CS250596B1

CS250596B1 - l-{l-Á!kyI~8«-erg0linyl)-3,3-diathylmočoviny a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS250596B1
Application number: CS992985A
Authority: CS
Inventors: Jan Benes; Antonin Cerny; Ivan Krejci; Karel Rezabek; Helena Pragerova
Original assignee: Jan Benes; Antonin Cerny; Ivan Krejci; Karel Rezabek; Helena Pragerova
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1987-04-16

Description

1- (l-Alkyl-Sa-ergolinyl) -3,3-cLethylmočoviny obecného vzorce I

Hí:> Ň’^Í7X⁷' ‘ý . ’ Ϊ-,Κ fj í' T ‘ ‘ i ' ' ’s .✓ . i π

í?-~h......' _z.\ (, i) ve kterém

R značí akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou agonisté dopaminu s dopamin-antagonistickými účinky v některých částech CNS a lze jich používat k léčení hyperprolaktinemie, akromegalia a parkinsonismu.

Vyrábějí se demethylací l-(l-a!kyl-6-methyl-8«-ergollnyl J -3,3-diethylmcčovm bromkyanem a odštěpením kyanskupiny z intermediárně vzniklých 6-kyanderivátů.

Vynález se týká l-(l-alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce I

ve kterém

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a způsobu jejich výroby.

Pojem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.butylovou skupinu.

Některé podobné, v poloze 6 alkylované 1- (l-alkyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmoěoviny jsou známé jako látky s dopaminergní účinností, vyznačující se například významným inhibičním účinkem na sekreci prolaktlnu (Cs. autorské osvědčení 231214). Některé ergolinové deriváty nesubstituované v poloze 6, například methylester kyseliny 6-norlysergové a 6-nor-9,10-dihydrolysergové, byly připraveny aplikací von Braunovy demethylace bromkyanem (Fehr T. a spol., Helv. Chim. Acta 53, 2 197 /1970/). Ve skupině ergolinylmočovin byla uvedená metoda použita v čs. autorských osvědčeních 232 301 a číslo 232 303.

1-Alkylované 8a-ergolinylmočoviny obecného vzorce I obsahují v molekule tři centra chirality v polohách 5,8 a 10, jejichž prostorové uspořádání je stejné jako u kyseliny 9,10-dihydroisolysergové — I: vodík na uhlíku v poloze 5 má konfiguraci /3'{5R), zbytek močoviny na uhlíku v poloze 8 má konfiguraci a(8S) a vodík na uhlíku v poloze 10 má konfiguraci a(10R).

Podle vynálezu se l-(l-alkyl-8a-ergolinylj-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se l-(l-alkyl-6-methyl-8a-ergolinyl j -3,3-diethylmočoviny obecného vzorce II

* K ve kterém

R má shora uvedený význam, převedou působením bromkyanu na 6-kyanergolinylmočoviny obecného vzorce III

ve kterém

R má shora uvedený význam, a ze sloučenin obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky odštěpí kyanová skupina za vzniku l-(l-alkyl-8a-ergollnyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce I.

Demethylace se podle vynálezu provádí působením přebytečného bromkyanu na roztok ergolinylmočoviny obecného vzorce II ve vhodném inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C. Jako inertního rozpouštědla lze s výhodou používat halogenovaných alifatických rozpouštědel, jako dichlormethanu, chloroformu nebo tetrachlormethanu. Reakce probíhá od několika hodin (při zahřívání k varu v tetrachlormethanu) až po několik dnů (při provádění reakce při teplotě místnosti popř. při teplotách nižších). Vzniklé 6-kyanderiváty obecného vzorce III jsou neutrální látky, které lze snadno oddělit od výchozích bazických sloučenin obecného vzorce II extrakcí vodnými roztoky kyselin a/nebo sloupcovou chromatografii a krystalizací.

