedený význam, v prostředí alkoholov až C4 s výhodou v metanole pri -15 až +70 °c. Estery VI sa izolujúkryštalizáciou alebo vákuovou destiláciou. Tento spósob výrobyposkytuje 3-aminokrotonany vzorca V vo vyššom výtažku a lepšejkvality ako známy postup (J. Robin a spol.: Francúzsky patent2 577 552). Východzie látky, používané pri príprave předmětnýchzlúčenín, sú už známe alebo je možné ich připravit známýmipostupmi. Například esterov acetoctovej kyseliny vzorca IV a VI, kde R1 a R2 má vyššie uvedený význam je možné připravitz příslušných esterov kyseliny octovéj (J. Am. Chem. Soc. 56,1766 (1934)) alebo výhodnejšie reakciou diketénu s příslušným alkoholom (Toshiro Izojima: Japonský patent 4873('52) (CA.48:8818)). Esterov kyselin 2-(X-benzylidén)-3-ketokarboxylovýchvšeobecného vzorca VII je možné připravit kondenzáciou acetocta-nov všeobecného vzorca IV s aldehydom všeobecného vzorca III(Cope A. C. : J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)). V dalšom je predmet vynálezu popísáný v príkladoch prevede-nia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval. Příklad 1

Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3 *-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej a,(l,4-Dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 3-aminokro-tonovej

Do miešaného roztoku 76,9-g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metyl-esteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 gpevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění 7,5 g plynnéhoamoniaku. Zmes sa nechá reagovat pri 30 až 50 °C 2,5 hodiny, CS 277165 B6 4

ochladí sa na 18 až 20 °C pričom začne kryštalizovat produkt.Zmes sa uloží cez noc do mrazničky (-18 až -20 °C) . Výisažok72 g, T. t. 58 až 60 °C b,Etyl-, (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej

Zmes 7 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 6,8 g etylesteru kyseliny 3'-chlórbenzylide-nacetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktorepri 90 až 92 °C 7 hodin. Produkt vykrystalizuje po přidaní 30 mldietyléteru a 10 ml cyklohexánu a následným ochladením na-10 °C. Surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi 30 ml dietl-éteru, 10 ml octanu etylového a 30 ml cyklohexánu. Výtažok4,2 g. T. t. 103 až 106 °C.

Pre C2gH32NO6cl vypočítané, resp. nájdené: 63,73 resp. 63,95 % C,6,58 resp. 6,73 % H a 2,86 resp. 2,86 % N. Příklad 2

Etyl-,(1,4-Dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej ky-seliny a, (1,4-Dioxaspiro [4,4] nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-amino-krotonovej

Do miešaného roztoku 72,7 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metyl-esteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 gpevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění 7,5 g amoniaku.Zmes sa nechá reagovat 2,5 hodiny pri 30 až 50 °C. V daíšom sametanol odpaří za zníženého tlaku a odparok sa vákuovo predesti-luje. Zachytává sa frakcia vrúca pri 142 až 145 °c a 53 Pa tlaku.Výtažok 68 g olej. produktu. b, Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 6,8 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 6,8 g etylesteru kyseliny 3'-chlórbenzyliden-acetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri90 až 92 °C 8 hodin. Potom sa metanol odpaří za zníženého tlaku,odparok sa rozpustí v 30 ml dietyléteru přidá sa 10 ml cyklohexá-nu. Produkt krystalizuje pri -10 °C. Rekryštalizácia sa uskutočníz uvedenej zmesi. Výtažok 6,5 g. T. t. 79 až 83 °C.

Pre CjgHsQCINOg vypočítané, resp. nájdené: 63,08 resp. 63,95 %Cl, 6,35 resp. 6,56 % H a 2,94 resp. 2,91 % N. Příklad 3

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,1 g (1,4-dioxaspiro[4,4]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 4,45 g etylesteru kyseliny 2-brómbenzyliden- CS 277165 B6 acetoctovej v 20 ml etanolu za přítomnosti 0,04 ml ekvimolárnejzmesi kyseliny octovéj a pyridinu sa reflexuje 3 hodiny. Produktkrystalizuje pri ochadení na 0 až -4 ’C. Rekryštalizuje saz octanu etylového. Výtažok 3,6 g. T. t. 142 až 143 °C.

Pre C26H32BrNo6 vypočítané, resp. nájdené 58,43 resp. 58,28 % C,6,04 resp. 6,02 % H a 2,62 resp. 2,83 % N. Příklad 4

Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,3 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 4,5 g etylesteru kyseliny 2'-brómbenzyliden-acetoctovej v 20 ml etanolu za přítomnosti 0,04 ml ekvimolárnejzmesi kyseliny octovéj a pyridinu sa refluxuje 3 hodiny. Etanolsa odpaří za zníženého tlaku a zvyšok sa krystalizuje z 20 mloctanu etylového. Produkt sa rekryštalizuje z 15 ml octanu etylo-vého. Výtažok 2 g. T.t. 130 až 132 °C.

