CS274432B2

CS274432B2 - Method of hydroxamic acid's aryl derivatives preparation

Info

Publication number: CS274432B2
Application number: CS508488A
Authority: CS
Inventors: John A Salmon; William P Jackson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1991-04-11
Also published as: CS508488A2; GB8716640D0; ZA885103B; DD281804A5; SU1709904A3

Description

Vynález se týká způsobu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové. Tyto sloučeniny je možno použít k přípravě farmaceutických prostředků.

V evropském patentu č. 55418 je popisována skupina látek, o kterých se uvádí, že tyto látky představují kombinovaná inhitory lipoxygenázy a cyklo-oxygenázy metabolismu arachídonové kyseliny u savců, přičemž se o těchto látkách uvádí v tomto dokumentu podle dosavadního stavu techniky, že projevují protizánětový účinek a účinky podobné. Pokud se týče dále dosavadního stavu techniky byly popsány i jiná sloučeniny, které představují inhibitory lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy a mezi něž je možno například zařadit i určité naftyloxy deriváty, jako jsou například sloučeniny uváděné v patentu Spojených států amerických č. 3 740 437 nebo sloučeniny uváděné v Proč. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, October 1982, str. 263 až 274· Sloučeniny popisované v posledně uvedené citaci představují sloučeninu známou pod označením nafazatrom.

Dále je popsána skupina sloučenin, které představují inhitory lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy. Bylo zjiětěno, že ve skupině těchto uvedených sloučenin existuje podskupina sloučenin, které projevují výjimečnou aktivitu pokud se týče lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy, což umožňuje aby tyto sloučeniny mohly být použity pro různé lékařské a nelékařské aplikace.

Konkrétně jsou známy sloučeniny obecného vzorce I

Ar - (L-Arbq - (X)_k - 0O_p - Q (I), ve kterém znamená k, p a q nezávisle 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže k je 1, potom p je rovněž 1,

Ar představuje buJto:

- naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu), dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy atomy uhlíku, halogenovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebo

- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, (která je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny případných substituentů uvedených v první skupině substituentů pro Ar, víz výše) a dále případné substituenty specifikované výše pro první skupinu substituentů,

L je skupina -(CH₂)_r, ve které r představuje číslo 1 až 4, dále -0-, -CHgO-, -CH^S-, -OCS₂-, -00ΝΗ-, -ΝΗ00-, -CO nebo -ΟψίΗ-,

Ar' je fenylenová skupina, thienylenová skupina nebo pyridylenová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny případných substituentů definovaných v první skupině substituentů pro Ar,

Σ je kyslík, síra nebo karbonylová skupina, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden atom odděluje uvedenou karhonylovou skupinu od dalších karbonylových skupin obsažených v Q, jak bude definováno dále,

Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, a

Q je část molekuly vybrané ze skupiny částí obecného vzorce .OR

-(C0)_nN

CS 274 432 B2 ve kterém jeden z m a n je O, přičemž druhé písmeno je 1, a v případě, že n je 1 1 2 a m je O, potom R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomů uhlíku s tou možností, že substituent R může rovněž znamenat cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo v případě, že n je 0 a m je 1, potom substituent R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny, které jsou definovány v případě substituentu Ar, viz výše, a skupiny obecného vzorce

- COR³, ve kterém je substituent R³ vybrán ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které jsou případně substituovány karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atony uhlíku) a skupiny obecného vzorce

-N(R⁴)R⁵, ve kterém substituent R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R^? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny substituentů specifikovaných jako případné substituenty v první skupině substituentů u Ar, a substituent R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, cykloalkylaminové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhliku, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, anilinovou skupinu, N-alkylanilinovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a skupiny definované u substituentu Ar, viz výše, nebo Q znamená cyklickou část zvolenou ze skupiny 1-hydroxy-1,3-dihydroimidazol-2-onů obecného vzorce

ve kterém znamená Z alkylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, ve které jeden z uhlíkových atomů může být nahražen heteroatomem, a soli těchto sloučenin, přičemž pro tyto látky platí určitá omezení.

V materiálu, kde jsou tyto sloučeniny popsány jsou uvedeny odkazy na dosavadní stav techniky, který se týká předmětné problematiky, zejména je třeba uvést následující citace:

a) Patenty:

evropský patent 0 161 939 A

patenty Velké Británie č. 1 226	344,	1 427	114
1 278	739,	1 437	783
1 315	830,	1 444	492
1 382	996, ;	’ 047	234 A
1 396	726
patenty Spojených států amerických č.	3 600	¹ 437, 3	972	934
		3 821	289, 3	978	116
		3 890	377

patenty Japonska 6. 57035543, 57062239. b) literární odkazy:

Tetrahedron, 1970, 26 (23), 5653-64

CS 274 432 B2

Buř. J. Med. Chem. Chimica, Therapeutica, 1975, 10 (2), 125-128

Eur. J. Med., Chem. Chimica, Therapeutica, 1970, 18 (2), 211-13

J. Chem. Eng. Data, 1985, 30, 237-9

Chem. Biol. HyJroxamic Acids (Proč. Int. Symp.), 1981, 51-62

Arzneim. Forsch., 1978, 28 (11), 2087-92.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že uvnitř skupiny sloučenin popsaných výše existuje skupina sloučenin a solí, které mají výhodné farmakologické vlastnosti pokud se týče inhibování lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy, zejména je zcela neočekávatelná dlouhá doba tohoto účinku.

Podstata způsobu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxemové obecného vzorce II

V

I

Ar - (L - ΑΓ )_q - (X)_fc - (Y)_p - 0 - Q (II),

W ve kterém znamená q číslo 1, k je 0, a

P 3« 1

Ar je fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu) a halogeny,

L je -0-,

Ar' je 1,3-fenylenová skupina nebo 1,4-fenylenová skupina,

V je skupina (E)-CH=CH-,

V je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

V je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Q je zbytek obecného vzorce

ve kterém znamená m číslo 1,

R¹ je atom vodíku, a p

E je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlí ku, a solí odvozených od této sloučeniny, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučeniny obecného vzorce III r9n(oz')h (iii), ve kterém znamená o

R skupinu obecného vzorce

V

I

Ar-(L-Ar )_q-(X)_k_(Y)_p-C-,

W která byla již shora definována, a

Z¹ je atom vodíku nebo vhodná chránící skupina s acylačním činidlem obecného vzorce XI r²-cot (XI),

CS 274 432 32 ve kterém znamená

R^ vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

T je vhodná odštěpitelně skupina, jako atom halogenu nebo alkanoyloxy skupina, a v případě, že substituent Z¹ znamená chránící skupinu, se takto získaný produkt podrobí podmínkám a/nebo reakci s jedním nebo více reakčními činidly, při kterých se vhodným způsobem provede odstranění uvedené.chránící skupiny, přičemž potom se případně převede takto získaná sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sůl.

Uvedeným acylačním činidlem je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu vhodný anhydrid nebo aktivovaná kyselina.

Při provádění postupu přípravy sloučenin podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých znamená substituent Z¹ atom vodíku, připravit redukcí oximu odpovídajícího ketonu za použití například hydroxylaminu, jak již bylo shora uvedeno, přičemž tato příprava probíhá ve vhodném polárním rozpouštědle, jako je například methanol, a potom následuje redukce kyanoborohydridem sodným. Uvedený keton je možno běžně obchodně získat, nebo je možno jej připravit reakcí odpovídajícího aldehydu s například vodným roztokem hydroxidu sodného a acetonu nebo dimethyl-acetylmethylfoefonátu a bezvodého uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

V případě, že se k přípravě sloučeniny ovecného vzorce II podle uvedeného vynálezu použije provedení bez ohledu na to, jestli je substituent Z¹ ve sloučenině obecného vzorce III vodík nebo chránící skupina, potom jako acylačního činidla se obvykle použije vhodného anhydridu nebo aktivované kyseliny, jako je například halogenid kyseliny, konkrétně například acetylchlorid.

V případě, že skupinou Z¹ je ve sloučenině obecného vzorce III chránící skupina, potom může být tato skupina například vybrána ze skupiny zahrnující acetylové skupiny, benzylové skupiny, O-benzylovou skupinu, tritylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, O-tetrahydropyranylovou skupinu, O-t-butylovou skupinu a benzoylovou skupinu. Uvedená chránící sku pina může být odstraněna zpracováním získaného produktu s kyselinou nebo s bazickou látkou nebo hydrogenaci, přičemž se použije libovolné metody, která je dostatečně dobře známa odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky. Všeobecně je možno uvést, že vhodné chránící skupiny a postupy odstraňování těchto chránících skupin je možno nalézt v: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Jako konkrétní příklad odstranění těchto odštěpitelných skupin je možno uvést odstraňování 0-benzyl.o vé skupiny hydrogenolýzou za použití 5%-ního paladia na dřevěném uhlí při teplotě okolí a odstraňování O-tetrahydropyranylové skupiny za použití pyridinium-para-toluen-sulfótu v reflexujícím methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých -V / W-, mohou existovat jako jedna nebo dvě enantiomerní formy / (R) nebo (S) / nebo jako směs těchto dvou forem v jakémkoliv poměru.

