CS276696B6 - Ergoline derivatives, process for their preparation and their use in medicaments - Google Patents

Ergoline derivatives, process for their preparation and their use in medicaments Download PDF

Info

Publication number
CS276696B6
CS276696B6 CS905604A CS560490A CS276696B6 CS 276696 B6 CS276696 B6 CS 276696B6 CS 905604 A CS905604 A CS 905604A CS 560490 A CS560490 A CS 560490A CS 276696 B6 CS276696 B6 CS 276696B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ergoline
didehydro
compounds
carbon atoms
propyl
Prior art date
Application number
CS905604A
Other languages
English (en)
Other versions
CS560490A3 (en
Inventor
Gerhard Dr Sauer
Thomas Dr Brumby
Helmut Dr Wachtel
Peter-Andreas Loschmann
Jonathan Dr Turner
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS560490A3 publication Critical patent/CS560490A3/cs
Publication of CS276696B6 publication Critical patent/CS276696B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů agroklavinu a elymoklavinu, jejich výroby a použití v léčivech; jakož i mazisloučenin k jejich výrobě a způsobu výroby mezisloučenin.
Agroklavin a elymoklavin jsou vysoce účinné přírodní argotalkaloidy, které se vyskytují na travinách infikovaných Claviceps purpurea. Maji celé spektrum účinků známých u ergotalkaloidů.
Zavedením uhlovodíků s delším řetězcem do polohy 6 a substituci v poloze 2 se vliv různých receptorů změní a zvýši se metabolické stabilita. Deriváty ergolinu substituované podle vynálezu vykazuji proto ve srovnáni s deriváty agroklavinu a elymoklavinu substituovanými 6-methylem zesílenou dopaminergenni účinnost a větší selektivitu. Současně se zpomaluje metabolický rozklad.
Vynález se týká sloučenin vzorce I a jejich adičnich soli s kyselinami
v& kterém
R2 znamená halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhliku, alkanyl se 2 až 4 atomy uhlíku,
RS znamená alkyl se 2 až 6 atomy uhliku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhliku nebo cykloalkyl-alkyl se 3 až 5 atomy uhliku v cykloalkylové části a s 1 až 2 atomy uhliku v alkylové části,
X znamená vodík, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku.
Fyziologicky snášenlivé adični sole s kyselinami se odvozuji od známých anorganických a organických kyselin, jako například od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sirové, kyseliny bromovodikové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné a jiných.
Pod alkylem se rozumi alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, pentyl, hexyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, isopentyl aj.
6
Znači-li R nebo R alkenylový zbytek, pak tento přednostně obsahuje jen jednu dvojnou vazbu, přičemž dvojná vazba v R nemůže sousedit s atomem dusíku. Dako alkenylové zbytky jsou vhodné napřiklad: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, methallyl.
Znači-li R cykloalkyl-alkylovou skupinu, mini ss například cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl nebo cyklobutylmethyl.
Acylové skupiny v substituentu X se odvozuji od alifatických karboxylových kyselin jako od kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné, kyseliny kapronové, kyseliny trimsthyloctové, přičemž se přednostně používá kyselina octová. Výhodné prováděcí formy pro R jsou alkyly s alkenyly až se 4 atomy uhliku a cykloalkyl-alkyly až s 5 atomy uhliku.
Sloučeniny vzorce I mohou být jako isomery E nebo Z, v případě, že je přítomné chio rálni centrum ve zbytku R ,' jako diastereomery a jako jejich směsi. Isomery a směsi isomerů jsou ve vynálezu také zahrnuty.
Sloučeniny vzorce I jakož i jejich adični sole s kyselinami jsou na základě své cenCS 276 6 96 B6 trálně dopaminergenni účinnosti použitelné jako léčiva. Protože se vyznačuji zejména dopaminagonistickým účinkem, aniž by nastávaly silné -adrenergní efekty, hodí se sloučeniny podle vynálezu zejména k léčení Parkinsonovy nemoci.
Dopaminagonistický účinek byl stanoven pomoci metody automatické registrace stereotypů u krys, popsané Horowskim (Arzneim. Forsch. 12, 2281-2286, 1978): hned po intraperitoneálnim podáni zkušební látky, popřípadě vehikula se samci krys druhu Wistar (90 až 120 g) umístí jednotlivě do nádob z akrylátového skla. Elektrodynamickým snímacím systémem umístěným před hlavou zvířete se během 60 minut registruje počet kontaktů s ocelovou nádobkou s centrální kovovou tyčinkou jako následek stereotypních žvýkacich, lízacich a hlodacích pohybů. Střední hodnoty + S.E.M počtu kontaktů během 60 minut pro různé ošetřované skupiny, které mají vždy 12 zvířat, se spočítají a zjisti sa signifikance rozdílů mezi středními hodnotami různých dávek zkušební látky ve srovnáni s kontrolní skupinou ošetřenou vehikulem pomoci jednoduché odchylkové analysy vs spojeni s Ounnettovým testem.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce.
