CS274337B1 - Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation - Google Patents
Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274337B1 CS274337B1 CS366389A CS366389A CS274337B1 CS 274337 B1 CS274337 B1 CS 274337B1 CS 366389 A CS366389 A CS 366389A CS 366389 A CS366389 A CS 366389A CS 274337 B1 CS274337 B1 CS 274337B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- phenylalanine
- alkyl
- peptides
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 title abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- -1 alkylated benzyltrimethylammonium halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- VEQOZHOWFAVBOO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O VEQOZHOWFAVBOO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(C)=O OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000709 neurohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká alkylovaných derivátů fenylalaninu. Jedná se o přípravu nekódovaných aminokyselin 2 - alkyl a 2,6 - dialkylfenylalaninu.
Nekodové aminokyseliny jsou často využívány pro přípravu analogů biologicky aktivních peptidů s určenými biologickými vlastnostmi, tj. pro získání selektivního, prodlouženého nebo antagonistického účinku (viz například přehledné články í 3, Hlaváčka, K. Jošta, M, Lebla a F. Brtnika v Handbook of Neurohypophyseal Hormone Analogs (Jošt K, Lebl M., Brtnik F., Eds.), 1987, Vol 1, part 2,ppl5-3O, 109-188 a Vol.2, part l,pp.17-154, CRC Press, Boča Raton, U.S.A). Takové analogy jsou potom výhodnější, než přirozené peptidy při jejich eventuálním použití v humánní nebo veterinární medicíně. Jejich biologické účinky vycházejí ze specifického příspěvku struktury nekodové aminokyseliny k celkové konformaci molekuly, která ovlivňuje interakci analogu s bilogickým systémem, a tím i Jeho biologickou aktivitu.
Významnou skupinu tvoří nekodové aminokyseliny s omezenou flexibilitou postranního řetězce, jejichž přítomnost v molekule analogu biologicky aktivního peptidů vede často mj. i ke zvýšení jeho resistence vůči enzymatickému štěpeni, a tim i k prodlouženi jeho biologického účinku. Omezeni flexibility postranního řetězce aminokyseliny lze dosáhnout zejména zavedením dalších substituentů, které zvyšují jeho sterickou náročnost. Tuto skutečnost lze ilustrovat na aminokyselině fenylalaninu, běžné složce biologicky aktivních peptidů, kde substituce aromatického postranního řetězce alkylovou skupinou v poloze 3 nebo 4 výrazné ovlivnila biologické vlastnosti peptidů, obsahujících takto modifikovaný fenylalanin.
Další rozvoj studia vztahu struktura - biologická aktivita vedl k potřebě připravit analogy peptidů s fenylalaninem, u kterého je substituována také poloha 2 aromatického Jádra a k nezbytnosti vyvinout jednoduchý a reprodukovatelný postup připravy takto modifikovaných derivátů fenylalaninu. Dosavadní způsob jejich přípravy (Ro®R, Herr et al. : J.Amer.Chem.Soc. 79, 4229 (1957)), spočivá v několikastupňové syntéze zahrnující reakci alkylovaných benzyltrimethylamonium halogenidů s acetamidomalonanem ethylnatým. Při dalším postupu (G.H.Cleland: J.Org.Chem. 34, 744 (1969)), se alkylované aryldiazonium halogenidy reakcí s akrylovou kyselinou převedou na příslušné 2-halogenkyseliny , které s amoniakem poskytuji žádané aminokyseliny. Další možnost přípravy popsal P.E.Gagnon: Can.J.Chem. 29,70 (1951), který tento typ aminokyselin připravil z příslušné substituovaných koncentrátů. Všechny tyto přístupy představuji mnohastupňovó syntézy s vysokými časovými nároky na přípravu uvažovaných derivátů fenylalaninu, zatížené celkově nízkými výtěžky.