V případech, kdy absolutní chirality těchto uvedených enantiomerních forem nejsou známé, je možno tyto látky identifikovat podle jejich optické stáčivosti jako buďto levotočivé nebo jako pravotočivé. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží postup přípravy všech sloučenin obec ného vzorce II, u kterých -V / W-, jak ve svých levotočivých formách, tak i ve svých pravotočivých formách, a rovněž tak do rozsahu uvedeného vynálezu náleží způsob přípravy směsí těchto forem v jakémkoliv poměru. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy bioprekurzorů neboli prekurzorů léčiv odvozených od sloučenin připravovaných postupem podle uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny, které se in vivo převedou na sloučeniny obecného vzorce II nebo na jejich fyziiogicky přijatelné soli.

Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce II, u kterých -V / W-, je možno připravit oddělením složek z racemické směsi, například za použití kolony pro chromatografické oddělování chirálních složek nebo přípravou a oddělením vhodných diastereoisomerů, nebo chirální syntézou každého jednotlivého enantiomeru,

Chirální postupy syntézy sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, kde -V / W-, je

CS 274 432 B2 možno provést obvyklým způsobem, přičemž sloučenina obecného vzorce III, která je použita při provádění tohoto postupu, je odvozena od odpovídající chirální sloučeniny

-N(BOC)OBOC.

Tato chirální sloučenina

-N(BOC)OBOC může být získána zpracováním vhodného chirálního alkoholu (A) sloučeninou HN(BOC)OBOC v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAL. Vhodné chirální alkoholy je možno získat běžně na trhu nebo je možno je připravit z odpovídajících ketonů za pomoci vhodných chdrálních redukčních činidel (viz JACS 109, 7925, 2987). V alternativním provedení je možno achirální alkohol převést na derivát a selektivně hydrolyzovat na požadované enantiomery (viz JCS Chem. Comm. 598, 1988). Uvedená chirální sloučenina

-I1(BOC)OBOC může být převedena na odpovídající chirální sloučeninu obecného vzorce III například kyselou hydrolýzou. Chirální sloučenina obecného vzorce III se potom převede na chirální produkt obecného vzorce II za použití postupu podle vynálezu.

Případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu na odpovídající sůl je možno provést reakcí se vhodnou organickou nebo minerální kyselinou nebo s bazickou látkou.

V případě použití těchto látek připravených podle vynálezu ve zdravotnictví představují soli sloučenin obecného vzorce II takové soli, které jsou fyziologicky přijatelné. Ovšem je nutno poznamenat, že rovněž i nefyziologicky přijatelné soli připravené postupem podle vynálezu jsou výhodnými sloučeninami, neboí je možno tyto látky použít při jiných nelékařských aplikacích, jak ještě bude dále uvedeno, nebo je možno je použít jako meziprodukty při přípravě sloučeniny obecného vzorce II a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Do výhodné skupiny sloučeniny připravených postupem podle vynálezu, které mají výjimečně vhodné farmakologické vlastnosti, je možno zařadit následující látky:

kyselina (E)-N-/T-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání v rozmezí od 90 do 91 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplo ta tání 90 až 92 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 92 až 94 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 86 až 87 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-hraaíenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 93 až 95 °C, kyselina (E)-N-/T-methy1-3-/3-(3-trifluormethylfenoxy)-fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 83 až 85 °G, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 93 až 95 °G, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 81 až 83 °C, a kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(2,4-difluorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota táni 79 až 81 °C, které mohou být buSto ve své (+) nebo (-) enantiomerní fonně nebo se mohou vyskytovat jako směs těchto dvou forem v libovolném poměru, a dále fyziologicky přijatelné soli těchto

CS 274 432 B2 sloučenin.

Levotočivé enantiomery uvedených výhodných sloučenin připravených postupem podle vynálezu jsou zvláště výhodné k použití ve zdravotnictví, nebot tyto látky mají prodlouženou dobu účinku.

Adiční soli od kyselin odvozené od sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu mohou představovat acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, máselnan, citronen, kafran, kafransulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethersulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, dvojsíran, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, mléčnan, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, palmonát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionét, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vínan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.

Do skupiny solí s bazickými látkami odvozených od sloučenin připravených postupem podle vynálezu je možno zahrnout amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou například sodné a draselné soli, soli odvozené od kovů alkalických zemin, jako jsou například vápenaté a horečnaté soli, dále soli s organickými bazickými látkami, jako jsou například dicyklohexylamin a N-methyl-D-glúkamin, a soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin a lysin.

V případě, kdy je přítomna skupina obsahující dusík, potom kvarterní amonné soli připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno získat například reakcí s nižšími alkylhalogenidy, jako jsou například methyl, ethyl, propyl a butyl, chloridy, bromidy a jodidy, dále s dialkylsulfáty, s halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou například decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, a s aralkylhalogenidy, jako jsou například benzyl a fenethyl bromidy.

Pod podmínkou všech omezení uvedených nebo předpokládaných podle shora uvedeného textu se uvedený vynález rovněž týká postupů přípravy veškerých sloučenin obecného vzorce II nebo všech fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které se používají jako inhibitory lypoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy u metabolismu arachidonové kyseliny u savců, dále způsobu inhibováni tohoto enzymu nebo enzymů, při kterém se podá savcům libovolná uvedená sloučenina nebo sůl v takovém množství, které způsobí inhibováni lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy (podle potřeby), a použití všech uvedených sloučenin a solí při přípravě prostředků pro inhibováni lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy (podle potřeby).

Dále se uvedený vynález týká, pod podmínkou všech omezení uvedených nebo předpokládaných podle shora uvedeného textu, postupu přípravy všech sloučenin obecného vzorce II nebo všech fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, kterých se používá jako therapeutických a/nebo profylaktických činidel ve zdravotnictví, dále léčebného therapeutického a/nebo profylaktického postupu, při kterém se podá savcům léčivé therapeutické a/nebo profylaktické (podle potřeby) účinné množství libovolné uvedené sloučeniny nebo soli odvozené od této sloučeniny, a dále použiti těchto sloučenin nebo solí při přípravě léčivých therapeutických a/nebo profylaktických (podle potřeby) prostředků. Druhy léčebné therapie a profylaxe, které se týkají shora uvedeného, budou v dalším textu detailně rozvedeny jako příklady možných použití těchto prostředků, ovšem tato příkladná provedení nijak neomezují jakýmkoliv způsobem rozsah tohoto vynálezu.

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči lipoxygenáze najdou sloučeniny a soli odvozené od těchto sloučenin připravených postupem podle vynálezu uplatnění při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován inhibitor lipoxygenázy, zejména v případě spasmogenetického a alergického stavu a v případě nádorů.

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči cyklooxygenáze najdou sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin uplatnění při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován inhibitor cyklo-oxygenázy, zejména v případech horečnatých onemocnění a bolestí.

CS 274 432 B2

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči lipoxygenáze a cyklo-oxygenáze najdou, sloučeniny připravené postupem podle vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin uplatněni při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován kombinovaný inhibitorpro lipoxygenázu a cyklo-oxygenázu, zejména v případech všech stavů, kdy se vyskytuje srážení krevních destiček nebo zánětů. V případě zánětů se sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli od nich odvozené zejména hodí při léčení a/nebo profylaxi stavů spojených s infiltrací leukocytů do zanícené tkáně.

Při určování, zda je třeba doporučit lipoxygenázový inhibitor, cyklo-oxygenázový inhibitor nebo kombinovaný lipoxygenázo/cyklo-oxygenázový inhibitor, záleží samozřejmě, kromě jiného, na každém jednotlivém uvažovaném stavu a na rozsahu onemocnění, přičemž je třeba vzít v úvahu všechny faktory přicházející v úvahu a konečné rozhodnutí ponechat na ošetřujícím lékaři.

Jako příklad výše uvedeného spasmogenního stavu je možno uvést takové stavy, při kterých dochází ke stažení tkáně hladkého svalstva, zejména je to stahování průduchového hladkého svalstva^ jako je například vnitřní astma (včetně vnitřního nebo idiopatického bronchiálního astma a kardiálního astma), dále bronchitida a arteriální stahování hladkého svalstva, jako je například koronární spazmus (včetně stavů spojených s postižením myokardiálním infarktem, které může nebo nemusí vést k selhání levé ventrikuly, což vede ke kardiálnímu astma, a dále cerebrální spazmus neboli mrtvice. Mezi další jiné příklady je možno zahrnout vnitřní střevní onemocnění, která jsou způsobována abnormální kontrakcí tračníkového svalstva, jako jsou například stavy označované jako tračníkový střevní syndrom, spazmus tračníku a mukozní kolitida.

Jako příklad výše uvedených alergických stavů je možno uvést extraglosální astma (přičemž zejména v tomto případě jsou sloučeniny .připravené postupem podle vynálezu a soli od nich odvozené zvláště účinné a je jich možno použít jako antiastmatických činidel), dále alergická onemocnění pokožky, jakkoliv mají zcela nebo částečně alergický původ, jako je například ekzém, dále alergická střevní onemocnění (včetně břišních onemocnění), dále alergická oční onemocnění, jako je například senná rýma (což může dále postihovat nebo alternativně postihovat horní dýchací cesty), a dále alergická konjuktivita.

Jako příklad výše uvedených nádorů, je možno uvést neoplasmy kůže jako benigní nebo maligní povahy.

Jako příklad výše uvedených horečnatých onemocnění a bolestivých stavů je možno uvést horečnatá onemocnění spojená s infekcemi, zraněním a duševním traumatem, maligním onemocněním a onemocněním zasahujícím imunitní systém (včetně autoimmunních onemocnění).