Tabulka
Vyvolání stereotypů u krys během 60 minut po intraperitoneálním ošetření vehikulem popř. různými dávkami ergolinů (x:p<0,01/ xx:p«c0,01, odchylková analysa/Dunnettův test vs.
kontrola) n: Počet pokusných zvířat pro ošetřovanou skupinu
Stereotypy (počítáno pro 60 minut) Střední hodnota + S.E.M
Dávka zkušební látky
R2 RS n Kontrola 0,025 0,1 0,39 1,56 6,25
ch3 ch2ch2ch3 12 859 + 98 4726 + 1148xx 7601 + 1182xx 9200 + 672xx 10150 + 598xx —
Cl CH2CH2CH3 12 1195 + 121 2091 + 394 6470 + IOIBxx 7364 + 927xx 8837 + 699xx 10397 + 1126XX
Oako léčiva se sloučeniny podle vynálezu používají ve formě farmaceutického přípravku, který vedle účinné látky pro enterální nebo parenterálni aplikaci obsahuje vhodné farmaceutické organické nebo anorganické inertní nosné látky, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu/ mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, jako například jako tablety, dražé, čípky, kapsle nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulse. Mimo to popřípadě obsahuji pomocné látky, jako prostředky konzervační, stabilizační/ smáčeci nebo emulgátory, sole ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Sloučeniny podle vynálezu se používají v dávce 0,001 až 10 mg aktivní substance ve fyziologicky snášenlivém nosiči. Používání sloučenin podle vynálezu se provádi v dávce 0/00001 až 0,1 mg/kg/den, zejména 0,001 až 0/1 mg/kg/den, analogicky známému prostředku Bromocryptin.
Výroba sloučenin podle vynálezu vzorce I se může provádět o sobě známými metodami.
Ke sloučeninám vzorce I se například dojde tím,
CS 275 695 85
a) že se sloučeniny vzorce II
kde R2 * * * a X máji dřivé uvedený význam, alkyluji nebo alkenyluji na sloučeniny s R s dříve uvedeným významem, nebo
b) že se sloučeniny vzorce III
kde R6 a X mají dříve uvedený význam, halogenuji ná sloučeniny vzorce I s R ve významu halogenu, nebo
c) že se sloučeniny vzorce IV
c kde R a X máji dřivé uvedený význam, oC) Wittigavou reakci přemění ve sloučeniny s R ve významu alkenylového zbytku se 2 až 4 atomy uhliku nebo /5) převedou v 1-hydroxy-alkylované deriváty s 1 až 4 atomy uhliku v 1-hydroxy-alkylovém zbytku a tyto se pak popřípadě dehydratuji na sloučeniny s R2 ve významu alkenylového zbytku se 2 až 4 atomy uhliku a popřípadě se pak sloučeniny získané podle «) nebo /1), popřípadě po esterifikaci zbytku 2
2-CH20H redukuji na sloučeniny s R ve významu alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhliku a popřípadě se pak acylová skupina v poloze 8 odštěpí, isomery se děli a tvoři ee adiční sole s kyselinami.
CS 275 696 B6
Substituce v poloze 6 podle způsobu a) ss může napřiklad provádět postupem popsaným A.Černým et al. Coli. Czech. Chem. Comm. 49, 2328 (1984) nebo popsaným v EP 21206 tim, že se 6H-sloučenina vzorce XX nechá reagovat s příslušným R -halogenidem (bromidem, chloridem, jodidem). Účelně se reakce provádi v inertním rozpouštědle jako v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo nitromethanu v přítomnosti bázi jako hydroxidů alkalických kovů nebo uhličitanů alkalických kovů.
Halogenace sloučenin vzorce XIX podle varianty b) se provádí postupem popsaným v EP-56358 popřípadě EP-141387, přímou halogenaci 2H-sloučeniny vhodným halogenačním prostředkem popř. bromem v přítomnosti bromovodiku.
Zavedeni substituentu R může nastat před substitucí nebo po substituci v poloze 6.
Přeměna 2-formylovó sloučeniny vzorce XV na sloučeniny vzorce I, kde R znáči alkenylový zbytek,' se provádí podle metody c oc) Wittigovou reakci tim, že se nechá reagovat napřiklad s alkyltrifenylfosfoniumhalodenidem v polárních rozpouštědlech jako cyklických a acyklických etherech, chlorovaných uhlovodicich, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách -50 °C až +50 °Cj; přičemž k výrobě ylenu se přidávají silné báze jako alkoholáty alkalických l<ovů,J lithiumorganyl aj.
Sloučeniny vzorce X s R ve významu alkenylového zbytku se také mohou vyrábět postupem c$) tim,' že se sloučeniny vzorce IV grignardovánim nebo lithiovou alkylací převedou v 1-hydroxy-alkylované deriváty a potom se dehydratují.’ Grignardováni se může provádět obvyklými Grignardovými reagenciemi jako alkylmagnesium-halogenidy v aprotickém rozpouštědle jako v cyklických a acyklických etherech při hlubokých teplotách (-70 °C až 20 °C). Reakce s alkyllithiem probíhá za analogických podmínek. Následné zavedení dvojné vazby se může provádět obvyklými dehydratačnimi metodami jako například sulfonáty nebo acetáty, jako chloridem kyseliny methansulfonové v polárních rozpouštědlech jako v etherech v přítomnosti báze a popřípadě za zahříváni.