Tyto nevýhody odstraňuje způsob přípravy těchto derivátů fonylolaninu obecného vzorce I
CS 274 337 Bl
kde R^ nebo R2 je alkyl nebo H který s výhodou spočívá v hydregenolytickám štěpením derivátů 1,2,3,4 - tetr3hydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (dále jen Tic), (A.Pictet, T.Spremgler: Ber. 44, 2030 (1911) a K.Wellisch, P.L.Culian: O.Amer.Chem. Soc. 70, 180 (1948), obecného vzorce II
kde nebo R2 Je totéž co ve vzorci I. Hydrogenolysa se provádí v kyselině octové při 100 až 120 °C za katalýzy palladiovou černí. V případě, že R2 Je H, získají se tak pouze monosubstituované deriváty fenylalaninu s alkylovaným aromatickým jádrem v poloze 2, které lze v dalším stupni převést cyklizací podle výše citovaných práci pro přípravu Tic na 5 substituovanou 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 3- karboxylovou kyselinu (schéma 1), odpovídající výše uvedenému obecnému vzorci II.
kde R^ je alkyl a R2 je alkyl nebo vodík.
Následná hydrogenolýza zo výše uvedených podmínek potom poskytuje 2,6 disubstituovanó fenylalaniny znázorněné vzorcem I, které j3ou jinak obtížně dostupné, Jak vyplývá z uvedených prací.
V dalšim je vynález blíže objasněn v příkladech provedeni aniž se tím Jakkoli omezuj e.
CS 274 337 Bl
Přiklad 1
Příprava 2 - methylfenylalaninu
Roztok 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 3 - karboxylové kyseliny (10 g, 56 mmol) ve 200 ml octové kyseliny se zahřeje na 100 °C s přidá se k němu čerstvě připravený palladiový katalyzátor ve formě houby (10 až 20 váhových procent). Do reakční směsj jejiž teplota se udržuje v rozmezí 100 až 120 °C, se za mícháni zavádí pomalým proudem vodik. Průběh reakce se kontroluje elektroforésou na papíře Whatman 3MM (20 V/cm, 45 min) v IM octové kyselině (pH 2.4) a v pufru pyridin - octová kyselina (pH 5.7) a deteguje ninhydridem. Žlutá skvrna sekundární aminoskupiny isochinolinového derivátu (viz obecný vzorec II) postupně přechází ve fialovou skvrnu, kterou s ninhydrinem poskytuje primární aminoskupina vznikajícího 3 - substituovaného fenylalaninu (obecný vzorec I). Výchozí látka a produkt mají také odlišné elektroforetické hodnoty
0.58 a 8^4 °·3θ. Reakce je skončena po 3 až 4 hodinách, kdy se katalyzátor odfiltruje a roztok odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v horké vodě, roztok zfiltruje s karborafinem a lyofilizuje. Připravený 2 - methylfenylalanin (9 g, 90 % výtěžek) taje za rozkladu při 260 °C. Pro C^qH^NO,, (Í79.2) vypočteno: 67.02 % C, 7.31 % H, 7.82 % N, C1QH13NO2 (179.2) vypočteno: 67,02 % C, 7,31 % H, 7.82 N, nalezeno: 66.78 % C, 7.42 % H, 7.66 % N. Hmotnostní spektrum (M+l80) měřené technikou FAB na přístroji VG Analytical Limited Manchester, U.K.), odpovidá předpokládané struktuře 2 - methylfenylalaninu, který Je racemický, a to i v případě, že výchozí látka je enanciomerně čistá. Hmotnostní spektrum příslušného N- tercbutyloxykarbonyl - derivátu (C15H2iN04, 279.1) měřeného technikou FAB je M+ 280.
Příklad 2
Příprava 2,6 -dimethylfenylalaninu
Hydrogenolysou 5 - methyl, 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 3 - karboxylové kyseliny (3 g, 16 mmol) v octové kyselině (100 ml), katalysovanou palladiem ve formě houby, byl za stejných podmínek jako v 1. příkladu připraven 2,6 - dimethylfenylalanin (2 g, 65 % výtěžek), tající za rozkladu při 235 až 237 °C. Εθ1^ 0.56 a 0.34.
Pro CuH16N02 (194.3) vypočteno: 68.02 % C, 8.30 % H, 7.21 % N, nalezeno: 68.25 % C, 8.07 % H, 7.11 % N.