Jako příklad výše uvedených stavů, při kterých dochází ke srážení krevních destiček, je možno uvést onemocnění, která jsou následkem trombózy, včetně mrtvice, které mé zcela nebo částečně trombotický původ, koronární trombózy, flebitidy a flebotrombozy (poslední dva uváděné stavy jsou případně spojeny se zánětem).

Jako příklad výše uvedených stavů, při kterých dochází k zánětům, je možno uvést zénětlivé stavy plic, kloubů, očí, vnitřních orgánů, kůže a srdce.

Mezi zánětlivé stavy plic, které je možno léčit a/nebo jim předcházet, je možno zahrnout astma a bronchitidu (viz shora) a cystickou fibrozu, (která může dále zasahovat nebo alternativně zahrnovat vnitřní orgány nebo ostatní jiné tkáně nebo tkáň).

Mezi zánětlivé onemocnění kloubů, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout revmatickou artritidu, revmatickou spondiliosu, osteoartritidu, dnu, artritidu a jiné další artritické stavy.

Mezi zánětlivé onemocnění očí, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout uveitidu (včetně iritidy) a konjunktivitidu (viz shora).

Mezi zánětlivé onemocnění vnitřních orgánů, která je možno léčit a/nebo jím předcházet je možno zahrnout Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu a distální proktitidu.

CS 274 432 B2

Mezi zánětlivé onemocnění pokožky, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, .je možno zahrnout stavy, které jsou spojené s proliferaci buněk, jako je například psoriasa a ekzém (viz výše) a dermatitidu (at již alergického původu nebo nikoliv).

Mezi zánětlivé onemocnění srdce, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout postižení koronárním infarktem.

Mezi další zánětlivé onemocnění, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zařadit nektozu tkáně u chronických zánětů a odpadávání tkání, které následuje po chirurgické transplantaci.

Rovněž je možno předpokládat, že sloučeniny obecného vzorce II připravené postupem podle uvedeného vynálezu a fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou účinnými prostředky při profylaxi a/nebo léčení bakteriálních a fungálních onemocnění a při dysmenorhole, přičemž tyto možnosti aplikace uvedených látek tvoří další znak uvedeného vynálezu.

Z literatury podle dosavadního stavu techniky je známo, že některé sloučeniny, které jsou inhitory cyklo-oxygenázy a/nebo lipoxygenázy, mohou způsobovat zpomalování rozkladu odříznuté rostlinné hmoty. Takže je možno předpokládat, že vzhledem k uvedenému enzymovému inhibičnímu účinku jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin rovněž použitelné pro kontrolování procesu růstu a rozkladu rostlin. Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin je možno proto použít při procesu regulace růstu rostlinné hmoty nebo zpomalování stárnutí této rostlinné hmoty, při kterém se aplikuje na tuto rostlinnou hmotu účinné množství sloučeniny obecného vzorce II nebo soli odvozené od této sloučeniny.

Výše uvedeným termínem stárnutí rostlinné hmoty se míní proces, při kterém se rostlinná hmota rozkládá, zejména v případech, kdy je tato rostlinná hmota odtržena, odříznuta nebo jiným způsobem odstraněna ze svého normálního prostředí, ve kterém roste. Touto rostlinnou hmotou se míní stromy, keře, květiny, jedlá zelenina a ostatní kulturní plodiny.

Tyto výše uvedené metody je možno zejména aplikovat na rostliny nebo květiny určené pro dekorativní nebo okrasné účely, jako jsou například karafiáty, chrysantémy, sedmikrásky, begónie atd. Do skupiny těchto rostlin, které je možno takto ošetřovat, je možno zahrnout víceleté, jednoleté a dvouleté květiny, jako jsou například květiny, které rostou z hlíz (například jiřiny) nebo ze semen (například kopretiny). Tyto metody je možno rovněž zvláště vhodně použít na dekorativní keře a stromy, jako jsou například stromy a keře, které po odříznutí slouží pro okrasné účely, jako jsou například vánoční stromky a pod.

Sloučeniny obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin je možno rovněž použít pro konzervaci sklizeného ovoce.

V případě lékařského použití se požadované množství sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny (v dalším textu budou tyto látky označovány jako aktivní látky), které se použije k dosažení therapeutického účinku samozřejmě mění v závislosti na použité sloučenině, na způsobu podání této sloučeniny, na 0šetřovaném druhu savce a na druhu potíží nebo onemocnění, které se má léčit. Vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny podávaná savci, který trpí některým z libovolných výše uvedených stavů, nebo který by mohl tímto stavem trpět, se pohybuje v rozmezí od 0,1 /Ug do 500 miligramů, vztaženo na kilogram tělesné hmotnosti. V případě systematického podávání těchto látek se uvedená dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 500 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž v nejvýhodnějším provedení podle uvedeného vynálezu se uvedená dávka pohybuje v rozmezí od 9,5 miligramu do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, například to může být dávka pohybující se v rozmezí od 5 miligramů do 25 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, které je podávána dvakrát nebo třikrát denně. V případě zevního podávání, například při ošetřování pokožky nebo očí, se vhodná dávka této sloučeniny pohybuje v rozmezí od 0,1 nanogramů do 100 mikrogramů nu kilogram tělesné hmotnosti, obvykle se používá dávka

CS 274 432 B2

0,1 mikrogramů. na kilogram tělesné hmotnosti.

V případě orálního dávkování v případě léčení nebo profylaxe kontrakce průchodového hladkého svalstva nebo všeobecně v případě léčeni astma nebo bronchitidy, vzniklé z jakékoliv příčiny, je možno vhodnou dávku sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny specifikovat podle shora uvedeného odstavce, ovšem podle nejvýhodnějšího provedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 1 miligramu do 10 miligramů základní látky na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž ještě výhodnější provedení zahrnuje podání dávky v rozmezí od 1 miligramu do 5 miligramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti, například se tato dávka účinné látky pohybuje v rozmezí od 1 miligramu do 2 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti. V případě pulmorálního podávání, kdy se provede tato indikace, se podávaná dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 2 mikrogramů do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, například se tato dávka pohybuje v rozmezí od 20 mikrogramů do 0,5 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti, zejména je tato dávka v rozmezí od 0,1 miligramu do 0,5 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti.

I když je možno, aby uvedená aktivní látka byla podávána jako samotná, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato aktivní látka podává ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a fyziologicky přijatelnou nosičovou látku. Všeobecně je možno uvést, že uvedená účinná neboli aktivní látka je obsažena v tomto prostředku v množství v rozmezí od 0,1 % do 99,9 % hmotnostních tohoto prostředku. V obvyklém provedení je v jednotkové dávce tohoto prostředku obsažena aktivní látka v množství v rozmezí od 0,1 miligramu do 1 gramu.

V případě zevního podání těchto prostředků je v tomto prostředku obsažena uvedená účinné látka ve výhodném provedení v množství v rozmezí od 1 % hmotnosti do 2 % hmotnosti uvedeného prostředku, ovšem je třeba uvést, že tato účinná látka může být obsažena v tomto prostředku v množství až 10 % hmotnosti na hmotnost tohoto farmaceutického prostředku. Prostředky, které jsou vhodné pro nazální nebo bukální podávání (jako jsou například prostředky se samovolným uvolňováním prášku, které budou ještě detailněji popsány dále), obvykle obsahují aktivní látku v množství v rozmezí od 0,1 % do 20 % hmotnosti na hmotnost tohoto prostředku, například může být toto množství 2 % hmotnosti aktivní látky na hmotnost tohoto prostředku.

Uvedené prostředky, které jsou vhodné jak pro veterinární použití tak i pro léčen?( lidí, obsahují aktivní účinnou látku v kombinaci s farmaceutickým nosičovým materiálem, přičemž tyto prostředky případně obsahují další therapeutické látky nebo jednu látku. Uvedené nosičové materiály nebo nosičový materiál musí být přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní 8 ostatními složkami uvedeného prostředku, přičemž tyto látky nesmí působit škodlivě vůči příjemci.

Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální aplikaci, pulmorální podávání, oftalmickou aplikaci, rektální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenozního podávání), intra-artikulární podávání, pro zevní aplikaci, pro nazální podávání nebo pro bukální podávání.

Uvedené prostředky mohou být vytvořeny obvyklým způsobem v jednotkové dávkovači formě, přičemž tato forma může být připravena jakoukoliv běžně známou metodou používanou podle dosa vadního stavu techniky. Všechny tyto metody zahrnují stupeň, ve kterém se přivede do spojení aktivní účinná látka s nosičovým materiálem, který představuje jednu nebo více doprovodných přídavných látek. Všeobecně je možno uvést, že se tyto prostředky připraví tak, že se stejnoměrně a intenzívně přivede de spojení aktivní účinná látka s kapalným nosičovým materiálem nebo s jemně rozmělněným pevným nosičovým materiálem, nebo s oběma těmito nosičovými materiály, přičemž potom se v případě potřeby tento produkt vytvaruje do požadované formy.

Prostředky, které jsou určeny pro orální podávání mohou být ve formě samostatných oddělených dávek, jako jsou například kapsle, pilulky, tablety nebo dražé, přičemž každá z těchto dávek obsahuje předem určené množství aktivní účinné látky, dále ve formě prášku nebo

CS 274 432 B2 granulí, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném prostředí nebo v nevodném prostředí, nebo mohou být tyto prostředky ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná aktivní látka může být rovněž ve formě velké pilulky pro dobytek, ve formě lektvaru (pročištující prostředek s medem) nebo ve formě pasty.