Obsahuje-li substituent R exocyklickou dvojnou vazbu, tak se tato může redukovat na odpovidajici alkylový derivát. Například se redukce může provádět lithiem nebo sodíkem v kapalném amoniaku v inertním rozpouštědle jako cyklických a acyklických etherech v přítomnosti dárce protonů jako alifatických alkoholů.
Také 1-hydroxy-alkylované deriváty získané postupem c fi) se mohou obvyklým způsobem redukovat v odpovidajici 2-alkylové deriváty reakcí s NaBH^ v kyselině octové.
K zavedení skupiny 2-CHg je výhodné, před redukcí zbytku 2-CH20H tento esterlfikovat kyselinami jako kyselinou pivalovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou a potom redukovat známým způsobem jak js popsán v německé patentové přihlášce P 3923211.5.
Selektivní odštěpeni acylové skupiny v poloze 8 se provádí známými způsoby esterového štěpeni; jako napřiklad alkoholáty alkalických kovů.
K tvorbě soli se sloučenina vzorca I rozpustí napřiklad v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a přidá se koncentrovaný roztok žádané kyseliny.
Směsi isomerů se mohou obvyklými metodami, jako napřiklad krystalizaci, chromatografií nsbo tvorbou solí dělit v diastereomery popřípadě E/Z isomery.
Vynález také zahrnuje sloučeniny vzorce IV*; které představují cenné meziprodukty k výrobě farmakologicky účinných sloučenin. Přeměna meziproduktů v účinné látky probíhá podle dřivé popsaných metod k zaváděni žádaných substituentů do polohy 8, 6 nebo 2.
Pokud se výroba výchozích sloučenin nepopisuje, jsou tyto známé nsbo vyrobitelné analogicky známým sloučeninám nebo zde popsanými způsoby.
Například výroba 2-formyl-derivátu vzorce IV* podle nároku 6 se může provádět analogicky metodám, které jsou popsané v EP-A-89730164; oxidaci Mannichovy báze nebo 2-hydroxymethylové sloučeniny. Zavedeni 2-hydroxymethylové skupiny se dosáhne například paraformaldehyd/dimethylaluminiumchloridem jak je popsáno v německé patentové přihlášce P 3923211.
J
CS 276 696 B6
Následující příklady mají způsob podle vynálezu vysvětlit.
Výchozí sloučeniny
1. ) 8,9-Didehydro-8-methyl-ergolin-S-l<arbonitril g (0,23 mol) agroklavinu sa rozpustí v 1,'4 1 dioxanu p.a. a přidá sa 32,8 g (0,23 mol) uhličitanu draaalného. Ve 300 ml dioxanu sa rozpustí 50 g (O,'47 mol) bromkyanu (jedna láhev, Merck) a najednou sa přidá. Promyje sa 100 ml dioxanu a nechá ae 2 hodiny míchat při teplotě místnosti. Potom se va vakuu oddestiluje (80 °C teplota lázně) největší část rozpouštědla, přičemž se jimač ke zničeni přebytečného bromkyanu plni KOH. Zbytek dioxanu se odstraní na rotační odparce. Zbytek sa extrahuje dichlormethanem a zahusti se. Krystalizaci z methanolu se ziská ve třech frakcích celkem 47,7 g (81 %) čistého produktu. Zbylých 6,0 g matečného louhu se chromatografuje (1 kg silikagelu, diisopropylether/hexan 2:1; 3:1, 6:1 a diisopropylethar). Ziská se dalších 3,6 g (6 %). Výtěžek: 87 % krystaluje,' /oc/D = + 53,5° (c = 1,0 v chloroformu), teplota tání 180 až 190 °C (rozklad).
2. ) 8,9-Didehydro-8-hydroxymethyl-6-ergolin-karbonitril
Příprava se provádi jako v předchozím příkladu.
Výtěžek: 90 %, /oď/D = + 30° (0,5 % v pyridinu)
3. ) 8,9-Didehydro-8-methyl-ergolin
K 1,2 1 bezvodého amoniaku (před kondenzaci sušen KOH) se přidá 37,9 g (0,15 mol)
8,9-didehydro-8-methyl-ergolin-6-karbonitrilu rozpuštěných v 900 ml tetrahydrofuranu. Nechá se 10 minut míchat aby teplota opět klesla na -78 °C a pak se po malých kouscich přidá celkem 18 g (2,2 mol) draslíku. Potom se roztok zbarvi červeně. Přídavek jednoho ml methanolu vyvolá obvyklé modré zbarvení, které se po 10 minutách přidáním celkem 150 ml methanolu rozruší. Po odpaření amoniaku se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se důkladně extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a po sušeni síranem sodným se odpaří. Zbytek krystaluje z methanolu, přičemž se získá 22,’2 g (65 %) čistého produktu ve třech frakcích, Chromatografie matečného louhu dává dalších 3,8 g.
Výtěžek: 76 % krystalizovaného, /eC/D = - 112,8° (c = 1,0 chloroform), teplota táni 125 až 133 °C.