Pre c25H30BrNO6 vypočítané, resp. nájdené: 57,69 resp. 67,58 % C,0,81 resp. 5,83 % H a 2,69 resp. 2,75 % N. Příklad 5

Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej a, (2,2-Dimety’l-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 3-aminokro-tonovej

Do miešaného roztoku 65 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metyl-esteru kyseliny acetoctovej v 80 ml metanolu sa přidá 0,5 g oxiduuhličitého a po jeho rozpuštění 11,6 g amoniaku. Zmes sa necháreagovat pri 30 až 50 ’C 2 hodiny, ochladí sa na 18 až 20 °Cpričom začne kryštalizovat produkt. Pri 0 až -5 “C sa nechá stát4 hodiny. Výtažok 55 g. T. t. 88 až 91 °C. b, Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 6,5 g (2,2,-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 7,5 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzyl-idenacetoctovej sa zahrieva v uzavretom reaktore v 25 ml metanolupri 90 až 92 °C 8 hodin. Produkt krystalizuje pri 0 až -5 °C.Prekryštalizuje sa z 35 ml metanolu. Výtažok 7,7 g. T. t. 53 až58 °C.

Pre C22H26N2O8 vypočítané, resp. nájdené: 59,18 resp. 59,33 % C,5,87 resp. 5,88 % H, 6,27 resp. 6,27 % N. Příklad 6

Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovejRoztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny CS 277165 B6 6 3-aminokrotonovej, 5,5 g etylesteru kyseliny 3’-chlórbenzyliden-acetoctovej a 0,005 g pyridíniumchloridu v 15 ml etanolu sarefluxuje 2 hodiny. Krystalizuje sa 8 hodin pri 0 až -5 °C.Prekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výtažok 4 g. T. t. 86 až87°C.

Pre C23H2gClNOg vypočítané, resp. nájdené: 61,39 resp. 61,42 °C,6,27 % H, 3,11 resp. 2,94 % N. Příklad 7

Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 6 g etylesteru kyseliny 2'-brómbenzyliden-acetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri90 až 92 °C 8 hodin. Po ochladení na -5 "C krystalizuje produkt.Rekryštalizuje sa z 85%ného metanolu. Výíažok 5,2 g. T. t. 132 až134 °C.

Pre C23H28BrNOg vypočítané, resp. nájdené: 55,87 resp. 55,84 % C,5,71 resp. 5,70 % H a 2,83 resp. 2,74 % N. Příklad 8

Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej

Roztok 4,4 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 4,4 g propargylesteru kyseliny 3'-nitroben-zylidenacetoctovej v 15 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,005 ml ekvimolárnej zmesi kyseliny octovéj a pyridinu 4 hodiny.Najprv sa za miešania krystalizuje pri 18 až 20 °C a potom pri-5 °C. Rekryštalizuje sa z 80%ného etanolu. Výhažok 7 g. T. t.124 až 126 ’C.

Pre C27H30N2Og vypočítané, resp. nájdené: 63,51 resp. 63,46 % C,5,92 resp. 5,90 % H a 5,49 resp. 5,44 % N. Příklad 9

Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej

Roztok 5,1 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 5,5 g propargylesteru kyseliny 3'-nitroben-zylidenacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,005 ml ekvimolárnej zmesi pyridinu a kyseliny octovej 2 hodiny.Kryštalizuje sa najprv pri 18 až 20 ’C potom pri -5 ’C. Rekryšta-lizuje sa zo 75%ného metanolu. Výiažok 7,3 g. T. t. 124 až128 °C.

Pre C26H28N2O8 vypočítané, resp. nájdené: 62,89 resp. 63,01 % C, 5,68 resp. 5,67 % H a 5,64 resp. 5,63 % N. CS 277165 B6 Příklad 10

Propargyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej

Roztok 4,5 g (2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 5,5 g propargylesteru kyseliny 3'-nitroben-zylidenacetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva v 20 ml metanolupri 90 až 92 °C 8 hodin. Přidá sa 5 ml etanolu a 5 ml vodya odsaje sa s aktívnym uhlím. Produkt vykrystalizuje pri -5 "C.Rekryštalizuje sa z 23 ml 83%ného metanolu. Výtažok 6,6 g. T. t.105 až 107 °C.

Pre C24H26N2°8 vypočítané, resp. nájdené: 61,29 resp. 61,27 % C,5,57 resp. 5,56 % H a 5,96 resp. 5,92 % N. Příklad 11

Di-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihy-dro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,1 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej, 5,6 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metyle-steru kyseliny acetoctovej a 3 g 2-nitrobenzaldehydu sa refluxujev 20 ml metanolu za přítomnosti 0,1 g chloridu vápenatého7 hodin. Produkt vykrystalizuje ochladením na -5 ’C. Rekryštali-zuje sa z 20 ml metanolu. Výtažok 5,1 g. T. t. 69 až 71 °C.

Pre c33H42N2°10 vypočítané, resp. nájdené: 63,23 resp. 63,31 % C,6,76 resp. 6,81 % H a 4,47 resp. 4,44 % N. Příklad 12

Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 9 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 8,4 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzyl-idenacetoctovej v 25 ml metanolu sa zahrieva pri 92 až 95 °C 8hodin. Krystalizuje sa vychladením reakčnej zmesi na -5 ’C.Produkt sa rekryštalizuje z 20 ml metanolu. Výtažok 9 g. T. t.67 až 69 °C.

Pre C24^28N2°8 vypočítané, resp. nájdené: 61,00 resp. 59,65 % C,5,97 resp. 6,16 % H a 5,93 resp. 5,69 % N. Příklad 13

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl} 3,5-pyridíndikarboxylo-ve j

Roztok 7 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 6,1 g metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitroben-zylidenacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,01 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje ochla-dením na -5 ’C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výtažok 5,7 g. T. t. CS 277165 B6 8 130 až 132 °C.