Tableta může být připravena vylisováním nebo vytvarováním účinné látky, v případě alternativního postupu přípravy se připraví společně s jedním nebo s více doprovodnými přídavnými látkami. Vylisované tablety je možno připravit lisováním účinné aktivní látky, která je ve vojně uekoucí formě, jako je například prášek nebo granule, případně smísené s pojivovým materiálem, mazivem, inertním ředidlem a/nebo s povrchově aktivním materiálem nebo s dispergačním činidlem, ve vhodném zařízení. Vytvarované tablety je možno vyrobit tvarováním směsi práškové aktivní látky a vhodného nosičového materiálu, který je zvlhčen inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení.

Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípků, které obsahují vpravenou aktivní účinnou látku a nosičovy materiál, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě klystýru.

Prostředky vhodné pro parenterálni podávání obvykle tvoří sterilní vodný přípravek obsahující účinnou aktivní látku, který je ve výhodném provedení isotonický s krví příjemce.

Prostředky vhodné pro intra-artikulární podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné aktivní látky, přičemž tato účinná aktivní látka múze být ve formě mikrokrystalické, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. K aplikování účinné látky jak pro intra-artikulární podání tak i pro ofthalmické podání je možno rovněž použít liposomální prostředky a biorozložitelné polymerní systémy.

Do skupiny prostředků, které jsou vhodné pro zevní podávání, je možno zahrnout kapalné a polokapalné přípravky, jako jsou například různé druhy mazání, vymývacích roztoků a obkladů, dále emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji, jako jsou například krémy, masti a pasty, a dále roztoky a suspenze, jako jsou například kapky. Například je možno uvést, že pro orthalmickou aplikaci je možno účinnou aktivní látku vytvořit ve formě vodného roztoku kapek pro aplikaci do očí, například ve formě roztoku, který obsahuje účinnou látku v koncentraci v rozmezí od 0,1 % do 1,0 %.

Do skupiny prostředků, které jsou vhodné pro podání do nosu nebo ústní dutiny (nazální nebo bukální aplikace), je možno zařadit prášky a sprayové prostředky se samovolným uvolňováním, jako jsou například aerosoly a atomisery. U těchto prostředků, v případě, že jsou dispergovány, je ve výhodném provedení velikost částic v rozmezí od 0,1 mikrometru do 200 mikrometrů.

Zejména vhodným prostředkem, který se používá při profylaci nebo při léčení kontrakcí průchodového hladkého svalstva at již z jakéhokoliv důvodu, jako je například astma nebo bronchitida, je prostředek vhodný pro pulmorální podávání prostřednictvím ústní dutiny. Ve výhodném provedení je tento prostředek v takové formě, že jeho částice mají průměr v rozme zí od 0,5 mikrometru do 7 mikrometrů, a nejvýhodnějším je prostředek obsahující aktivní účinnou látku, u které Částice mají průměr v rozmezí od 1 mikrometru do 6 mikrometrů, přičemž tyto částice obsahují aktivní účinnou látku a tento prostředek se vpravuje přímo do plic pacienta. Tyto prostředky jsou obvykle ve formě suchého prášku, který se podává 2 přístroje pro inhalování prášku nebo z obalu se samovolným uvolňováním prášku, jako je například aerosolový prostředek, který se sám uvolňuje ze zajištěného obalu. Ve výhodném provedení jsou tyto prášky tvořeny částicemi obsahujícími účinnou látku, přičemž přinejmen ším 98 % hmotnosti těchto částic má průměr větší než 0,5 mikrometru a přinejmenším 95 % počtu všech částic má průměr menší než 7 mikrometrů. Podle nejvýhodnějšího provedení má přinejmenším 95 % hmotnosti částic průměr větší než 1 mikrometr a přinejmenším 90 % částic má průměr menší než 6 mikrometrů.

Prostředky připravené na bázi sloučenin získaných postupem podle vynálezu, které jsou

I 1

CS 274 432 B2 ve formě suchého prášku, obsahují ve výhodném provedení pevné jemně rozmělněné práškové ředidlo, jako je například cukr, přičemž obvykle jsou tyto prostředky vytvořeny ve formě propíchnutelné kapsle, vyrobené například ze želatiny. Prostředky se samovolným uvolňováním mohou být ve formě buďto prostředků, u kterých se uvolňuje prášek nebo ve formě prostředků, u kterých se uvolňuje účinná látka ve formě kapiček roztoku nebo suspenze. Prostředky se samovolným uvolňováním prášku v obvyklém provedení obsahují kapalnou hnací látku, jejíž teplota varu při atmosférickém tlaku je menší než 18 °C. V obvyklém provedení tvoří tato hnací látka 50 % až 99 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku a účinná látka představuje podíl od 0,1 % do 20 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, například tento podíl činí asi 2 % hmotnosti na hmotnost prostředku. Nosičové látka v těchto prostředcích může obsahovat další složky, jako jsou například kapalná neionogenní nebo pevná aniontově aktivní povrchově aktivní činidla nebo pevná ředidla (přičemž tyto látky mají ve výhodném provedení částice, které mají velikost ve stejném rozsahu jako částice aktivní účinné látky), nebo obě tyto složky. Toto povrchově aktivní činidlo obvykle tvoří 0,01 až 20 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, přičemž ve výhodném provedení je toto povrchově aktivní činidlo přítomno v množství 1 % hmotnosti na hmotnost prostřeku.

Prostředky se samovolným uvolňováním, u kterých je účinná látka přítomná ve formě roztoku, obvykle obsahují účinnou, aktivní látku, hnací látku, korozpouštědlo nebo korozpouštědla, a dále obsahují ve výhodném provedení antioxidační stabilizační přísadu. Uvedené korozpouštědlo nebo korozpouštědla obvykle tvoří 5 až 40 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, přičemž ve výhodném provedení je toto množství menší než 20 % hmotnosti na hmotnost prostředku.

Uvedené prostředky mohou být rovněž ve formě případně sterilního vodného nebo zředěného alkoholického roztoku obsahujícího účinnou látku, přičemž tento prostředek je obsažen v mlhovém rozstřikovači nebo atomizéru, u kterého je použito proudu vzduchu k vytvoření jemné mlhy sestávající z malých kapiček roztoku. Tyto prostředky obsahují obvykle aromatizační činidla, jako je například sodná sůl sacharinu, a dále těkavé oleje. V tomto prostředku může být rovněž obsaženo tlumící činidlo a povrchově aktivní činidlo, přičemž v tom to prostředku může být rovněž obsažena konzervační přísada, jako je například hydroxybenzoát methylnatý.

Mezi další prostředky, které jsou vhodné pro nazální podávání, je možno zahrnout hrubější práškové prostředky, u nichž je velikost částic v rozmezí od 20 mikrometrů do 500 mikrometrů, přičemž tento prostředek se podává způsobem, při kterém se aplikuje šňupání, to znamená rychlé inhalování prostředku prostřednictvím nosových průchodů z obalu obsahujícího tento práškový prostředek, který se přidržuje v blízkosti nosu.

Kromě výše uvedených složek mohou tyto prostředky dále obsahovat jednu nebo více přídavných látek, jako jsou například ředidla, tlumicí látky, aromatizační činidla, pojivá, povrchově aktivní činidla, zahuaíovadla, maziva, konzervační přísady (včetně antioxidačních látek, jako je například hydroxybenzoát methylnatý), dále emulgační Činidla a podobné další látky. Libovolná další therapeutická složka může obsahovat jeden nebo více antibiotik (jako jsou například antibaktéřiální látky), antifungálních látek nebo antivirových činidel, nebo antihistamin (zejména je možno uvést periferálně působící antihistamin). V případě, že je rovněž přítomno uvedené další činidlo nebo jsou přítomna uvedená další činidla, potom sloučeniny obecného vzorce II, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a další činidlo nebo činidla, nemusí být nezbytně přítomny jako farmaceutické prostředky, jak bylo shora uvedeno, ale mohou být přítomny pouze v kombinaci nebo ve formě homogenní směsi s uvedenými látkami, to znamená, že farmaceuticky přijatelná nosičové látka nemusí být přítomna.

Uvedená kombinace s antihistaminem je zejména výhodná v případě antiastmatického použití těchto prostředků. Tento antihistaminový prostředek je možno zvolit z libovolné sloučeniny popisované v evropské patentové přihlášce č. 859959 A a v evropské patentové přihlášce č. 117302 A. Množství a dávkovači režim této antihistaminové látky je možno zvolit

CS 274 432 B2 podle informací, které jsou uvedeny v těchto dvou patentech. V tomto směru je možno uvést, že zejména výhodné je použití následujících antihistaminových látek: kyselina (E)-3-(6-/3-pyrrolidino-i-(4-tolyl)-1E-propenyl-(2-pyridyl)akrylová a kyselina (E)-3-(6-(3-pyrrolidi_nol-!-(4~tolyl)-1E-propenyl-(2-pyridyl)propionová. Podle dalšího provedení je výhodným antihistaminovým prostředkem (E)-1-(4-methylfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který je jinak znám pod označením triprolidin.