4. ) 8,9-Didehydro-8-hydroxYmethyl-ergolin
V asi 2 litrech suchého, kapalného amoniaku se při -78 °C suspenduje 37 g lithiumamidu (1,6 mol) a potom se přidá 54 g 8,9-didehydro-8-hydroxymethyl-6-ergolin-karbonitrilu (0,2 mol) v pevné formě. Po 30 minutách se přidá 7,5 g krájeného lithia, přičemž po 30 minutách vznikne intenzivně modré zbarvení. Po 5 minutách se směs odbarví přidáním chloridu amonného. Přidá se 50 ml vody, amoniak sa odpaří a opatrně sa přidá celkem
1,5 1 vody. Směs se michá 30 minut za chlazeni ledem; krystaly se odsají, promyji a suší. Výtěžek: 40,6 g (83 % teorie), /oí/Q = - 99° (0,5 % v pyridinu).
5. ) 8,9-Didehydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-ergolin
A) 8-AcetoxYmethYl“8,9-didehydro-2-hydroxYmethyl-6-ergolin-karbonitril
Rozpustí se 44,4 g 8-acetoxymethyl-8,9-didehydro-6-ergolin-karbonitrilu (144 mmol) v 7,5 litrech dichlormethanu, přidá se 65 g paraformaldehydu (2)1 mol) a směs 3e ochladí na -50 °C. K tomu se rychle přikape 800 ml jednomolekulárniho roztoku dimethylaluminiumchloridu v hexanu (800 mmol). Po 10 minutách mícháni se roztok opatrně vlije do 6 litrů vody, směs se míchá 30 minut a potom sa přidá roztok 240 g kyseliny vinné v 1,6 litru
C 276 6 96 B6 vody. Po 30 minutách se zalkalizuje 450 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem, všechny organická fáze se suši síranem sodným a rozpouštědlo ss odpaří. Zbytek se na silikagelu chromatografuje směsi hexan/aceton a nechá se krystalovat ze směsi acstát/diisopropylsthsr.
Výtěžek: 17/2 g (35 % teorie), => + 20° (0/5 % v chloroformu).
B) 8-AcetoxYmethyl-8,9-didehydro-2-trimethYlacetoxYmethYl-6-ergolin-karbonitril
10/1 g 8-AcetoxY-8;9-didshydro-2-hYdroxymethyl-6-ergolin-karbonitrilu (3 mmol) se rozpustí ve 150 ml pyridinu a 30 ml chloridu kyseliny pivalové a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá led, michá se opět 30 minut,' zředí se vodou, zalkalizuje amoniakem a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se suši, odpaří a chromatografuji se dichlormethanem na oxidu hlinitém. Krystalizaci z diisopropyletheru se ziská 8,9 g (70 % teorie), /oó/D a +16° (0,5 % v chloroformu).
C) 8/9-Oidehydro-8-hydroxymethyl-2-trimethylacetoxYmethyl-6-ergolin-karbonitril
Ve 100 ml methanolu se suspenduje 4,2 g 8-acetoxymethyl-8;9-didehYdro-2-trimethylacstoxymethyl-6-ergolin-karbonitrilu (10 mmol), přidá se 100 mg natriummethylátu a hodinu se michá při teplotě místnosti. Za chlazeni ledem se zředí vodou a sraženina se odsaje.
Výtěžek: 3,65 g (96 % teorie), /«4 /Q = + 31° (0,5 % v chloroformu).
D) 8,9-Didehydro-8-hydroxymethyl-2-methYl-ergolin
Kondenzuje se 25 ml suchého amoniaku v baňce pod atmosférou argonu, přidá sa 0,7 ml anilinu (7,5 mmol) a 920 mg lithiumamidu (40 mmol) a míchá se 15 minut při -45 °C. Potom se přidá 1,89 g 8,9-didshydro-8-hydroxymethyl-2-trimethylacstoxymethyl-6-ergolin-karbonitrilu (5 mmol) a 30 minut se michá při -45 °C. Potom se ochladl na -70 °C, přidá se 290 mg lithia a michá se dokud nevznikne intensivní modré zbarveni. Po 5 minutách se při dá tolik chloridu amonného/ až zbarveni zmizí/ přikape se trochu vody a amoniak se odpaří. Při dalším zřeňování vodou za ochlazeni ledem vzniká sraženina, která se odsaje a suši.
Výtěžek: 782 mg (56 % teorie), /*C/D = - 111° (0/5 % v pyridinu).
6.) 8;9-Didehydro-2,8-dimethyl-ergolin
Z 8,9-didehydro-6/8-dimethyl-ergolinu se jak v předchozím příkladu popsáno, Prinsovou reakci (stupeň A) vyrobí 8,9-didehydro-6/8-dimethyl-2-hydroxymethyl-ergolin.
Výtěžek po krystalizaci z dichlormethanu 67 %/ /oC/Q β - 183° (0,5 % v pyridinu). Acetylací (stupeň B) trimethylacetylchloridem se ziská 8,9-dxdehydro-6/8-dimethyl-2-trimethylacetoxymethyl-ergolin v 80% výtěžku/ /o4/0 => - 147° (0,5 % v chloroformu).
Z tohoto se redukci lithiem v amoniaku (stupeň D) získá 8/9-didehydro-2,6,8-trimethyl-ergolin v 95% výtěžku, /04·/D » - 179° (0,5 % v chloroformu). Potom se s bromkya-. nem (jak popsáno pod 1) vyrobí 8,9-didehydro-2,8-dimethyl-6-ergolin-karbonitril v 74% výtěžku/ /od/D = + 36° (0,1 % v chloroformu).