Odštěpení kyanové skupiny ze sloučenin obecného vzorce III lze provádět redukčními nebo hydrolytickými metodami. Redukční odštěpení se provádí např. zinkem v kyselině octové za varu, nebo působením alkalických kovů v prostředí hexamethylfosfortriamidu, nebo hydrogenolyticky ve vhodném inertním prostředí, jako např. v dimethylformamidu, v přítomnosti katalyzátoru, jako Raneyova niklu, vodíkem za normálního tlaku při teplotě místnosti až při 60 °C.

Hydrolytické odštěpení kyanové skupiny se provádí působením vodněalkoholického roztoku hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu reakční směsi, po dobu 2 až 8 h. Jako hydroxidu alkalického kovu lze s výhodou použít hydroxidu sodného nebo draselného, výhodně ve formě roztoku ve 20 až 80% (v/v) vodném nižším alifa250596 tickém alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, o koncentraci 20 až 40 % (m/v). Ve srovnání s redukčními postupy poskytuje hydrolytické odštěpování kyanskupiny vyšší výtěžky žádaného produktu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky, popsané v čs. autorském osvědčení 231 214.

Ergolinylmočoviny obecného vzorce I jsou bezbarvé krystalické látky bazického charakteru, které se z reakční směsi izolují obvyklými postupy, výhodně extrakcí, sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizaci. Se silnými anorganickými a organickými kyselinami poskytují sloučeniny obecného vzorce I adiční soli. Pro terapeutické účely jsou vhodné ve vodě rozpustné soli s farmaceuticky vhodnými netoxickými kyselinami, jako např. s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravovat působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny na 1 mólekvivalent sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě, nebo v jejich směsích.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisté dopaminu s dopamino-antagonistickými účinky v některých částech CNS. Jejich dopaminergní účinek se projevuje jednak vyvoláváním rotačních pohybů u krys s jednostranným poškozením nigrostiatálních struktur, jednak inhibicí sekrece prolaktinu a zvyšováním sekrece gonadotropinů, a lze jich proto používat v humánní a veterinární terapii k léčení parkinsonismu, hyperprolaktinemií a akromegalie, nebo při vyvolávání říje u savčích samic. Tak např. 1-(l-propyl-8«-ergolinyl)-3,3-diethylmočovina vyvolává v dávce 0,5 mg/kg s. c. kontralaterální otáčení u krys s jednostrannou lézí nigrostriatálních drah 6-hydroxydopaminem. Tento účinek svědčí pro přímé agonlstické působení na dopaminové receptory především ve striatu. Jestliže se látka podá v tomto testu před apomorfinem, dojde k potencování účinku. Látka neoovlivňuje tělesnou teplotu myší až do dávky 1 mg/kg a tato dávka také neovlivňuje hypotermii vyvolanou apomorfinem. Naproti tomu došlo po této dávce k prohloubení hypotermie vyvolané klonidinem. Látka tedy má dopaminergní účinky, které však nezasahují všechny struktury, kde se dopaminový systém uplatňuje. Kromě toho ovlivňuje tato látka adrenergní receptory.

Způsob výroby l-(l-alkyl-8a-ergolinyl )-3,3-diethylmočovin je objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.

Příklad 1

1- (6-Kyan-l-methyl-8a-ergolinyl J -3,3-diethylmočovina

K roztoku 3,0 g (8,5 mmol] l-(l,6-dimethyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočoviny ve 170 ml dlchlormethanu se za míchání při teplotě 20 až 23 ^CC přidá roztok 2,1 g (20 milimolů) bromkyanu ve 12 ml dichlormethanu a směs se ponechá stát 4 dny při teplotě místnosti ve tmě. Roztok se etxrahuje 10% (m/vj vodným roztokem kyseliny vinné, organický podíl se promyje zředěným amoniakem (9:1) a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (2,7 gj se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu, acetonu a konc. vodného roztoku amoniaku v poměru 50 : 30:

: 0,3 k eluci látek. Ze spojených jednotkových frakcí se získá v nadpise uvedená látka (1,97 g, výtěžek 63,7 %), která po překrystallzování ze směsi aceton/hexan má teplotu tání 100 až 105 °C a optickou rotaci [«]d²⁰ — —99,4 ° (c = 0,2, pyridin). Příklad 2

1- (6-Kyan-l-ethyl-8tf-ergolinyl )-3,3-diethylmočovina

Roztok 369 mg (1 mmol) l-(l-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny v 25 mililitrech tetrachlormethanu se během 1 hodiny přikape k vroucímu roztoku 440 mg (4,15 mmolu) BrCN v 25 ml CC14. Reakční směs se poté vaří pod zpětným chladičem ještě 3 h, načež se ochladí na teplotu místnosti a vytrepe se 30 ml 1% vodného roztoku kyseliny vinné. Organická vrstva se oddělí, za vakua vodní vývěvy se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se rozpustí ve 25 ml dlchlormethanu. Tento roztok se vytřepe dvakrát 30 ml 1% vodného roztoku kyseliny vinné, vysuší se síranem sodným a těkavé látky se odpaří za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití chloroformu s 2 % methanolu k eluci látek, homogenní frakce se spojí, těkavé látky se odpaří za vakua vodní vývěvy a odparek se krystaluje ze směsi aceton/hexan. Získá se v nadpise uvedená sloučenina o t. t. 162 až 163°C, [a]_D ²⁰ = +122,2° (c = = 0,2, chloroform).

(·»

Příklad 3

1- (6-Kyan-l-propyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití l-(6-methyl-l-propyl-8of-ergolinylj-3,3-diethylmočoviny jako výchozí látky se získá v nadpise uvedená sloučenina t. t. 148 až 150 BC, [ce]_D ²⁰ = +110,0° (c = 0,2, chloroform).

Příkladě %

1- (l-Methyl-8a-ergolinyl )-3,3-diethylmočovina

Do 45 ml 30% (m/v) roztoku hydroxidu draselného v 50% (v/v) vodném ethanolu se za míchání vnese 1,85 g (5,06 mmol) l-(6-kyan-l-methyl-8af-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny a směs se zahřívá 4 h k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučená ethanolická vrstva oddělí, vodná vrstva se extrahuje chloroformem, spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odestilují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití směsi chloroform/ethanol 9/1 k eluci látek. Ze spojených jednotných frakcí se oddestilují rozpouštědla a odpárek (1,36 g, výtěžek 79,1 %) se prekrystaluje z acetonu. Získá se v nadpise uvedená látka o t. t. 172 až 174 °C, [a]_D ^{20 1=3}= +68,9°, (c = 0,2, pyridin).

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 4, ale za použití l-(6-kyan-l-ethyl-8of-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny, popř. l-(6-kyan-l-propyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny jako výchozích látek se získají:

1- (l-ethyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina, t. t. 148 až 152%, [«)_D ²⁰ = +33,4 ° (c = 0,2, chloroform);

1- (l-propyl-8«-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina, t. t. 121 až 123%, [ce]_D ²⁰ = +35,3° (c == 0,2, chloroform).

PŘEDMET

1. l-(l-Alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce I

Claims

ve kterém

R má shora uvedený význam převedou působením bromkyanu na 6-kyanergolinylmočoviny obecného vzorce III li ve kterém

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Způsob výroby l-(l-alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce podle bodu 1, vyznačující se tím, že se l-(l-alkyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce II ve kterém

R má shora uvedený význam, a ze sloučenin obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky odštěpí kyanová skupina.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se odštěpení kyanové skupiny provádí hydrolyticky působením vodně ethanolického roztoku hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin za varu reakční směsi.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako vodně alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu použije 30% hmot./obj. roztoku hydroxidu draselného v 50% obj./obj. vodného ethanolu.