Hmotnostní spóktrum měřené technikou FAB jako v přikladu 1, (M+ 195) odpovídá předpokládané struktuře 2,6 - dimethylfenylalaninu, který je připraven jako racemická látka. Hmotnostní spektrum Jeho N*'- terč - butyloxykarbony 1 derivátu (C^H^NO^ 293.4) M+ 293, bylo měřeno El technikou na stejném přistrojí jako v příkladu 1.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1, Způsob připravy alkylovaných derivátů fenylalaninu obecného vzorce I kdo R^ a Rg je alkyl s Jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy nobo vodík, vyznačující se tím, že se derivát 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 3 - karboxylové kyseliny obočného vzorco IICOOH kde R^ a Rg je totéž co v obecném vzorci I, porobi hydrogonolyzo v kyselině octové při 100 až 120 °C, za katalýzy palladiovou černí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS366389A CS274337B1 (en) | 1989-06-16 | 1989-06-16 | Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS366389A CS274337B1 (en) | 1989-06-16 | 1989-06-16 | Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS366389A1 CS366389A1 (en) | 1990-09-12 |
| CS274337B1 true CS274337B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5377332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS366389A CS274337B1 (en) | 1989-06-16 | 1989-06-16 | Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS274337B1 (cs) |
-
1989
- 1989-06-16 CS CS366389A patent/CS274337B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS366389A1 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yung et al. | Nucleosides. X. Anhydronucleosides and Related Compounds Derived from 2', 5'-Di-O-trityluridine1-3 | |
| Godwin et al. | The Synthesis of Biologically Active Pteroyloligo-γ-l-Glutamates (Folic Acid Conjugates): EVALUATION OF [3H] PTEROYLHEPTAGLUTAMATE FOR METABOLIC STUDIES | |
| IE871755L (en) | Method, system and reagents for dna sequencing | |
| JPH01501149A (ja) | 新規なデオキシリボヌクレオシドホスホルアミダイト及びオリゴヌクレオチドを製造するためのそれらの使用 | |
| JPS61115094A (ja) | 核酸ラベリング用新規ビオチンヌクレオチド | |
| Hofmann et al. | Studies on Polypeptides. XVII. The Synthesis of Three Acyltridecapeptide Amides Possessing a High Level of Melanocyte-expanding Activity in Vitro1-3 | |
| WO1989007097A1 (en) | Radiohalogenated biotin and intermediates therefor | |
| Amlaiky et al. | Identification of the binding subunit of the D1-dopamine receptor by photoaffinity crosslinking. | |
| Akimoto et al. | Synthesis of queuine, the base of naturally occurring hypermodified nucleoside (queuosine), and its analogues | |
| EP0729972A1 (de) | Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate | |
| EP0077460B1 (en) | Purine compounds endowed with immunomodulating activity | |
| Han et al. | 3‐(3′‐Fluorenyl‐9′‐oxo)‐l‐alanine: a novel photoreactive conformationally constrained amino acid | |
| Pagano et al. | Syntheses of [6, 7-15N]-Adenosine,[6, 7-15N]-2'-Deoxyadenosine, and [7-15N]-Hypoxanthine | |
| Vince et al. | Glutaryl-S-(p-bromobenzyl)-L-cysteinylglycine. Metabolically stable inhibitor of glyoxalase I | |
| US3753969A (en) | Method for synthesizing pyroglutamylhistidyl-prolinamide | |
| CS274337B1 (en) | Method of phenylalanine's alkylated derivatives preparation | |
| JPS61240162A (ja) | 核酸の特異的ヨウ素化 | |
| Liwschitz et al. | Syntheses of aspartyl amides and peptides through N-benzyl-dl-aspartic acid | |
| Walker et al. | Antitrichomonal activity of mesoionic thiazolo [3, 2-a] pyridines | |
| Eberle et al. | Synthesis and biological properties of p‐azidophenylalanine13‐β‐melanotropin, a potent photoaffinity label for MSH receptors | |
| Fisher et al. | Puromycin analogs. Aminoacyl derivatives of 9-(3'-amino-3'-deoxy-. beta.-D-arabino-furanosyl) adenine | |
| Dutta et al. | Synthesis and biological activities of some N6-and N9-carbamoyladenines and related ribonucleosides | |
| Acedo et al. | Synthesis and biophysical and biological properties of oligonucleotides containing 2-aza-2'-deoxyinosine | |
| Gerchakov et al. | Quinoxalines. XIV. Potential anticancer agents. Quinoxaline amino acid and dipeptide derivatives related to quinoxaline antibiotics | |
| Ohno et al. | New, practical synthesis of L-2-hydroxytryptophan and its derivatives |