5,4 g 8/9-Didehydro-2/8-dimethyl-5-ergolin-karbonitrilu (20 mmol) se rozpustí v 1 litru ledové kyseliny octové, přidá se 20 ml vody a 5 g zinkového prachu a 2 hodiny se zahřívá na 110 °C. Po přidáni dalších 3 g zinkového prachu a 10 ml vody reakce je po 90 minutách při 110 °c ukončena. Potom se sraženina odfiltruje, filtrát se hodně zahustí, zalkalizuje roztokem amoniaku a vytřepe se acetátem. Organická fáze se suši síranem sodným a odpaří se/ zbytek krystaluje z acetátu.
Výtěžek: 2,6 g (53 % teorie)/ ZoC/0 = - 141° (0/5 % v chloroformu).
CS 275 6 95 B6
7. ) Obecný pracovní předpis k alkylaci v poloze 6
1,0 mmol ergolinu, 7,0 mmol uhličitanu draselného, 0,5 mmol tetrabutylamoniumhydrosulfátu a 50 ml nitromethanu se dají v uvedeném pořadí dohromady a přidá se 5 mmol alkylačního prostředku (v případě chlormethylcyklopropanu se použije 10 ekvivalentů a navic se přidají 2 ekvivalenty bezvodého lithiumjodidu). Michá se při 20 až 50 °C (mezi 2 a 47 hodinami, DC) a potom se filtruje přes pisek/celit. Zbytek na filtru se důkladně promyje dichlormethanem a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zbytek se filtruje přes oxid hlinitý (akt. 3) (acetát) a surový produkt získaný po odtaženi rozpouštědla krystaluje.
V mnoha případech se potom musi ještě chromatografovát.
Analogicky se vyrobí;
8.9- Didehydro-8-methyl-6-n-propyl-ergolin
Výtěžek: 64 % (krystalováno z acetátu), /oC/g - 121,6° (c = 0,5 v chloroformu), teplota táni 127 až 130 °C (z acetátu)
6-Allyl-8,9-didehydro-8-methyl-ergolin
Výtěžek: 15 % (krystalováno z acetát/hexan), /<?C/D => - 161,5° (c = 0,4 v chloroformu), teplota tání 156 až 158 °C (z acetát/hexan).
6-Cyklopropylmethyl-8,9-didehydro-8-methyl-ergolin
Výtěžek: 68 % (41 % krystalů z acetát/hexan), /oC/D a - 126,6° (c = 0,5 v chloroformu), teplota tání 192 až 195 °C (z acetát/hexan).
8.9- Didehydro-6-ethyl-8-methyl-ergolin
Výtěžek: 30 % (25 % krystalů z acetátu), teplota tání 225 až 229 °C, subl. od 180 °C (z acetátu).
8. ) 8,9-Dldehyd ro-8~hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin
Rozpustí se 19 g 8,9-Didehydro-8-hydroxymethyl-ergolinu (80 mmol) v 1,5 litru DMF, přidá se 46 ml diazabicyklondecenu a 73 ml 1-brompropanu (0,8 mol) a michá se 5 hodin při teplotě místnosti a 1 hodinu při 50 °C. Nechá se ochladit, přidá se polonasycený roztok kuchyňské sole a extrahuje sa dichlormethanem. Organické fáze se suší a nakonec po přidáni toluenu se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a krystaluje z acetátu.
Výtěžek: 13 g (58 % teorie), /06/Q = - 41° (0,5 % v pyridinu)
Analogickým způsobem se vyrobí:
6-Ethyl-8,9-didehydro-8-hydroxymethyl-erolin
Výtěžek 43 %
6-Allyl-8,9-didehydro-8-hydrDXYmethyl-ergolin
Výtěžek 67 %
Příklad 1
Analogicky pracovnímu předpisu (7) k alkylaci v poloze 6, popsanému u výroby výchozích sloučenin se získají:
8.9- Didehydro-6-ethyl-2,8-dimethyl-ergolin
Výtěžek 15 %, /D = - 184° (0,1 % v chloroformu)
8.9- Didehydro-2,8-dimethyl-6-n-propyl-ergolln
Výtěžek 60 %, /^/q b ~ 152° (0,5 % v chloroformu)
CS 276 696 Βδ
6-Ally1-8,9-didehydro-2,8-dimethyl-ergolin
Výtěžek 18 %, /<x/D = - 192° (0,5 % v chloroformu)
6-Cyklopropylmethy1-8,9-didehydro-2,8-dimethyl-ergolin
Výtěžek 9 %, /oO/D = - 153° (0,!l % v chloroformu)
Přiklad 2
Analogicky metodě (8) popsané při výrobě výchozich sloučenin se ziskaji:
8.9- Oidehydro-6-ethyl-8-hYdroxymethyl-2-methYl-ergolin
Výtěžek 29 /<%-/0 3 - 141° (0,'5 % v pyridinu)
8.9- Didehydro-8-hydroxyinethyl~2-methyl-6-n-propYl-ergolin
Výtěžek 13 %; /oC/D = - 78° (0,5 % v pyridinu)
6-Allyl-8,'9-didehydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-ergolin
Výtěžek 19 %; /oC/D 3 “ 150° (θ*5 % v pyridinu)
6-Cyklopropylmethyl-8,9-didehydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-ergolin
Výtěžek 27 %
Přiklad 3
8-AcetoxYmethYl-8,9-didehYdro-2-methyl-6-n-propYl-ergolin
231 ml 8,9 Didehydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergolinu (0,79 mmol) se rozpustí ve 4 ml pyridinu, přidá se 0,8 ml acetanhydridu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá led, nechá se 1 hodinu stát, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se suši síranem sodným a odpaři. Výtěžek po krystalizaci zs směsi diisopropylather/hsxan 160 mg (60 % teorie), /o^/D = - 113° (0,5 % v chlo roformu).