V případě použití sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu pro zpomalování stárnutí odříznuté nebo sklizené rostlinné hmoty, nebo pro kontrolování růstu rostlin, jsou tyto sloučeniny obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin ve výhodném provedení ve formě prostředku, který případně obsahuje jedno nebo více dalších činidel pro zlepšení Čerstvosti těchto rostlin, liezy tyto prostředky je možno zařadit roztoky a suspenze těchto sloučenin ve vhodném médiu, jako je například vodné medium.

Tyto prostředky je možno aplikovat tak, že se do nich ponoří část (jako například odříznutý konec) nebo celá odříznutá rostlina nebo sklizená rostlina, dále tak, Že se tyto rostliny postříkají prostředkem před odříznutím nebo před sklizením nebo tak, že se tyto prostředky aplikují na kořenový systém před odříznutím rostliny nebo před jejím sklizením nebo po odříznutí této rostliny nebo po jejím sklizení. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto prostředky je možno aplikovat na kořenový systém ve stadiu, kdy je rostlina v zemi, přičemž se tento prostředek rozprostře na půdu v okoli této rostliny, a z tohoto okolí se tento prostředek dostane ke kořenům působením deštové vody nebo působením jiných zavlažovačích prostředků. V případě, že se látky připravené postupem podle uvedeného vynálezu aplikují ve formě vodného roztoku, potom jsou tyto sloučeniny přítomny v uvedeném prostředku v koncentraci pohybující se v rozmezí od 1 /uH do 1 M, například může být tato koncentrace účinné látky v tomto prostředku v rozmezí od 100 yuM do 100 nlí. Obvyklá koncentrace je asi 1 ntf.

Pro lepší porozumění postupu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové jeou v následujícím textu uvedeny příklady praktického provedení tohoto postupu, které blíže ilustrují tento vynález. V těchto příkladech a rovněž i v textu vynálezu jsou použity následující zkratky:

AIBN azoisobutyronitril

-BOC t-butoxykarbonyl

DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid

DEAE diethylazodikarboxylát

DlíAP 4-dimethylaminopyridin

N3S N-bromsukcinimid

TDA-1 tris(3,6-dioxaheptyl)amin.

Příklad 1

Postup přípravy kyseliny (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten-3-onu

Podle tohoto provedení byl vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 12 mililitrů) o koncentraci 6,7 % hmotnosti na objem roztoku přidán k roztoku 3-fenoxybenzaldehydu (v množství 40 gramů, přičemž tato látka byla získána od Aldrich Chemical Company, Itd.) v acetonu (v množství 200 mililitrů). Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom byla nalita do 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla provedena extrakce směsí etheru a petroletheru (v poměru 1 : 1). Takto získaný extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byl sušen pomocí síranu hořečnatého a stripován, přifemž byl získán aldolový produkt. Tato látka byla potom vložena do toluenu (v množství 100 mililitrů), potom byla přidána kyselina p-toluensulfonová (v množství I gram) a takto získaná směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 1 hodiny. Získaná směs byla ochlazena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byla stripována za vzniku požadovaného produktu, (který'byl získán v množství 39,0 gramů).

CS 274 432 B2 (b) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten_3-onového oximu

Podle tohoto provedení byly piudukt získaný ve stupni (a) v množství 10,0 gramů a hydroxylaminhydrochlorid v množství 7 gramů vloženy do methanolu (v množství 50 mililitrů), dále byl přidán pyridin (v množství 15 mililitrů) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny. Tato směs byla potom stripována, potom byla opětně rozpuštěna v etheru, promyta 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž potom bylo provedeno sušení pomocí síranu horečnatého a stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 10,2 gramu.

(c) Příprava kyseliny (E)-E-/1-methyl-3-(fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové

Podle tohoto provedení byl produkt ziskaný ve stupni (b) v množství 7,0 gramů vložen do ledové kyseliny octové v množství 50 mililitrů, potom byl přidán kyanoborohydrid sodný (vmnožství 2 gramy) a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 0,75 gramu) a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu dalších 2 hodin. Potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 10 mililitrů) a směs byla promíchávána po dobu 3/4 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování a získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v etheru, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom byl tento produkt sušen za pomoci sírann hořečnatého a stripován, přičemž byl získán Κ,Ν-diacetylový derivát. Tato látka byla potom vložena do methanolu (v množství 60 mililitrů), dále byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 3 gramy) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a dále vodný roztok hydroxidu sodného v množství 10 mililitrů o koncentraci 40 % hmotnosti na celkový objem. Tato směs byla potom promyta etherem, nalita do 2 B roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem. Takto získaný extrakt byl potom promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušen síranem hořečnatým a stripován, přičemž takto získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi etheru a petroletheru (v poměru 1:1), přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 2,1 gramu. Teplota tání tohoto produktu byls v rozmezí od 90 do 91 °C.

(d) Případná separace enantiomerů (Í)-(E)-K'-/l-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové kyseliny

Pro toto oddělení bylo použito kapalinové chromatografické kolony pracující za vysokého tleúcu typu Chiracel Type OB pro oddělování chirálních sloučenin (Daicel Chemical Industries, Ltd.), která byla vybavena 254 nm UV detektorem, přičemž v této koloně tvořilo mobilní fázi směs methanolu, vody a kyseliny octové v poměru 65 : 35 : 0,1, která obsahovala kyselinu šíavelovou v koncentraci 0,5 mM. Ve směsi mobilní fáze byl připraven roztok produktu získaného postupem podle provedení (c) v koncentraci 1 miligram na milimetr roztoku a 5 ^ul alikvotní podíl byl potom nestříknut do této kolony. V koloně byly potom odděleny uvedené dva enantiomery, přičemž retenční doby byly 37 minut (v případě isomerů I, levotočivá forma) a 43 minut (isomer II, pravotočivá forma).

Příklad 2

Postup přípravy kyseliny (+)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové a (-)-(E)-N-/1-methyl-3-/3-fenoxyfenyl/-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten-3-onu

Postup přípravy této látky je stejný jako v příkladu 1, stupeň (a).

(b) Příprava (l)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu

Podle tohoto provedení byl produkt získaný ve stupni (a) v množství 11,9 gramu vložen do methanolu v množství 100 mililitrů a potom byla tato směs ochlazena na teplotu -78 °C.

Potom byl přidán borohydrid sodný a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 3 hodin.

Potom byla přidána další část borohydridu sodného v množství 2 gramy a získaná směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin, přičemž potom byla ohřátá na teplotu okolí. Tato

CS 274 432 B2 směs byla ponechána stát po dobu přes noc, potom byla stripována a získaný zbytek byl rozdělen mezi ether a vodu (každá z těchto látek byla použita v množství 150 mililitrů). Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušena síranem hořečnatým á stripována, přičemž byl získán požadovaný konečný produkt v množství i 2,0 i gramu.

(c) Příprava chloracetátu (I)-(£)-1 -(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ylu

Podle tohoto provedení byly produkt získaný postupem podle stupně (b) v množství 12,01 gramu a kyselina chloroctová v množství 5 gramů vloženy do methylenchloridu, potom byl přidán DCC v množství 15 gramů a takto získaná směs byla míchána po dobu 5 minut. Potom byl přidán DMAP v množství 0,5 gramu, přičemž směs byla uvedena do varu a potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán ether v množství 200 mililitrů a vzniklá směs byla zfiltrována. Získaný filtrát byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž produkt byl potom sušen síranem hořečnatým a podroben stripování. Takto získaný zbytek byl potom vložen do směsi etheru a petroletheru v poměru 1 : 1 a v množ· ství 100 mililitrů, potom byl zfiltrován a stripován, čímž byl získán konečný požadovaný produkt v množství 15,7 gramu.

(d) Příprava (+)-(3)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu a (-)-(3)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu

Podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle stupně (c) v množství 9,5 gramu vložen do 0,1 U vodného fosfátového tlumiče v množství 250 mililitrů a o hodnotě pH 7 pod atmosférou dusíku a dále byla přidána lipáza (v množství 150 miligramů, přičemž tento produkt byl získán od firmy Pluka číslopodle katalogu 62312). S tím jak probíhala reakce byl přidáván IM vodný roztok hydroxidu sodného z automatické byrety, přičemž přidávání bylo uskutečňováno tak, aby hodnota pH zůstávala 7 (celkem bylo přidáno 14,5 mililitrů během intervalu 27 hodin). Po 27 hodinách byl přidán methylenchlorid v množství 250 mililitrů, přičemž takto získaná směs byla sušena síranem hořečnatým a potom byla podrobena stripování, přičemž získaný zbytek byl eluován etherem v koloně naplněné silikagelem. Eluát byl monitorován chromatografickým postupem v tenké vrstvě, přičemž podobné frakce byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán (+)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol v množství 3,7 gramu +8,47° (c=2,72, EtOH) a chirální (E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-yl ve formě chloracetátu a v množství 3,7 gramu. Tato druhá uvedená sloučenina byla potom vložena do methanolu (v množství 50 mililitrů) a potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 1 gram) a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování, přičemž získaný zbytek byl potom rozdělen mezi ether a vodu a organická fáze byla potom oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a podrobena stripování za vzniku (-)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu v množství 2,7 gramu, ⁰ -11,0° (c=2,92, EtOH).