Pre C27H34N2Og vypočítané resp. nájdené: 61,12 resp. 61,26 % C,6,45 resp. 6,54 % H a 5,28 resp. 5,19 % N. Příklad 14

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)ester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 13 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny3-aminokrotonovej a 14,7 g 2-metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitro-zylidenacetoctovej sa refluxuje v 35 ml etanolu 7 hodin. Produktvykrystalizuje pri -5 ’C. Rekryštalizuje sa zo zmesi etanolua octanu etylového (4:1). Výhažok 12,5 g. T. t. 144 až 146 °C.

Pre C26h32n2°9 vypočítané resp. nájdené: 60,45 resp. 60,38 % C,6,24 resp. 6,28 % H a 5,42 resp. 5,37 % N. Příklad 15

Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej a, (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 3-amino-krotonovej

Do miešaného roztoku 49 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metyl-esteru kyseliny acetoctovej v 50 ml metanolu sa přidá 0,5 gpevného oxidu uhličitého a po jeho rozpuštění sa do roztoku zave-die 7 g plynného amoniaku. Zmes sa nechá reagovat pri 35 až50 °C 2 hodiny, ochladí sa na 0 až -5 °C pričom vykrystalizujeprodukt. Před separáciou sa zmes ochladí na -13 až -15 °Ca udržuje sa pri tejto teplote 2 hodiny. Produkt sa premyjerovnako vychladeným metanolom. Výtažok 36,7 g. T. t. 45 až 50 ’C. b, Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseli-ny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej

Roztok 6 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 5,66 g metoxyetylesteru kyseliny 3'-nitroben-zylidenacetoctovej v 20 ml metanole sa zahrieva pri 90 až 92 "Cv uzavretom reaktore 6 hodin. Potom sa metanol odpaří a zvyšok sakryštalizuje v 18 ml n-butanolu. Produkt sa rekryštalizuje z eta-nolu. Výtažok 8 g. T. t. 126 až 129 °C.

Pre C29H38N2O9 vypočítané resp. nájdené: 62,35 resp. 62,75 % C,6,83 resp. 6,99 % H a 5,02 resp. 5,00 % N. Příklad 16

Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 4,24 g (1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyse-liny 3-aminokrotonovej a metylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyliden- CS 277165 B6 acetoctovej v 20 ml metanolu sa zahrieva pri 90 až 92 °C 6 hodin.Roztok sa v ďalšom odsaje s 1 g živočišného uhlia a produktvykrystalizuje pri 0 až -5 "C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výisa-žok 6,1 g. T. t. 143 až 146 °C.

Pre C27H34N2°8 vypočítané resp. nájdené: 63,02 resp. 63,22 % C,6,65 resp. 6,80 % H a 5,44 resp. 5,48 % N. Příklad 17

Alyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,5 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 5,5 g alylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyliden-acetoctovej v 15 ml izopropanolu sa refluxuje za přítomnosti0,05 g chloridu vápenatého 2 hodiny. Produkt vykrystalizuje sa poochladení na 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa zo zmesi octanu etylo-vého a cyklohexánu. Výtažok 4,5 g. T. t. 120 až 125 ’C.

Pre C27H32N2°8 vypočítané resp. nájdené: 63,26 resp. 63,10 % C,6,29 resp. 6,30 % H a 5,46 resp. 5,32 % N. Příklad 18

Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl) -3,5-pyridíndikarboxy - lovej

Roztok 5 g (l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a.5,1 g izopropylesteru kyseliny 3'-nitrobenzy-lidenacetoctovej v 15 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,01 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Reakčná zmes sa v ďalšompřefiltruje s aktívnym uhlím, rozpúštadlo sa odpaří a produktkrystalizuje zo zmesi 15 ml dietyléteru a 15. ml petroléteru.Výťažok 5,2 g. T. t. 126 až 130 °C.

Pre C27H34n2°8 vypočítané resp. nájdené: 63,02 resp. 63,20 % C,6,65 resp. 6,74 % H a 5,44 resp. 5,31 % N. Příklad 19

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny 3-aminokrotonovej a 7,9 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyliden-acetoctovej v 25 ml metanolu sa zahrieva v uzavretom reaktore pri90 až 95 °C 9 hodin. Produkt vykryštalizuje pri 0 až -5 °C.Rekryštalizuje sa z etanolu. Výtažok 10 g. T. t. 156 až 158 °C.Pre C28H36N2°8 vypočítané, resp. nájdené: 63,61 resp. 63,47 % C,6,86 resp. 7,00 % H a 5,30 resp. 5,26 % N. Příklad 20

Metyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,4 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 5 g metylesteru kyseliny 2'-nitrobenzyliden-acetoctovej v 15 ml metanolu sa zahrieva pri 90 až 92 °C v uza- CS 277165 B6 10 vretom reaktore 8 hodin. Po ochladení na 0 až -5 °C vykrystalizu-je produkt. Rekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výtažok 3,7 g.T. t. 115 až 121 °C.