Příklad 4
2-Chlor-8,9-didehydro-8-hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin
V 900 ml dioxanu se rozpustí 0,97 g 8-acetoxYmethyl-8,9-didehydro-6-n-propyl-ergolinu (3 mmol); přidá se 1 g N-chlorsukcinimidu a michá se 16 hodin při 90 °C. Pak se nechá ochladit, přidá sa nasycený roztok kuchyňské sole a třikrát se vytřepe acetátem. Organické fáze se suši síranem sodným, odpaři se a na oxidu hlinitém se chromatografuje dichloi— methanem a acetátem. Surový produkt se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml 1 N lou hu draselného a 4 hodiny sa michá při teplotě místnosti. Zpracuje se jak popsáno shora, zbytek se chromatografuje na silikagelu směsi acetát/methanol a pak krystaluje z dichlormethanu.
Výtěžek 53 mg (6 % teorie), /«5/0 = - 126° (0,1 % v pyridinu).
Analogicky sa vyrobí následující sloučeniny:
2-Chlor-8,9-didehydro-8-methyl-6-n-propyl-argolin
Výtěžek 27 %
2-Chlor-8,9-didehydro-6-ethyl-8-methyl-ergolin
Výtěžek 19 %
2-Chlor-8,9-didehydro-6-ethyl-8-hydroxymethyl-ergolin
Výtěžek 29 %
CS 27S 696 B6
Výchoz! sloučenina 8-acetoxYmethYl-8,9-didehYdro-S-n-propyl-ergolin se zieká analogicky příkladu 3.
Výtěžek 52 %, /<jč/D = - 38° (0,5 % v chloroformu)
Přiklad 5
2-Brom-8,9-didehydro-8-methyl-6-n-propyl-ergolin
Ve 40 ml dioxanu se rozpustí 533 mg 8,9-didehydro-8-methyl-6-n-propyl-ergolinu (2 mmol) a přidá se 1,092 g pyrrolidon-hydrotribromidu (2,2 mmol) v 6 dávkách, které se přidají v 15 minutových intervalech. K tomu se dá 0,5 ml acetonu, michá se 15 minut a pak se amoniakem zalkalizuje. Směs se zředí vodou a vytřepe dichlormethanem. Organické fáze se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsi hexan/aceton a pak krystaluje z acetátu.
Výtěžek 324 mg (47 % teorie),' /0C/D a - 163° (0,5 % v pyridinu)
Analogicky se vyrobí:
6-Allyl-2-brom-8,9-didehydro-8-methyl-ergolin
Výtěžek 47 %
2-Brom-8,9~didehydro-6-ethyl-8-hydroxYmethYl-ergolin
Výtěžek 73 %
2-Bram“8,9-didehydro-8-hydroxYmethyl-6-n-propYl-ergolin
Výtěžek 43 %, /o<//D = - 125° (0,5 % v pyridinu)
6-Allyl-2-brom-8,9-didehydro-8-hydroxymethyl-ergolin
Výtěžek 38 %
Přiklad 6
8,9-Didehydro-8-methyl-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin
1. 8,9-Didehydro-8-methyl-2-morfolinomethyl-6-n-propyl-ergolin
7,47 g 8,9-Didehydro~8-methyl-6-n-propyl-ergolinu; 24,0 g (0,19 mol) morfolinhydrochloridu; 4;5 g (0;l5 mol) paraformaldehydu a 220 ml suchého dimethylformamidu se dá v uvedeném pořadí dohromady a směs se 30 minut michá na olejové lázni vyhřáté na 100 °C. Ke zpracováni se reakční roztok vylije na led, zalkalizuje se 25% roztokem NHg a extrahuje toluenem, Po sušeni NagSO^ a odtaženi toluenu ve vakuu se získaný surový produkt rozpust! ve na led a zalkalizuje se 25% roztokem NHg. Po extrakci dichlormethanem, sušeni NagSO^ a odtažení rozpouštědla ve vakuu se získá tmavý olej; který se čisti chromatografií.
Výtěžek: 60 %, /oC/D = - 108,6° (c » 0,5 v chloroformu)
2. 8,9-Didehydro-2-formyl-8~methyl-6-n-propyl-ergolin
3,65 g této Mannichovy báze (10 mmol) se rozpustí ve 160 ml tetrahydrofuranu p.a., ochladí se na -40 °C a přidá sa 1,6 až 3,2 ml (11,5 až 23,0 mmol) triethylaminu. Potom se najednou přikape roztok 1,5 ml (12,3 mmol) terč. butylhypochloridu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutách se směs kontroluje chromatograficky na tenké vrstvě DC. V případě, že se ještě nechá dokázat edukt, přidá sa ještě hypochlorid. 30 minut po posledním přidáni (DC) se násada vylije na led, alkalizuje se 25% roztokem NHg a extrahuje acetátem. Surový produkt získaný po odtažení rozpouštědla se musi chromatografovat.