(e) Chirální H,0-bist(t-butoxykarbonyl)-H-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propen-1-yl/hydroxylamin

Podle tohoto provedení byly (-)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol, který byl získán postupem podle stupně (d), v množství 2,6 gramu, dále N,0-bíst(t-butoxykarbonyl)hydroxylamin v množství 2,65 gramu, a trifenylfosfin v množství 4,25 gramu, vloženy do toluenu v množstvi 30 mililitrů a směs byla ochlazena na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl přidán roztok DEAD v množství 2,9 gramu v toluenu (v množství 10 mililitrů) a získaná směs byla potom ponechána k ohřátí na teplotu okolí. Potom byl přidán petrolether 40/60 v množství 60 mililitrů za účelem vysrážení Ph^P=O ve fonně tmavé gumovité hmoty. Potom byl matečný louh oddekantován a podroben stripování, přičemž byl získán červenožlutě/oranžový olej, který byl eluován v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního Činidla bylo použito methylenchloridu. Získaný eluát byl potom podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej, který byl potom eluován ve druhé koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi etheru a methylenchloridu v poměru k petrol15

CS 274 432 B2 etheru. 40-60 1:1: 8, přičemž získaný eluát byl stripován, přičemž byl získán požadovaný výše uvedený produkt ve formš bezbarvého oleje, který byl potom sušen za vysokého vakua. Výtěžek tohoto postupu byl 1,97 gramu.

(f) Příprava kyseliny (+)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové (Isomer II)

Podle tohoto provedení byl produkt získaný ve stupni (e) v množství 1,97 gramu vložen do methylenohloridu (v množství 12 mililitrů) a potom byla přidána kyselina trifluoroctová (v množství 3 mililitry), což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Takto získaná smšs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a potom byla stripována, přičemž byl získán hydroxylamin ve formš vizkozního červenožluto/červeného oleje, který byl potom vložen do methylenohloridu (v množství 5 mililitrů).

Roztok pyridinu (v množství 5 mililitrů) v methylenchloridu (v množství 10 mililitrů) byl ochlazen na teplotu -10 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku, a potom byl přidán acetylchlorid (v množství 2 mililitry), což bylo provedeno v intervalu dvou minut. Potom byl přidán výše uvedený roztok červenožluto/červeného oleje a tato směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, potom byla nalita do roztoku kyseliny citrónové ve vodě o koncentraci 20 % hmotnosti na celkový objem (v množství 100 mililitrů) a nakonec byla provedena extrakce etherem (tři podíly po 100 mililitrech). Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a vodou (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž potom bylo provedeno sušení síranem sodným Na₂S0^ a stripování, přičemž byla získána světle žlutá gumovitá hmota. Tato hmota byla vložena do methanolu (v množství 25 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 1,19 gramu) a směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování a získaný zbytek byl rozdělen mezi ether (v množství Í00 mililitrů) a vodu (v množství 100 mililitrů), přičemž organická fáze byla oddělena a extrahována IM vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 100 mililitrů). Bazický roztok byl potom okyselen přebytkem kyseliny citrónové a extrahován etherem (dva podíly po 100 mililitrech). Spojené extrakty byly potom promyty vodou (v množství 100 mililitrů), sušeny pomocí síranu sodného Na₂SO^ a nakonec bylo provedeno stripování, přičemž byla získána čexwenožlutá gumovitá hmota, která byla potom triturována směsí EtOAc a 40-60 petroletheru v poměru 1 : 2 za účelem vyvolání částečné krystalizace, přičemž získaná pevná látka byla odfiltrována a potom byla rekrystalována ze směsi EtOAc a 40-60 petroletheru v poměru 1 : 2 a usušena za použití vakua, přičemž byla získána světle červenožlutá pevná látka v množství 0,17 gramu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 83 do 85 °C, +1,3° (v podstatě racemický materiál).

Filtrát z původní krystalizace byl potom podroben stripování, získaný zbytek byl eluován v koloně naplněné silikagelem za použití etheru a získaný eluát byl podroben stripování, přičemž byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žluté gumovité hmoty, která byla potom sušena za použití vakua. Výtěžek tohoto postupu byl 0,32 gramu, /~_7^° +94,8° (c. 1,0, EtOH), Analý^zou tohoto produktu, provedenou chirální kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku, přičemž bylo použito metody v příkladu 1, stupeň (d), byl zjištěn enantiomerní přebytek 90 % (Isomer II : Isomer I, 95 : 5).

Postupy analogickými jako jsou postupy podle stupňů (e) a (f), viz výše, byl (+)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol získaný podle stupně (d) převeden na (-)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamovou kyselinu (Isomer I). /7c7^ -98,7°, enantio memí přebytek 96 % (Isomer I : Isomer II, 98 : 2).

Příklad 3

Postup přípravy kyseliny (B)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/buten-3-onu ¹ Podle tohoto provedení byl ION vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2 mililitry)

CS 274 432 B2 přidán k roztoku 3-( 4-chlorfenoxy)-benzaldehydu (v množství 23,3 gramu, od firmy Aldrich) v acetonu (v množství 150 mililitrů) a tato směs byla intenzívně promíchána. Po několika minutách míchání se teplota zvýšila na 32 °C. Tato směs byla potom ponechána po dobu 5 minut a potom byla nalita do 2 Ií vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 600 mililitrů) a potom byla extrahována směsí etheru a petroletheru v poměru 1 : 1 a v množství 200 mililitrů. Získaný extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen pomocí síranu horečnatého a potom byl roztok stripován, přičemž byl získán aldolový produkt. Tato látka byla potom vložena do toluenu (v množství 300 mililitrů), potom byla přidána kyselina p-toluensulfonová (v množství 1 gram) a tato směs byla potom zahřívána po dobu i hodiny. Tato směs byla potom ochlazena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byla sušena za použití síranu horečnatého a podrobena stripování. Takto získaný zbytek byl eluován. v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a 40-60 petroletheru v poměru 1:1, přičemž následovalo eluování se st^iou směsí v poměru 3 : 1, a získaný eluát byl podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 19 gramů.

(b) Příprava oximu (E)-1-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/buten-3-onu

Při tomto postupu byl produkt získaný podle stupně (a) v množství 19 gramů a hydrochlorid hydroxylaminu v množství 6,9 gramu umístěný do methanolu (v množství 100 mililitrů), a potom byl přidán pyridin (v množství 20 mililitrů) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování, zbytek byl opětně rozpuštěn v etheru (v množství 200 mililitrů), potom byl roztok promyt 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen síranem hořečnatým a podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 20,3 gramu.

(c) Příprava kyseliny (E)-N-(1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamové

Podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle stupně (b) v množství 20 gramů vložen do ledové kyseliny octové (v množství ,00 mililitrů), potom byl přidán kyanoborohydrid sodný v množství 22 gramů, přičemž toto přidávání bylo provedeno po částech pod atmosférou dusíku během 1,5 hodiny a získaná směs byla promíchávána po dobu další 1,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného v množství 2 gramy a tato směs byla potom promíchávána po dobu další 0,5 hodiny. Potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 25 mililitrů) a tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaná směs byla podrobena stripování a získaný zbytek byl znovu rozpuštěn v etheru (v množství 300 mililitrů), potom byl roztok promyt vodou (dva podíly po 250 mililitrech), dále nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl a tento roztok byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého a podroben stripování, přičemž byl získán Ν,Ν-diacetylový derivát. Tato látka byla potom vložena do methanolu (v množství 100 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 10 gramů) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Získaná směs byla potom podrobena stripování a vzniklý zbytek byl vložen do 2 U vodného roztoku hydroxidu sodného (v množství 250 mililitrů) a roztok byl potom promyt etherem (dva podíly po 250 mililitrech). Bazický roztok takto získaný byl potom ochlazen na ledové lázni, hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 3,0 použitím koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl extrahován etherem (v množství 400 mililitrů). Získaný extrakt byl potom promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen pomocí síranu hořečnatého a podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 13 gramů a tento produkt byl rekrystalován ze směsi etheru a 40-60 petroletheru. Výtěžek produktu činil 7,4 gramu, přičemž jeho teplota tání se pohybovala v rozmezí od 56 do 87 °C.

Příklad 4

Postup přípravy kyseliny (E)-N-/1-methyl-3-/3_(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxarnové

T7 CS 274 432 32 (a) Příprava 3-(4-fluorfenoxy) toluenu

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný v množství 1,S0 gramu suspendován ve 3-bromtoluenu (v množství 51,3 gramu, získaný od firmy Aldrich) a potom byl přidán 4-fluorfenoi (v množství 8,40 gramu, získaný od firmy Aldrich), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 1/4 hodiny za míchání. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 45 °C tak dlouho dokud ustalo bouřlivá vření (což trvalo 0,5 hodiny). Po ochlazení směsi byl přidán chlorid mS3ný v množství 3,75 gramu a potom byl přidáván 1-TBA (v množství 12 gramů), což bylo prováděno po dobu 10 minut za dalšího míchání. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 180 °C pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Po ochlazení byla tato směs zpracována 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a potom byla extrahována etherem. Takto získaný extrakt byl promyt 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 100 mililitrech), dále 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou (dva podíly po 100 milolitrech) a potom byl tento roztok zpracován dřevěným uhlím, zfiltrován filtračním papírem Hyflo a podroben stripování. Takto získaný zbytek byl oddestilován za sníženého tlaku, přičemž byl získán požadovaný produkt. Teplota tání tohotů produktu byla v rozmezí od 130 do 135 °C při tlaku 1,33 kPa.

(b) Příprava 1-dibrommethyl-3-(4-fluorfenoxy)benzenu

Podle tohoto provedení byla směs obsahující produkt podle stupně (a) v množství 9,0 gramů a NBS v množství 17,45 gramu v chloridu uhličitém (v množství 100 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny, přičemž bylo použito působení ultrafialové zářivky. Tato směs byla potom zpracovávána AIBH v množství 50 miligramů na počátku zahřívání pod zpětným chladičem a 3/4 hodiny a 1,5 hodiny potom. Tato směs byla potom ochlazena a ozařována po dobu další 1,5 hodiny. Získaná směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž vzniklý zbytek byl promyt chloridem uhličitým a získaný filtrát a podíly po promývání byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán oranžovo-červenožlutý olej, který byl sušen za sníženého tlaku (vysoké vakuum), přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 17,97 gramu.

(c) Příprava 3-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující produkt podle stupně (b) v množství 16,04 gramu společně se směsí ethanolu (v množství 100 mililitrů) a vody (v množství 25 mililitrů) zpracováván vysráŽeným uhličitanem vápenatým (v množství 13,37 gramu) a tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení byla tato směs zfiltrována a získaný filtrát byl podroben stripování, přičemž vzniklý zbytek byl vložen do 2 lí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a roztok byl extrahován etherem (v množství 200 mililitrů). Takto získaný extrakt byl potom promyt vodou (v množství 100 mililitrů), sušen za pomoci síranu sodného a podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej, který byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž byl získán požadovaný produkt v množství 8,90 gramu. Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 100 do 130 °C / 26,7 Pa (d) Příprava (E)-1-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/buten-3-onu

Podle tohoto postupu byla směs obsahující produkt připravená podle stupně (c)v množství

8,9 gramu, dimethyl acetylmethylfosfonót v množství 6,84 gramu, bezvodý uhličitan draselný v množství 11,37 gramu a suchý ΤΞΡ (v množství 100 mililitrů), zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 50 do 55 °C po dobu 20 hodin. Tato směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž získaný abytek byl promyt THF a filtrát a podíly vzniklé při promývání byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán světle oranžový olej, který byl eluován v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi etheru a 40-60 petroletheru v poměru 1:2a získaný eluát byl podroben stripování a potom byl sušen za použití vysokého vakua, přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě velmi světle žlutého vizkozního oleje (v množství 5,95 gramu).

(e) Příprava oximu (E)-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/buten-3-onu

Podle této přípravy byly produkt získaný postupem podle stupně (d) v množství 5,59 graCS 274 432 B2 aiii a hydrochlorid hydroxylaminu v množství 2,28 gramu, vloženy do methanolu (v množství 75 mililitrů), přičemž potom byl přidán pyridin (v množství 5,28 mililitru), což bylo provedeno v intervalu 0,5 hodiny, a takto získaná směs byla promíchávána po dobu další 3/4 hodiny. Takto získaná směs byla potom podrobena stripování, produkt byl opětně rozpuštěn v etheru, promyt 2 íí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 100 mililitrech) a vodou (v množství 200 mililitrů), a potom byl sušen síranem sodným N^SO^, podroben stripování a sušen za použití vysokého vakua, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě velmi světle žlutého vizkozního oleje, který při stání částečně krystaloval (získané množství 5,97 gramu).

(f) Příprava (E)-Ií-/1-/3~(4-fluorfenoxy)fenyl7-1-buten-3-yl/hydroxylaminu

Podle tohoto postupu byl produkt získaný postupem podle stupně (e) v množství 5,92 gramu, a bezvodá kyselina šíavelová v množství 9,83 gramu, vloženy do methanolu (v množství 50 mililitrů), přičemž potom byl přidán kyanoborohydrid sodný v množství 2,74 gramu, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku v intervalu 1 hodiny, a takto získaná směs byla promíchávána po dobu další 3,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 1,37 gramu) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 1,37 gramu) a tato směs byla promíchávána podobu dalších 3 hodin. Získaná směs byla potom podrobena stripování a vzniklý zbytek byl zpracován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % hmotnosti na celkový objem, a potom byl roztok extrahován etherem (tři podíly po 150 mililitrech). Získané spojené extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % hmotnosti/objem a vodou (dva podíly po 100 mililitrech), a potom byl roztok sušen síranem sodným, podroben stripování a sušen za použití vysokého vakua, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 5,83 gramu.

(g) Příprava kyseliny (E)-IÍ-/1-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxymové

Podle tohoto provedení byl produkt připravený postupem podle stupně (f) v množství 5,83 gramu a pyridin v množství 3,71 gramu vložen do dichlormethanu (v množství 75 mililitrů), potom byl přidán acetylchlorid v množství 3,69 gramu, což bylo provedeno v intervalu 5 minut a takto získaná směs byla potom míchána po dobu 2 hodin. Takto získaná směs byla potom zředěna etherem (v množství 150 mililitrů), promyta 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (třemi podíly po 100 mililitrech), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 200 mililitrech) a vodou (v množství 200 mililitrů), přičemž potom byl tento roztok sušen síranem sodným a podroben stripování, přičemž byl získán derivát Ν,Ν-diacetylu ve formě světle žlutého oleje. Tento olej byl potom v,ložen do methanolu (v množství 75 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 5,91 gramu) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Získaná směs byla potom přefiltrována a vzniklý filtrát byl podroben stripování, přičemž vznikl červenožlutý olej, který byl potom vložen do etheru (v množství 200 mililitrů), a tento roztok byl potom promyt (v množství 150 mililitrů) a extrahován 2 Id vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 100 mililitrů). Vodné podíly získané po promývání a extrakty byly potom spojeny a okyseleny etherem (tři podíly po 100 mililitrech), získané extrakty byly promyty vodou (v množství 150 mililitrů), roztok byl sušen za pomoci síranu sodného a potom byl podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej. Tento materiál byl potom vykrystalován, přičemž byl ponechán stát po dobu přes noc při teplotě 0 °C, v přítomnosti směsi 40-60 petroletheru a ethylacetátu. Takto získané krystaly byly zfiltrovány, promyty směsí 40-60 petroletheru a ethylacetátu a potom byly rekrystalovány ze směsi etheru a 40-60 petroletheru a nakonec byly vysušeny na vzduchu. Výtěžek produktu podle tohoto postupu byl 3,30 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 81 do 83 °C.

Příklady farmaceutických prostředků

Následující příklady slouží pouze k ilustrováni některých vhodných prostředků, připravených na bázi sloučenin získaných postupem podle uvedeného vynálezu. V těchto prostředcích může být aktivní složkou neboli účinnou látkou jakákoliv sloučenina nebo fyziologicky

CS 274 432 32 přijatelná sůl odvozená od sloučeniny připravených postupem podle uvedeného vynálezu.

Příklad A

Tableta

Množství na tabletu

Účinná látka laktóza škrob povidon steai’át hořečnatý

5,0 mg 82,0 mg 10,0 mg

2,0 mg ,0 mg

Při přípravě tablety se smísí účinná látka, laktosa a škrob. Potom se zgranuluje prášek za použití roztoku povidonu v čisté vodě. Získané granule se vysuší, přidá se stearát hořečnatý a směs se stlačí na tablety (tableta 100 miligramů).

Příklad B

Mast

Účinná látka 1,0 g bílý měkký parafin doplněk do 100,0 gramů

Při přípravě tohoto prostředku se disperguje účinná látka v malém objemu vehikula. Tato látka se postupně přidává a vpravuje do vehikula, přičemž se získá hladká homogenní látka. Tento produkt se potom naplní do zasunovatelné rozebíratelné kovové trubice.

Příklad C

Krém pro zevní použití

Účinná látka 1,0 g

Polawax GP 200 20,0 g bezvodý lanolin 2,0 g bílý včelí vosk 2,5 6 hydroxybenzoát methylnatý 0,1 g destilovaná voda doplněk do 100,0 g

Při přípravě tohoto prostředku se zahřívají společně Polawax, včelí vosk a lanolin při teplotě 60 °C. Potom se přidá roztok hydroxybenzoátu methylnatého. Tato směs se potom zhomogenizuje za použití míchacího zařízení s vysokými otáčkami. Potom se ponechá teplota poklesnout na 50 °C. Potom se přidá účinná látka a disperguje se v takto získané směsi. Ta to směs se potom ponechá ochladit za současného promíchávání při pomalém míchání.

Příklad D

Roztok pro zevní použití

Účinná látka 1 >0 g sorbitanmonolaurát 0,6 g

Polysorbate 20 0,6 g cetostearylalkohol 1,2 g glycerin 6,0 g hydroxýbenzoát methylnatý 0,2 g přečištěná voda Β. P. doplněk do 100,0 ml

Při přípravě tohoto prostředku se hydroxybenzoót methylnatý a glycerin rozpustily v 70 mililitrech vody při teplotě 75 °C. Potom byl přidán sorbitanmonolaurát, Polysorbate 20 a cetostearylalkohol, přičemž tato směs byla tavena při teplotě 75 °C a takto byla přidána do vodného roztoku. Takto získaná emulze byla zhomogenizována, potom byla ponechána ochladit za kontinuálního míchání a potom byla přidána účinná látka ve formě suspenze ve zbývajícím podílu vody. Tato látka byla potom promíchávána až do dosažení homogenního stavu.

274 432 ΕΞ

Účinná látka 0,5 ε iiydíOXybenzoát wetlíylnafcý v, v i g hydroxybeazoát propylnatý 0,04 £ přečištěná voda E. F. doplněk do i 00,0 mililitrů rři přípravě tohoto roztoku hyly hydroxybenzoát methylnatý a hydroxybenzoát propylnatý rozpuštěny v 70 mililitrech přečištěné vody při teplotě 75 °C a takto získaný výsledný roztok byl ponechán ochladit. Potom byla přidána účinná látka a objem roztoku byl upraven na i 00 mililitrů přečištěnou vodou. Tento roztok byl potom sterilizován přefiltrováním ze pomoci membránového filtru o rozměru pórů 0,22 yum a tento roztok byl potom asepticky vpraven do vhodných sterilních obalů.

Příklad ?

Hoztok pro injekce

Účinná látka 10,0 mg voda pro injekce Β. P. doplněk do 1,0 mililitru

Při přípravě tohoto roztoku byla účinná látka rozpuštěna v polovině uvedeného objemu vody pro injekce přičemž potom byl objem upraven na konečný objem a tento roztok byl sterilizován přefiltrováním. Takto získaný roztok byl potom rozdělen do ampuli za aseptických podmínek.

Pulmonái’ní prostředky následujících příkladech G a Ξ může být jako účinná látka použita jakákoliv sloučenina obecného vzorce II, připravená postupem podle uvedeného vynálezu nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, například sloučeniny získané postupem podle příkladů 1 až 3.

Příklad G

Fráškové kapsle pro inháiování

Účinná látka (prášek s částicemi 0,5-7 yum) 4 mg laktoza (prášek s částicemi 30 aŽ 90 yum) 46,0 mg

Tento prostředek byl připraven tak, že se oba prášky smísily až do homogenního stavu a tato směs byla naplněna do vhodně dimenzovaných želatinových kapali (50 mg prostředku na jednu kapsli).

Příklad ii

Irhalační aerosol
Účinná látka /prášek s	částicemi 0,5 -	7 yum)	200 mg
soibitantrioleát		1 00 ag
sacharin sodný (prášek	s částicemi 0,5	-7,0 /um)	5 mg
methanol		2 mg
trichlorfluonaethan			4,2 g
dichlordi fluormethan	doplněk do		10,0 ml

Při přípravě tohoto prostředku byly sorbitantrioleét a methanol rozpuštěny v trichlorfiuonaethanu. Potom byly v této směsi dispergovány sacharin sodný a účinná látka a tato směs byla potom převedena do vhodného aerosolového obalu a ventilovým systémem byl do tohoto obalu vstříknut dichlorfluormethan. Tento prostředek poskytoval 2 miligramy účinné látky na každou dávku ICO ,ul.

Biologické příklady

V dalších příkladech budou uvedeny hodnoty získané při provádění dále uvedených testů, přičemž tyto výsledné hodnoty jsou zde uvedeny za účelem prokázaní vyššího účinku se slouče21

CS 274 ninami připravenými postupem podle vynálezu, ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, konkrétně porovnáním s analogickou sloučeninou, kterou je kyselina (S)-N-/3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/-acetohydroxamová podle již uváděného evropského patentu, * u níž je methylenový uhlík, který je přilehlý dusíkovému atomu, nesubstituovaný.

V následujících testech A je uvedeno množství zadržené sloučeniny připravené postupem podle vynálezu a doba setrvání v plazmě. V testech skupiny B je uvedena účinnost sloučenin připravených postupem podle vynálezu při inhibováni stimulované syntézy BTB^ ex vivo, a v těstech skupiny 0 je uvedena účinnost těchto sloučenin připravených postupem podle vynálezu jako inhibitorů 5-LO a CO in vitro /Π. B. LTB^ (leucotrien 3_A) a ΤΏ3- (thromboxan B₂) jsou produkty odvozené od 5-lipoxygenásy, resp. od cyklo-oxygenázy7·

A. Maximální dosažená koncentrace plazmy po podání 10 mg/kg FO králíkům a časový interval, kdy koncentrace plazmy poklesla na 50 % své maximální hodnoty dosažené po podání.

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamová:

0,46 /Ug/ml; 10,7 hodiny

Kyselina (E)-N-/methyl-2-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;

0,07 /Ug/ml; 4,3 hodiny

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;

0,16 /Ug/ml; > 24 hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

0,93 /ug/ml; > 24 hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-bromfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

0,71 /Ug/ml; >> 24 hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethyl)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

0,84 /Ug/ml; > 24 hodin

Kyselina (E)-IT-/1-methyl-3-/3-(3,5-úichlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

1,90 /Ug/ml; > 24 hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/j-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;

1,07 /Ug/ml} 11,3 hodiny.

B. časový interval při stimulované LTB^ syntéze ex vivo potřebný k navrácení na 50 » původní hodnoty po podání 10 mg/kg PO králíkům.

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamová:

22,6 hodiny

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/'acetohydroxamová:

%

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy) fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

2,4 hodiny

hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-bromfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;

^>24 hodin

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

^>24 hodin

Kyselina (E)-K-/í-methyl-3-/3-(3,5-dicblorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

CS 274 432 E2 hodin

Kyselina (3)-N-/1-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

24,0 hodin

Kyselina (3)-IT-/!-methyl-3-/j-(2,4-difluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/aoetohydroxamová:

20,7 hodiny.

C. Inhibování 5-lipoxygenázy (5-EO) a cyklo-oxygenázy (CO) in vitro.

Při provádění tohoto testu byla krev od normálních dobrovolníků, kteří nebrali aspirin, odstředěna za účelem oddělení leukocytů od červených krvinek a krevních destiček. Tyto leukocyty byly zhomogenizovány a potom bylo přidáno 5 yUM kyseliny arachidonové, přičemž následovalo inkubování při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Teto reakce byla zastavena vareta a dále byla provedena radioimunologická zkouška na LTB^ á TZBg. Získané výsledky byly vyhodnoceny jako ΪΟ_Βθ (/Uií) účinnost vůči každému z uvedených enzymů.

Kyselina (E)-N-/I-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2~propenyl/acetohydroxamová:

5-EO účinnost (/U&) 0,08

CO účinnost (yUli) 1,00

Kyselina (E)-N-/1-inethy1-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

5-10 účinnost (^uM) 0,20

CC účinnost (/UM) Kyselina (E)-N-/!-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

5-EO účinnost ( /ulú) 0,50

CO účinnost (yuH) Eyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

5-LO účinnost (yUM) 0,05 účinnost (_zun) )> !,00

5-10 účinnost (_zulí) 0,0!

CO účinnost (_zuií) 0,18

Kyselina (E)-K-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethyl)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxaaová:

5-EO účinnost (yuM) 0,1!

CO účinnost (/uíd) E>1,00

Kyselina (E)-N-/!-niethyl-3-/3-(3,5-diehlorfenoxy)fenyl7-3-propenyl/acetohydroxamová:

5-LO účinnost (yull) 0,40

CO účinnost (yuLí) Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-£J-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:

5-EO účinnost (/Uil) 0,30

CO účinnost (/Ulí)

Z uvedených hodnot týkajících se inhibování 5-EO a CO vyplývají příznivé výsledky u sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu ve srovnání s kyselinou (E)-N-/3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl7acetohydroxamovou, která představuje analogickou sloučeninu podie uvedeného evropského patentu, u které je methylenový uhlík přilehlý k atomu dusíku nesubstituován, přičemž tato sloučenina představuje nejbližší sloučeninu podle dosavadního stavu techniky ke sloučeninám připraveným postupem podle uvedeného vynálezu. Tato nesubsti tuovaná sloučenina podle dosavadního stavu techniky (viz uvedený evropský patent) projevuje 5-EO účinnost 0,06 /uil a CO účinnost 1,0 yuM při testování podle testu C.

Claims

PŘEDMĚT V Y N ί I, Ε Z ϋ

1. Způsob přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové obecného vzorce II V

Ar - (L - Ar'^ - (X)_k - (Y)_p - C - (II) ,

7/ ve kterém znamená q číslo 1 , k je 0, a

P 4« 1»

L je -0-,

Ar' je 1,3-fenylenová skupina nebo 1,4~fenylenovň skupina,

Y je (E)-CH=CH-,

V je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

W je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Q je zbytek obecného vzorce ve kterém znamená m číslo 1 , r’ je atom vodíku, a

R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující í až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III r9n(OZ')H (UI', ve kterém znamená o

R⁷ skupinu obecného vzorce

V

Ar-(L-Ar')(X)_k-( Y)_p-C-,

W která byla již definována výše, a z' je atom vodíku nebo vhodná chránící skupina, s acylačním činidlem obecného vzorce XI

R² - 00T (XI), ve kterém znamená p

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující i az 4 atomy uhlíku,

T je vhodná odštčpitelná skupina, jako atom halogenu nebo alkanoyloxy skupino, a v i>řípadě, že substituent z' znamená chránící skupinu, se takto získaný produkt podrobí podmínkám a/nebo reakci s jedním nebo více reakčními Činidly, při kterých se odstraní uvedené chránící skupiny.

-.· 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedeným acylačním činidlem je vhodný anhydrid nebo aktivovaná kyselina.