Pre c25H30N2°8 vypočítané, resp. nájdené: 61,71 resp. 61,99 % C,6,42 resp. 6,31 % H a 5,76 resp. 5,74 % N. Příklad 21

Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihy-dro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 5,1 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej, 5,6 g (1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl) metyl-esteru kyseliny acetoctovej a 3,1 g 3-nitrobenzaldehydu v 15 mlmetanolu sa refluxuje za přítomnosti 0,1 g chloridu vápenatého7 hodin. Produkt vykryštalizuje po ochladení na 0 až -5 °C.Rekryštalizuje sa z etanolu. Výtažok 5,1 g. T. t. 126 až 127 ’C.Pre c23H42N2°10 vYP°čítané resp. nájdené: 63,24 resp. 63,32 % C,6,76 resp. 6,76 % H a 4,47 resp. 4,39 % N. Příklad 22

Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej

Roztok 9 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 7,2 g izopropylesteru kyseliny 3'-nitrobenzy-lidénacetoctovej v 30 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,02 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje pri0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z metanolu. Výtažok 9,2 g. T. t.119 až 120 °C.

Pre ^26Η32Ν2Ο8 vYP°čítané, resp. nájdené: 62,38 resp. 62,20 % C,6,44 resp. 6,43 % H a 5,60 resp. 5,45 % N. Příklad 23

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 12 g (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny3-aminokrotonovej a 12,5 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyli-denacetoctovej v 25 ml etanolu sa refluxuje za přítomnosti0,005 g pyridíniumchloridu 2 hodiny. Produkt vykryštalizuje pri0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z 80%ného metanolu. Výtažok 13 g.T. t. 109 až 111 °C.

Pre C2gH32N20g vypočítané resp. nájdené: 62,38 resp. 62,36 % C,6,44 resp. 6,48 % H a 5,60 resp. 5,53 % N. Příklad 24

Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4.]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di- hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 13 g (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylesteru kyseliny 11 CS 277165 B6 3-aminokrotonovej a 12,3 g etylesteru kyseliny 3'-nitrobenzyli-denacetoctovej v 20 ml etanolu sa refluxuje 7 hodin. Produktvykrystalizuje pri 0 až -5 °C. Rekryštalizuje sa z etanolu. Výta-žok 14,5 g. T. t. 118 až 121 ’C.

Pre c25H30N2°8 vypočítané resp. nájdené: 61,71 resp. 61,69 % C,6,21 resp. 6,26 % H a 5,76 resp. 5,74 % N.

Farmakologické skúšky

Tieto doposial nepopísané zlúčeniny vykázali v in vivoa v in vitro pokusoch následovně účinky: Štúdie vazby na DPH receptory

Nové zlúčeniny sa viažu na DPH receptory v tkanivách kostro-vého svalu, srdca a mozgu králíka. Štúdie boli realizované pomo-cou radioligandu 3H PN200-110 (AMERSHAM). Hodnotila sa maximálnavazbová kapacita Bmax a disociačná konstanta KD. Příklady súuvedené v tabulkách 1, 2 a 3. Výsledky ukazujú, že nové zlúčeniny sú schopné vazby na DHPreceptory v tkanivách kostrového svalu, srdca a mozgu králíka.

Relaxačně účinky na izolovaných artériach psa kontrahovaných KCL.

Bazilárne a koronárne artérie boli izolované zo psov(bastardi oboch pohlaví, hmotnosti 7 až 10 kg) anestezovánýchpentobarbitalom (30 mg.kg-1). Preparáty ciev vo formě prstencovboli umiestnené v Krebsovom roztoku zloženia v mmol.l-1: NaCl118; KC1 4,7; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO3 25; glukó-za 11. Roztok bol sýtený pneumoxidom (95 % 02 + 5 % C02) P^i teplote 37 °C. Změny sily izometrickej kontrakcie sa sledovalitenzometricky. Preparáty sa stabilizovali 2 hodiny pri predpátí10 mN-bazilárna artéria a 60 mN koronárna artéria. Kontrakciaprstencov sa navodila přidáním 8.10-2 mol.l-1 KC1. Po dosiahnutíplato sa aplikovali látky v stúpajúcich koncentráciach 10-12 až 10-7 mol.l-1 kumulatívnym spósobom. Použité rozpúštadlo (najviac0,96 % etanol) bolo bez účinku na cievny tonus. Účinnost látok sa vyjádřila hodnotou IC50-koncentrácia látky vyvolávajúca 50% inhibíciu kontrakcie navodenej KČ1. Příklady súuvedené v tabuíke 4. Výsledky ukazujú že nové zlúčeniny vyvolávajú silnú dilatáciu hladkých svalov izolovaných ciev psa (a.baziláris, a.coronária).

Tento účinok je spósobený blokádou vstupu vápnika do buniek cez pomalé vápníkové kanály. CS 277165 B6 12

Antihypertenzívne účinky

Na bdělých spontánně hypertenzných potkanoch (SHR) bolsledovaný vplyv testovaných látok na systolický krvný tlak pop.o. podaní. Látky bolí aplikované p.o. v dávkách 1,5 _ *1 a 10 mg.kg po emulgácií v 5% roztoku arabskéj gumy. Hodnotysystolického tlaku bolí sledované nekrvavou cestou (piezo-elektrický snímač s registráciou na BP zapisovač fy UGO BASSILLE)na chvostovej artérii 1 až 4 hodiny po aplikácii testovanýchlátok. Před každým meraním boli zvieratá temperované 20 minút priteplote 37 °C. Hodnotilo sa maximálně zníženie systolickéhokrvného tlaku p (torr) dosiahnuté počas sledovaného časovéhointervalu. Kontrolně hodnoty tlaku sa nachádzali v rozpátí 200 až240 torrov. Příklady sú uvedené v tabulke 5.

Na bdělých psoch s renovaskulárnou hypertenziou (připrave-ných podlá procedúry GOLDBLATTA (Goldbatt H.: J. Exp. Med., 65,4, 671-675 (1973)) v modifikácií EBIHARA (Ebihara A., GrollmannA.: Am. J. Phiysiol., 214, 1, 1-5 (1968)) bol sledovaný antihy-pertenzívny účinok látok aplikovaných i v dávkách 0,01 až 1,0 mg-1.kg. Krvný tlak sa sledoval po chronickéj katetrizáciia.carotis. Kontrolně hodnoty systolického resp. diastolickéhotlaku boli 175 ±6 torrov a 120 ±3 torry, srdcová frekvencia146 ±0,6 c/min. Účinok látok sa vyjádřil hodnotou 5QED (koncen- trácia látky, pri ktorej dochádza k poklesu krvného tlaku na50 % hodnoty) resp. ako relativná účinnost oproti účinku nimodi-pínu. Příkladu sú uvedené v tabuíke 6. Výsledky ukazujú, že nové zlúčeniny znižujú krvný tlaku hyperterzných zvierat, teda móžu nájst v terapii uplatnenie akoantihypertenzíva. Účinok na kardiovaskulárny systém anestezovaných psov

Na pertobarbitálom (30 μg.kg~^) anestezovaných psoch,samcoch, hmotnosti 8 až 13 kg sa sledoval vplyv látok v dávke 3 mg.kg i.v. na krvný prietok vo vertebrálnej artérii (elektro-magnetický pritokomer), krvný tlak v aorte a srdcovú frekvenciu.Sledované parametre boli merané a zaznamenávané na polygrafe HEL-LIGE. Příklady sú uvedené v tabulkách 7, 8 a 9. Výsledky ukazujú,že v pokusoch na anestezovaných psoch nové zlúčeniny v nízkýchdávkách spósobujú výrazné zvýšenie prietoku v a.vertebralis bezvýraznéjšieho vplyvu na krvný tlak. Tieto výsledky naznačujúmožné použitie týchto látok na liečenie cerebrálnej cirkulácie.Akútna toxicita

Akútna toxicita sa stanovila v opakovaných pokusoch namyšiach samcoch (SWIS., chov Dobrá Voda), hmotnosti 20 až 23 g.Látky boli aplikované i.v. po rozpuštění v 7%nom etanole lOtimskupinám zvierat (n=10). LD50 bola identifikovaná metodou podía

Litchfielda a Wilcoxona J. Pharmacol. Ther., 96, 99-113 (1949). Příklady sú uvedené v tabuíke 10. 13 CS 277165 B6 Výsledky ukazujú, že akútna toxicita nových zlúčenín jeporovnatelná s akútnou toxicitou nimodipínu.

Tabulka 1

Maximálna vazbová kapacita (Bmax) a disociačná konstanta (KD)u testovaných látok na vzorkách kostrového svalu králíka.

Zlúčenina Bmax(P mol/mg.prot.) KD(nmol/l) n 6 0,81 + 0,16 0,90 + 0,16 7 8 0,86 + 0,16 0,48 + 0,07 9 21 0,30 + 0,06 0,19 + 0,02 9 Nimodipín 0,67 + 0,08 0,82 + 0,19 1,1 Nisoldipín 0,33 + 0,07 0,26 + 0,05 12 Číslo zlúčeniny je totožné s číslom příkladu v ktorom je popísanájej příprava.

Tabulka 2

Maximálna vazbová kapacita (Bmax) a disociačná konstanta (¾)u testovaných látok na vzorkách mozgového tkaniva králíka.

Zlúčenina Bmax^P mol/mg.prot.) KD(nmol/l) n 6 0,15 + 0,03 1,08 + 0,12 9 8 0,12 + 0,02 1,01 + 0,19 6 21 0,20 + 0,07 1,12 + 0,37 6 Nimodipín 0,13 + 0,02 1,06 + 0,24 5 Nisoldipín 0,33 + 0,07 4,58 + 0,64 7

Tabulka 3

Maximálna vazbová kapacita (Bmax) a disociačná konstanta (KD)u testovaných látok na vzorkách srdcového svalu králíka.

Zlúčenina Bmax(P mol/mg.prot.) KD(nmol/l) n 6 0,69 + 0,10 4,83 + 0,99 4 8 0,05 + 0,01 0,37 + 0,09 3 21 0,21 + 0,02 0,84 + 0,26 5 Nimodipín 0,28 + 0,08 0,89 + 0,22 5 Nisoldipín 4,25 + 0,84 9,05 + 0,75 4 CS 277165 B6 14

Tabulka 4

Relaxačně účinky testovaných látok na izolovanej bazilárneja koronárnej artérii psa kontrahovanéj KC1 (n=5).

Zlúčenina IC50(mol.l-1) A. Bazilaris A. Coronaria 13 1,18 . 10“9 1,17 - 10“8 14 2,29 . 10“8 8,91 . 10“10 19 3,11 . 10“8 7,29 . 10“11 21 4,84 . 10“12 1,15 . 10“10 23 2,67 . 10"9 < 1 . 10“7 24 3,03. 10"8 6,02 . 10“9 SR-1399 1,88 . 10“9 1,24 . 10-8 Nimodipín 3,14 . 10“9 2,60 . 10“9

Tabulka 5

Zníženie systolického krvného tlaku u SHR potkanov po p.o. apli-kácii látok. V každéj dávkovéj skupině bolo 8 až 10 zvierat.

Zlúčenina ./ Pokles systolického tlaku Δ (torr) /dávka v //mg.kg“1 1 5 10 1 20,0 ± 9,6a 38,1 ± 16,9a 45,6 ± 15,2a 2 32,8 ± 11,5a 31,1 ± 18,2a 43,9 ± 13,9a 18 18,5 ± 13,1 44,0 ± 20,5a 44,5 ± 26,7a 23 25,0 ± 17,3 61,7 ± 18,4a 66,1 ± 27,2a Nisoldipín 58,1 ± 29,5a 52,0 ± 17,2a 86,0 ± 16,5a a p < 0,05 15 CS 277165 B6

Tabulka 6

Relativná antihypertenzívna účinnost testovaných látok a vplyv nasrdcovú frekvenciu voči Nimodipinu u psov s renovaskulárnouhypertenziou.

Zlúčinina S[EDSO] Účinnost D[ED50] Účinnost f[ED5Q] Účinnost n 13 0,508 ±0,02 1,17 0,250 ±0,02 1,24 0,640 ±0,01 1,52 4 14 0,561 ±0,02 1,12 0,290 ±0,03 1,47 0,600 ±0,03 1,63 4 21 0,253 ±0,03 2,54 0,210 ±0,02 2,03 0,510 ±0,04 1,92 4 23 0,317 ±0,02 2,02 0,301 ±0,015 2,14 • · · • · · 4 24 0,945 ±0,05 0,68 0,295 ±0,02 1,47 0,883 ±0,207 1,12 4 SR-1399 0,266±0,05 2,42 0,379 ±0,01 1,13 0,467 ±0,01 2,09 4 Nimodipín 0,465 ±0,03 1 0,427 ±0,02 1 0,979 ±0,05 1 4 ed50 “ v i-v. S - systolický tlak D - diastolický tlak f - srdcová frekvencia SR 1399 - je metyl [1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester ky-seliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5--pyridíndikarboxylovej (Fr. pat. 2577552) CS. 277165 B6 16

Vplyv testovaných látok po i.v. podaní dávke 3 mg.kg na krvný prietok a.vertebrális u anestezo-

(ti Nisoldipí n Ό A OJ + 1 o Λ O oi (ti cn A s + 1 o A Ό id b· A 04 vH + 1 01 A b· <0 (d Ό A Ifl + 1 o A O b· (ti b- A τ-i + 1 o A O b- ni A 0) + 1 o A to Φ (d to A O + 1 o A 04 <0 (d CO A <0 + 1 03 A x 10 <d 10 A 00 + 1 o A 10 IO (d o A ω + 1 Ό A 03 IO 01 (ti <d ni <d io 04 01 O c io A A A A A CO Ή C A 01 b 01 A O A A A M co 04 Ή Ή CO H Ό IO 0. •H + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 ’τ Ό 01 b- 0 o A A 03 ΙΟ s o X X 03 ε A O A A A A A A A οι o o rH O 10 X O CO 2 ιο tH T“i o X \0 10 10 (d (d <tí (d (d (ti o. <d o o X to <0 01 43 ni c <?· 0 A A A A A A O <? •H A A 01 ιο f 10 t-Í O A A ε c O vM vM Ή Ή Ή Ή xr 01 X i-4 10 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 01 ε 04 o 03 oi 01 <0 A A 10 01 01 x r—1 A A A Ό O A A A A A λ; io O 01 O vH O 10 \0 01 0 -P 1) '41 w <? Ή T** Q o X <0 Ό <u •*4 (ti t, io Ό vH <0 01 co Ή 03 03 0, A A A A A A A A A A OJ O Cl ιο 10 01 01 01 v rn 01 OJ r-i Ή T-i Ή Ή vH c > m + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 0) u ▼H 4Z o JO Ό o o Ό o o 10 10 Ή xr ď 10 tH o (O 10 c Ό '□ ’Φ s b» b- b- Ό i0 lO 10 lO 04 U XI 43 43 43 43 43 43 43 43 -P (Μ 0) O CO x Ό •H Ή O 04 W O 01 sř 01 04 01 'd* 10 04 O v1 vI Ή H Ή Ή rH r-t CO + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 10 04 co xr sr o O o o 00 »0 (0 o T-l 'ď vl o X i0 b- b- b- s Ό Ό <0 IO IO 43 43 43 43 <ti 43 43 (ti (ti Ή Ό lil 10 O 04 00 <0 A A A A A A A A A A σ O 0> b- 10 b- X Ή CM + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 01 <0 o 01 o o o o o Ό o A A O 0) ω cn Ό Ό 04 o st4 01 co co ω 00 X X i0 Ό Ό « ni c 1-1 0 ε í- P Ή 04 01 10 O io O lO O c w C Ή 04 04 01 (ti 0 iZ <0,05 , b-p <0,01 , n - počet zvierat 17 CS 277165 B6 (ti

H 3

XI (ti h o o o o to X X X X4 X Λ A A A A A A A A A C xd σ O O xd xd O xd CO X4 M OJ 01 co co co co (0 co <0 <0 0. •*d + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 (0 XJ cd 0) (0 to to co <0 co o o X 0 A A A A A A A A A A w s x* CO 10 N O xd 01 X 03 Ή 01 xd xd xd v4 OJ 01 01 OJ 01 2 xd x-1 v4 xd xd xd xd xd xd xd (ti XI X (ti Oj 'ti* XI to co xd rd o A co A A A co X 03 X P C A O A O Ή O A A A A *»4 xd O xd Ή xd O N X s ». ft C •w + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 X4 > C Ό c 0 x o to to Ol t< 01 N o s λ: ε P 10 (0 CO xd X4 o co 03 σ> o 2 co xd xd 0J Ol <0 <0 <0 co co c xd xd Ή xd xd r4 •d xd xd xd u Φ •H (ti (ti (ti (ti u X xd v4 tO o X 00 o 03 OJ P M X4 01 X4 CO to co x4 N X X4 Ή xd xd ^4 vd Ή xd xd xd xH (ti C z“\ xd + 1 + 1 -rl -rl + 1 4* 1 *r 5 + 1 + 1 + 1 co L c oj rd L, co co to tO o X <0 X o o I 0 A A A A A A A A A A ω H O xd to tO 00 00 xd xd xd 01 * co 01 Ή xd xd Ol co co <0 <0 •d Ή rd xd c4 Ή P xd x-S ε (ti XI Δ X rd ti) xd X4 to X4 X X s O X4 xH m P A A A A A A A A A A CO rd 00 03 03 σ O 00 σ φ '>>_ rd OJ v4 xd xd xd xd xd xd xd > £ co + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 co u Ή Ό Jii Ό CO co to o X o O o X X A A A A A A A A A A > * CO O to OJ <0 xd Ol <0 X4 X4 c x4 (0 X4 X4 'ti* X X X X X M Ό xd xd xd xd xd xd xd P P Ή Φ <3 u Ό P '□ (ti (ti Λ (ti X X 0 M co N X4 (0 xd xd X· N Ol X a N 00 co o o co o O 03 s 0 a co + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 X s cd X4 OJ Ol to X o o X4 01 o 10 <3* to co OJ co o O o o •H 01 τ4 xd xd OJ Ol co co <0 co xd xd xd Ή xd xd xd xd x-1 H Λ U fl. N a XI XI 0 to xd Ol xd X X , X o X X P '(ti (0 (0 to X4 01 01 N X co co rd OJ + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 co Λ υ CO to 00 tO o co O o X X % A A A A A A A A A A c O 00 O O X xd O P O O X4 01 Ol co co X4 CO X4 co co > xd Ή xd P xd xd xd xd xd tH u -P «r-\ w « (ti Φ c cd P •H 0 ε u > ·*»✓ P xd Ol CO X o X o X o c >s w C xd xd 01 01 co cd (ti 0 Q. > počet zvierat i c Λ vd o Λ

O v 0.

I

XI

X o

A

O v Ů.

I <ti

Tabulka 9 -1

Vplyv testovaných látok po i.v. podaní v dávke 3 mg.kg na srdcovú frekvenciu u anestezovaných psov.

! f Λ. \J J_> V

(ti Nisoldipin 04 A b + 1 01 A XT 0) Ή xr A Ό 01 + 1 O A tH b ▼4 171,6 - 24,7 to A xr OJ + 1 Ό A 04 b Ή XT A 01 + 1 40 A xr b 10 A x-í 05 + 1 05 A CO b xH b A 0» 01 + 1 03 A 40 b x-i 176,0 - 29,5 176,0 - 28,7 174,0 - 27,6 (ti 01 01 10 O xr b XT θ' O A A A A A A A A A c vH b b b ífl 40 H Ή £ 0) 0) cn 04 04 0) 04 04 05 M a + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 xr •H Ό 04 b 04 b b 01 O b 01 0 A A A A A A A A A ε oo O <0 04 b 01 04 04 04 •W Ή XT b 40 10 to 10 10 xr xr z xH xM x-4 Ή xH (ti (ti (ti XI X4 (ti b od 04 04 04 Ή 01 X"i 01 x"\ A A A A A A A A A Ή O O 0) 00 xH O 01 X* A I < c rH 04 04 x*H 01 01 xH rH xH 01 c rH + 1 ♦H c 01 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 04 (0 O O 04 o 04 o 40 Ό 40 U A A A A A A A A A 10 O <0 xH 04 xH b A OD 40 (ti Ή y Φ xr 40 b 04 00 θ' co 40 00 00 Ή xH x~} x-l vi xM xH CO Ή Ή c r4 o to 04 ιο ·—! b o 10 -H A A A A A A A A A A > t4 O 04 xH O CO O rH xH O X 0) 01 01 04 01 xH 01 01 01 01 Φ 04 u >υ vH + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 04 o co CO O. Ό 40 40 40 40 o A A A A A A A A A A > O xH O 10 10 40 04 01 04 01 0 40 b b b b b b b b b u Ό Ή xH xH xK Ή x-H xH xH xH xH Í4 ti W X4 XI XI 43 Λ XI (ti n 40 τ4 04 o Ό 40 o 40 b 01 A A A A A A A A A A 0) 04 04 04 O O XT O O 04 04 04 t4 rM 01 OJ 01 01 01 xH rH od + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 10 O xT 04 OJ X? o X? 40 40 xr CD 0> O 04 40 10 01 o o xr 10 b 00 b b b b b b b M Ή xH v4 X~i xH xH xH x-4 xH xH \0 ní (ti (ti A b 10 40 0> 01 10 Ή o 03 vM A A A A A A A A A Ή io in 04 b 10 04 01 10 01 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 04 40 Ό Ό O 04 40 o 40 o o A A A A A A A A A A b xr 0> 04 04 04 b O 00 xr xr co 00 00 CO 00 b b 40 40 r4 tH xH Ή Ή x-l xM xH £ (ti •H rH ε 0 s-z u w (ti -P Ή 04 04 10 O 10 o 10 o £ c Λ xH x*4 Ol 01 04 U Λ. 01 , n - počet zvierat

V 0.

I «3 19 CS 277165 B6

Tabulka 10

Akútna toxicita textovaných látok po i.v. podaní u myší samcov(n=100).

Zlúčenina LD50(mg.kg 1) 1 0,52 5 1,26 7 1,88 8 0,78 9 0,86 10 0,83 12 1,06 13 0,99 14 2,76 15 1,65 19 4,07 20 1,07 21 1,41 22 0,85 23 3,64 24 1,23 SR 1399 0,93 SR 1308 1,60 Nimodipín 1,01 SR 1308 je metyl, (1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesterkyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4,(3'-nitrofenyl)--3,5-pyridíndikarboxylovej (Fr. pat. 2577552) SR 1399 pozři za tabulkou 6.

Claims

CS 277165 Ββ 20 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Estery 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylových kyselin a ichoptické izoméry a diastereoizoméry s účinkami na kardiovasku-lárny systém všeobecného vzorca I

v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 2' alebo chlór- a bróm skupinu v polohe 2' alebo 3' a R1 představuje alkyl až C4, připadne rozvětvený alebo nena-sýtený alkyl C3 alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožnýs R2 a R2 představuje substituovaná 1,3-dioxolánovú skupinu všeobec-ného vzorca II ch2- ch — ch2 °x° (II) , v ktorej R3, R4 predstavujú dva metyly alebo polymetylénovú skupinu (CH9)„, pričom n = 4 až 7, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a R1 představuje alkyl C2 až C4, připadne rozvětvený alebo nena-sýtený alkyl C3 alebo metoxyetylovú skupinu alebo je totožnýs R2 a R2 má vyššie uvedený význam, alebo v ktorom X představuje nitroskupinu v polohe 3' a R1 představuje alkyl až C4, připadne rozvětvený, alebo nenasýtený alkyl C3 alebo metoxyetylovú skupinu a R2 předsta- vuje substituovaná dioxolánovú skupinu všeobecného vzorca II, 21 CS 277165 B6 v ktorej R3, R4 představujú heptametylénovú skupinu s n=7.
2. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
3. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
4. Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej
5. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
6. Metyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
7. Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-chlórfenyl) -3,5-pyridíndikarboxylo-ve j
8. Etyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-brómfenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej
9. Propargyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
10. Propargyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
11. Propargyl-,(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)metylester kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
12. Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej
13. Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
14. Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylester kyseliny 1.4- dihydro-?.^-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
15. Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)ester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3’-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-ve j
16. Metoxyetyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-ylJmetylester kyse-liny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndi- CS 277165 B6 22 karboxylovej
17. Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
18. Alyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
19.Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
20. Etyl-,(1,4-dioxaspiro[4,7]dodekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
21. Metyl-,(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl) -3,5-pyridíndikarbo-xylovej
22. Di-(1,4-dioxaspiro[4,5]děkan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4-di-hydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylovej
23.Izopropyl-,(1,4-dioxaspiro[4,4 jnonan-2-yl)metylesteru kyseliny 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarbo-xylovej
24. Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-2-yl)metylesteru kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
25. Etyl-,(l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-2-yl)metylester kyseliny 1,4--dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridíndikarboxylo-vej
26.Spósob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá bodu 1,vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat substituovaný benzal-dehyd všeobecného vzorca III (III) v ktorom má X vyššie uvedený význam, s esterom acetoctovejkyseliny všeobecného vzorca IV CH3 - C - CH2 - C00 - R1 (IV) 0 23 CS 277165 B6 v ktorom R3· má vyššie uvedený význam, a s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny všeobecného vzorca V CH-> - C = CH - C00 - R2 ' (V), I ' NH2 O v ktorom ma R6 vyššie uvedený význam v prostředí mertnehorozpúšfadla, s výhodou v alkoholoch až C4 pri 20 až 150 °C s výhodou pri teplote spatného toku použitého rozpúštadla,připadne za přítomnosti katalyzátorov.
27.Spósob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá bodu 1,vyznačujú sa tým, že sa nechá reagovat substituovaný ester2-(X-benzylidén)-3-ketokarboxylovej kyseliny všeobecného vzor-ca VII

v ktorom X a R1 má vyššie uvedený význam, s esterom 3-aminokrotonovej kyseliny všeobecného vzorca V,v ktorom má R2 vyššie uvedený význam, v prostředí inertného organického rozpúštadla s výhodouv alkoholoch Cj_ až C4, etylacetáte, alkánoch alebo cykloalká-noch C5 až Cg alebo v zmesiach týchto rozpúštadiel pri teplote 20 až 150 ’C za atmosferického alebo zvýšeného tlaku do5 MPa, s výhodou pri teplote spatného toku použitého rozpú-štadla alebo zmesi použitých rozpúštadel za súčasného oddesti-lovania reakciou vynikájúcej vody, připadne za přítomnostikatalyzátorov.
28.Spósob podlá bodu 26 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že sacyklokondenzačná reakcia uskutoční za přítomnosti katalytic-kých množstiev solí organických alebo anorganických kyselina organických alebo anorganických zásad, s výhodou kyselina organických alebo anorganických zásad, s výhodou chloriduvápenatého, pyridíniumchloridu alebo pyridíniumacetátu. Konec dokumentu