Výtěžek: 38 %, /c^/g = - 223,8° (c β 0,1 v chloroformu)
CS 276 696 B6
3. 8,9-DidehYdro-2-(l-hydroxy-ethYl)-8-methyl-6-n-propYl-ergolin
Ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,47 g aldehydu (5,0 mmol) a ochladí se na -65 °C. V 5 až 7 dávkách se přidá 10 až 15 mmol methyllithia (1,6 M roztok v etheru). Po posledním přidáni se nechá roztát a michá se 30 minut při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografleky na tenké vrstvě. Ke zpracování ss vylije na lad, zalkalizuje 25% roztokem ΝΗθ a extrahuje se acetátem. Surový produkt získaný po odtažení rozpouštědla se chromatografuje.
Výtěžek: 63 %.
4. 8j9-Didehydro-8-methyl-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin
300 mg předchozího surového produktu se rozpueti ve 40 ml tetrahydrofuranu p.a. a přidá se 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu. Po přidáni 0,8 (10 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové se michá ještě 30 minut při teplotě místnosti (DC po 5 minutách). Potom se směs vylije na led, alkalizuje 25% roztokem NH3 a extrahuje se acetátem. Surový produkt získaný po odpařeni rozpouštědla ve vakuu se chromatografuje.
Výtěžek po chromatografii (acetát/dichlormethan 1:1) 41 % (12 % krystaluje z acetát/hexan),' teplota tání 172 až 174,5 °C (rozkl.), /°6/0 = - 201,3° (c = 0,2 v chloroformu).
Přiklad 7
8.9- Didehydro-8-hYdroxYmethyl-S-n-propyl-2-vinyl~ergolin
1. 8-Acetoxymethyl-8,9-didehydro-2-hydroxYmethyl-6-n-propYl-ergolin
Oak v předcházejícím přikladu popsáno jako stupeň 1,‘ získá se z 5,99 g 8-acetoxymethyl-8,'9-didehydro-6-n-propYl-ergolinu (18,5 mmol) po zpracování a chromatografii 3,86 g 2-hydroxymethyl-slouěeniny (asi 56 % teorie) jako olej.
2. 8-Acetoxymethyl-8,9-didehydro-2-formyl-6-n-propyl-ergolin
Tento produkt se rozpustí ve 275 ml dichlormethanu, přidá se 12,6 g burele a 5 hodin se michá při teplotě místnosti. Potom se chromatografuje dichlormethanem na oxidu hlinitém a odpaří se.
Výtěžek: 1,98 g.
3. 8-Acetoxymethyl-8,9-didehydro-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin
9,64 g methyl-trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje ve 160 ml bezvodého tetrahydrofuranu a za chlazeni ledem se přidá 2,42 g terč. butylátu draselného. Michá se 30 minut za chlazení ledem, teplota se sníží na -50 °C a přikape ss roztok aldehydu v 80 ml tetrahydrofuranu. Během 3 hodin se nechá zahřát na -10 °C; přidá se nasycený roztok kuchyňské sole a vytřepe se acetátem. Produkt se chromatografuje na silikagelu hexan/acetonem.
Výtěžek: 1,48 g
4. 8,9-Didahydro-8-hydroxymethyl-6-n-propyl-2-vinYl-ergolin
Zmýdelnění acetylové skupiny se dosáhne rozpuštěním substance ve 40 ml dichlormethanu a 40 ml methanolu v přítomnosti 80 mg msthylátu sodného za 22 hodin, při teplotě místnosti. Směs se vlije do nasyceného roztoku kuchyňské sole, extrahuje se dichlormethanem, organické fáze se suši síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje acetátem na oxidu hlinitém.
Výtěžek: 527 mg, z čehož z acetátu krystaluje 133 mg (celkový výtěžek 2,3 %), /oC/Q = - 141° (0,1 % v pyridinu).
Přiklad 8
8.9- Didehydro-2-ethyí-8-hydroxYmethyl-6-n-propyl-ergolin
CS 275 695 BS □ak popsáno při výrobě výchozích sloučenin a 5D (anilin neni nutný) se 370 mg 8,9-didahydro-8-hydroxYmethyl-6-n-propyl-2-vinyl-argollnu (1,2 mmol) redukuje lithiem v amoniaku, zpracuje se, na silikagelu se chromatografuje acetát/methanolem a za směsi dichlormethan/diisopropylether/haxan krystaluje.
Výtěžek: 108 mg (29 % teorie), a - 117° (0,1 % v pyridinu)
Přiklad 9
8,9-Dxdehydro-2-ethyl-8-methyl-6-n-propyl-ergolin
2)0 mmol didehydro-2-(l-hydroxYmethYl)-8-methyl-6-n-propyl-ergolinu se rozpustí ve 25 ml ledové kyseliny octové a pod argonem se přidá 1,0 g (25,4 mmol) natriumborhydridu (půl tablety). Po ukončení reakce (DC) se vylije na led, za chlazeni alkalizuje 25% roztokem NH3 a extrahuje se dichlormethanem. Po odtažení rozpouštědla ve vakuu se získaný produkt chromatografuje dichlormethanem přes oxid hlinitý.
Výtěžek: 65 % (52 % krystaly z acetát/diisopropyletheru)) teplota táni 152 až 154 °C, /cC/D s - 149,7° (c = 0,5 % v chloroformu).

Claims (5)

1. Deriváty ergolinu vzorce I a jejich adični sole s kyselinami ve kterém značí 2
R halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhliku, alkenyl sa 2 až 4 atomy uhlíku
R6 alkyl se 2 až 6 atomy uhliku, alkenyl s 3 až 6 atomy uhliku nebo cykloalkyl-alkyl s
3 až 5 atomy uhliku v cykloalkylové části a s 1 až 2 atomy uhliku v alkylové části,
X vodík, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
2o 8,9-Didehydro-2,8-dimethyl-6-n-propyl-argolin
8.9- Didehydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-6~n-propyl-argolin 2-Brom-8,9-didehYdro-8-methyl-6-n-propYl-ergolin
8.9- Didehydro-8-methyl-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin
8.9- Didehydro~2-ethyl-8-methyl-6-n-propyl-ergolin
3. Léčiva na bázi sloučenin podle nároku 1 až 2 k léčeni nemoci vznikajících nedostatkem dopaminu.
4. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, vyznačený tim, a) že se sloučeniny vzorce II
CS 276 696 B6 o
kde R a X máji dřivé uvedený význam, θ
alkylují nebo alkenyluji na sloučeniny s R ve shora uvedeném významu nebo
b) že se sloučeniny vzorce III β} převedou v1-hydroxy-alkylovanó deriváty s 1 až 4 atomy uhliku v 1-hydroxy-alkylovém zbytku a tyto se pak popřipadě dehydratuji ve sloučeniny s R2 ve významu alkenylového zbytku se 2 až 4 atomy uhlíku a potom se popřipadě sloučeniny ziska né podle oí/) nebo^),! popřipadě po eeterifikaci zbytku 2-CH20H redukují ve sloučeniny s R2 ve významu alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhliku a potom se popřípadě acylová skupina v poloze 8 odštěpí, isomery se dělí a tvoři se adični sole s kyselinami.
5. Sloučeniny vzorce IV* pro výrobu sloučenin podle nároku 1
CS905604A 1989-11-20 1990-11-13 Ergoline derivatives, process for their preparation and their use in medicaments CS276696B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3938701A DE3938701A1 (de) 1989-11-20 1989-11-20 Neue agroclavin- und elymoclavin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS560490A3 CS560490A3 (en) 1992-02-19
CS276696B6 true CS276696B6 (en) 1992-07-15

Family

ID=6393974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905604A CS276696B6 (en) 1989-11-20 1990-11-13 Ergoline derivatives, process for their preparation and their use in medicaments

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0429153A1 (cs)
JP (1) JPH03209378A (cs)
CA (1) CA2030340A1 (cs)
CS (1) CS276696B6 (cs)
DE (1) DE3938701A1 (cs)
HU (1) HU208010B (cs)
IE (1) IE904174A1 (cs)
PT (1) PT95927A (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
DD237837A1 (de) * 1983-11-29 1986-07-30 1086 Berlin,Otto-Nuscke-Str. 2/23,Dd Verfahren zur herstellung von 2-bromergolinen
DE3587860D1 (de) * 1984-04-09 1994-07-28 Schering Ag 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE3708028A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU208010B (en) 1993-07-28
PT95927A (pt) 1991-09-13
HUT56101A (en) 1991-07-29
JPH03209378A (ja) 1991-09-12
EP0429153A1 (de) 1991-05-29
CA2030340A1 (en) 1991-05-21
DE3938701A1 (de) 1991-05-23
CS560490A3 (en) 1992-02-19
IE904174A1 (en) 1991-05-22
HU907198D0 (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4565818A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline derivatives
CS203951B2 (en) Method of preparing ergoline derivatives
US5037832A (en) 2-substituted ergolines
US5401748A (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
US5411966A (en) 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
CS276696B6 (en) Ergoline derivatives, process for their preparation and their use in medicaments
KR870001742B1 (ko) 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법
US5212178A (en) 8α-acylamino ergolines and use as pharmaceutical agents
IE862485L (en) Bromoergoline derivatives
JPS5946235B2 (ja) シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ
NO135421B (cs)
US5219862A (en) 8 beta-substituted ergolines, process for their production and their use
GB2125041A (en) Ergot alkaloids
US4321380A (en) Alkyl cyanomethyl ergoline-I derivatives and salts thereof, and methods for their preparation
IE903369A1 (en) &#34;13-bromo- and 13,14-dibromoergolines, their production and use in medicinal agents&#34;
CA2787063A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor modulators
GB2065113A (en) Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US3120528A (en) Derivatives of 17-ketoyohimbane alkaloids and process therefor
US4270000A (en) Process for preparing 3-phenoxy morphinans
CZ350492A3 (en) Benzoquinoxaline derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are contained
CS250596B1 (cs) l-{l-Á!kyI~8«-erg0linyl)-3,3-diathylmočoviny a způsob jejich výroby
CZ279777B6 (cs) 2,13-D-disubstituované ergoliny a způsob jejich výroby
SK277961B6 (en) 2-substituted ergolines and method of their production
NO842700L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner