CS273685B1 - Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon - Google Patents
Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon Download PDFInfo
- Publication number
- CS273685B1 CS273685B1 CS842587A CS842587A CS273685B1 CS 273685 B1 CS273685 B1 CS 273685B1 CS 842587 A CS842587 A CS 842587A CS 842587 A CS842587 A CS 842587A CS 273685 B1 CS273685 B1 CS 273685B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- inorganic acid
- added
- pseudoephedrine
- threo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZBFFNPODXBJBPW-VIFPVBQESA-N (R)-phenylacetylcarbinol Chemical compound CC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ZBFFNPODXBJBPW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims abstract description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 abstract 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 23
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 21
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 erythro compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JGYVPZIKTZGAAD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 JGYVPZIKTZGAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby(+)-threo-l-fenyl-2-metylamino-l-propanolu /dále jen pseudoefedrin/ z meziproduktu po reduktivní aminaci D-(-)-l-fenyl-l-hydroxy-2-propanonu.The present invention relates to a process for the preparation of (+) - threo-1-phenyl-2-methylamino-1-propanol (hereinafter referred to as pseudoephedrine) from the intermediate after reductive amination of D - (-) - 1-phenyl-1-hydroxy-2-propanone.
Pseudoefedrin je fyziologicky aktivní stereoizomer efedrinu, patřící mezi sympatomimeticke aminy s velmi dobrým dekongestačním účinkem na zduřelé sliznice respiračního traktu.Pseudoephedrine is a physiologically active stereoisomer of ephedrine, one of the sympathomimetic amines with a very good decongestant effect on the swollen mucosa of the respiratory tract.
Odborná i patentová literatura popisuje v podstatě dva možné způsoby, jak lze pseudoefedrin získat. Buď jako jeden z produktů syntézy fenylalkanolaminú, nebo z efedrinu, trans formací erythro-formy na threo-formu.Both the scientific and patent literature essentially describe two possible ways to obtain pseudoephedrine. Either as one of the products of the synthesis of phenylalkanolamines, or from ephedrine, by transformation of the erythro form to the threo form.
Příkladem přímá syntézy pseudoefedrinu může být reakce benzaldehydu s nitroetanem, redukce vzniklého 2-nitro-l-fenyl propanolu na Raneyově niklu a metylace aminoskupiny formaldehydem. Jiný druh přímé přípravy může spočívat v redukci «(.-halogenovaných ketonů a četné řadě dalších postupů.Examples of direct synthesis of pseudoephedrine include the reaction of benzaldehyde with nitroethane, reduction of the 2-nitro-1-phenyl propanol formed to Raney nickel and methylation of the amino group with formaldehyde. Another kind of direct preparation may be to reduce N-halogenated ketones and a number of other processes.
Nevýhodou těchto postupů je ta skutečnost, že vesměs vznikají v reakční směsi erythroi threo-izomery, které potom musí být pracně odděleny a izolovány. Jejich poměr je závislý obecně na reakčních podmínkách, zejména na redukčním činidle. Tak například z opticky čistých c/.-aminoalkylarylketonů, získaných z ^.-N-acylaminokyseliny jako výchozí sloučeniny, byla redukcí získána směs obou diastereoizomerů v poměru závislém na redukčním činidle a rozpouštědle.A disadvantage of these processes is the fact that erythro-threo-isomers are generally formed in the reaction mixture, which must then be laboriously separated and isolated. Their ratio is generally dependent on the reaction conditions, in particular the reducing agent. For example, from the optically pure N-aminoalkylaryl ketones obtained from the N-N-acylamino acid starting compound, a mixture of both diastereoisomers in a ratio depending on the reducing agent and solvent was obtained by reduction.
Je známo, že se patentově chrání příprava opticky aktivních sekundárních alkoholů, také efedrinu a pseudoefedrinu, hydrogenací chirálních ketonů působením vodíku v přítomnosti opticky aktivních katalyzátorů, kterými jsou koordinační komplexy kovů 8.skupiny s atomovým číslem větším než 43 v kombinaci s opticky aktivními arsenovými nebo fosflnovými ligandy.It is known to protect the preparation of optically active secondary alcohols, also ephedrine and pseudoephedrine, by hydrogenating chiral ketones with hydrogen in the presence of optically active catalysts, which are coordinating complexes of Group 8 metals having an atomic number greater than 43 in combination with optically active arsenic or phosphine ligands.
Další patent se týká přípravy olefinických prekurzorů, které snadno podléhají asymetrické redukci a tvoří asymetrické sloučeniny, které mohou být převedeny na efedrin nebo pseudoefedrin. Výsledkem jsou již přímo požadované izomery, takže nutnost dělení odpadá.Another patent relates to the preparation of olefinic precursors that are easily subjected to asymmetric reduction and form asymmetric compounds which can be converted to ephedrine or pseudoephedrine. As a result, the desired isomers are already directly required, so the need for resolution is eliminated.
Stérický přesmyk erytbro-l~fenyl-2-(N-alkylamino)propanolu na threo formu, popsaný již dříve v literatuře, probíhá přes meziprodukty, které se nepodařilo mnohdy izolovat a ani výtěžky nebyly uspokojivé. Tak byl proveden přesmyk (-)-efedrinu na (+)-pseudoefedrin zahříváním s 25 % kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, výtěžky však byly nízké.The steric rearrangement of erythro-1-phenyl-2- (N-alkylamino) propanol to the threo form described previously in the literature takes place via intermediates which were often not isolated and yields were not satisfactory either. Thus, (-) - ephedrine was rearranged to (+) - pseudoephedrine by heating with 25% hydrochloric or hydrobromic acid, but yields were low.
Z N-acetylderivátu (-)-efedrinu byl Waldenovým obratem získán O-acetylpseudoefedrin a z něho deacetylací (+)-pseudoefedrin. Podobnou metodou je možno získat z d,l efedrinu d,l pseudoefedrin.From N-acetylderivative of (-) - ephedrine, O-acetylpseudoephedrine was obtained by Walden's turnover and by deacetylation of (+) - pseudoephedrine. A similar method can be used to obtain d, 1 pseudoephedrine from d, 1 ephedrine.
Welsch navrhl mechanismus pro inverzi nebo retenci konfigurace pozorované při migraci acylskupiny mezi dusíkem a kyslíkem v derivátech efedrinu a pseudoefedrinu.Welsch proposed a mechanism for inversion or retention of the configuration observed in the migration of the acyl group between nitrogen and oxygen in the ephedrine and pseudoephedrine derivatives.
Americký patent č. 4 237 304 chrání konverzi erythro-l-aryl-l-hydroxy-2-(metylamino)propanu na threo formu. V prvním kroku je připraven Ν,Ο-diacetyl derivát erythro izomeru, který je ve druhém kroku reagován se silnou anorganickou kyselinou v prostředí toluenu za vzniku oxazoliniové soli, která je ve třetím kroku hydrolyzována vodnou anorganickou kyselinou na threo formu.U.S. Patent 4,237,304 protects the conversion of erythro-1-aryl-1-hydroxy-2- (methylamino) propane to the threo form. In the first step, the Ν, Ο-diacetyl derivative of the erythro isomer is prepared, which in the second step is reacted with a strong inorganic acid in toluene to form the oxazolinium salt, which in the third step is hydrolyzed with an aqueous inorganic acid to the threo form.
Západoněmecký patent 6. 3 230 333 rozpracovává dříve publikovaný postup, kdy přesmyk odpovídající erythro sloučeniny je prováděn nejprve acetylací anhydridem kyseliny octové a potom následujícím zmýdelněním reakčníbh produktů. Reakce je vedená v přítomnosti anorganické kyseliny. Erythro sloučenina vztupuje do reakce většinou jako sůl anorganické kyseliny.West German Patent 6,230,333 discloses a previously published process wherein the rearrangement of the corresponding erythro compound is carried out first by acetylation with acetic anhydride and then by saponification of the reaction products. The reaction is conducted in the presence of an inorganic acid. The erythro compound enters the reaction mostly as an inorganic acid salt.
CS 273 685 BlCS 273 685 Bl
Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby pseudoefedrinu z D-(-)-l-fenyl-l-hydroxi-2propanonu, získaného biotransformací benz-aldehydu pomocí mikroorganismů s výhodou kmene Sacharomyces coreanus CCM3395 (čs.autorské osvědčení č. 202 929), který se podrobí reduktivní aminaci za použití katalyzátoru na bázi platiny vyredukované na inertním nosiči za přítomnosti metylaminu v heterogenním prostředí butylacetátu a vody a následném odstranění katalyzátoru z reakční směsi (dále hydrogenát), podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se získaná reakční směs, obsahující metylamin, vodu a butylacetát zahustí, k zahuštěnému roztoku se přidá nadbytek acetylačního činidla a reakční směs se uvede k varu a udržuje po celou dobu acetylace. Ke vzniklému N,0 diacetylderivátu je přidána silná anorganická kyselina za vzniku oxazoliniové soli. V dalším kroku je oxazoliniová sůl podrobena saponifikaci zředěnou anorganickou kyselinou při teplotě varu. Získaná konečná látka tj. pseudoefedrin je isolována z reakční směsi bučí jako báse, nebo hydrochlorid.The above disadvantages are overcome by a process for the production of pseudoephedrine from D - (-) - 1-phenyl-1-hydroxy-2-propanone, obtained by biotransformation of benzaldehyde with microorganisms preferably of the strain Sacharomyces coreanus CCM3395 (cf. author's certificate no. 202 929). reductive amination using a platinum-based catalyst reduced on an inert support in the presence of methylamine in a heterogeneous medium of butyl acetate and water, followed by removal of the catalyst from the reaction mixture (hereinafter hydrogenate) according to the invention. The reaction mixture is concentrated, water and butyl acetate are concentrated, excess acetylating agent is added to the concentrated solution, and the reaction mixture is brought to reflux and maintained throughout the acetylation. To the resulting N, diacetyl derivative is added a strong inorganic acid to form the oxazolinium salt. In the next step, the oxazolinium salt is saponified with dilute inorganic acid at boiling point. The obtained final substance, i.e. pseudoephedrine, is isolated from the reaction mixture either as a base or as a hydrochloride.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí tak, že se použije dvoj- trojnásobný nadbytek anhydridu kyseliny octové nebo isopropenylacetátu, jako silná anorganická kyselina se přidá koncentrovaná kyselina sírová nebo bezvodý chlorovodík, saponifikace se provádí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Alkalické prostředí o hodnotě pH 11,5 až 12 pro přeměnu sole pseudoefedrinu na basi pseudoefedrinu je tvořeno roztokem hydroxidu sodného a isolace konečného produktu se provádí krystalizaci.The process according to the invention is preferably carried out by using a two-fold excess of acetic anhydride or isopropenyl acetate, with concentrated sulfuric acid or anhydrous hydrogen chloride being added as a strong inorganic acid, and saponification is carried out with dilute hydrochloric acid. An alkaline pH of 11.5 to 12 for converting the pseudoephedrine salt to pseudoephedrine is a sodium hydroxide solution and the isolation of the final product is carried out by crystallization.
Způsob podle vynálezu se liší od dosud známých a výše uvedených postupů přípravy pseudoefedrinu zásadně jiným výchozím produktem, přičemž se nevyžaduje isolace meziproduktů. Tento nový způsob podle vynálezu poskytuje čistý pseudoefedrin s výtěžky na 80 %.The process according to the invention differs from the previously known and above-mentioned processes for the preparation of pseudoephedrine by essentially another starting product, without the isolation of intermediates being required. This new process of the invention provides pure pseudoephedrine in 80% yields.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale nijak neomezují:The following examples illustrate the method according to the invention, but do not limit it in any way:
Příklad 1Example 1
Ke 100 ml hydrogenátu, ze kterého byl na vakuové odparce odstraněn rozpuštěný metylamin, voda a částečně i butylacetát, bylo přidáno 65 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs byla uvedena pod zpětným chladičem k varu a vařena po dobu 1 až 1,5 hodiny. Po této době byla ochlazena na 30 0 až 40 °C. K ochlazené reakční směsi bylo přidáno 11 ml koncentrované kyseliny sírové. Teplota vzroste na 80 0 až 90 °C. Po 10 minutách byla reakční směs ochlazena a za vakua oddestilován přebytečný anhydrid kyseliny octové, kyselina octová a butylacetát. K sirupovitému zbytku bylo přidáno 75 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a pod zpětným chladičem byla směs uvedena k varu. Po 1 hodině je kyselá hydrolýza ukončena.To 100 ml of hydrogenate, from which dissolved methylamine, water and partially butyl acetate were removed in a vacuum evaporator, 65 ml of acetic anhydride was added. The reaction mixture was refluxed and boiled for 1 to 1.5 hours. After this time, it was cooled to 30 0 to 40 ° C. To the cooled reaction mixture was added 11 mL of concentrated sulfuric acid. The temperature rose to 80 0 to 90 ° C. After 10 minutes, the reaction mixture was cooled and excess acetic anhydride, acetic acid and butyl acetate were distilled off in vacuo. To the syrup residue was added 75 mL of 2 N hydrochloric acid, and the mixture was refluxed. After 1 hour the acid hydrolysis is complete.
Potom byla provedena extrakce reakční směsi 300 ml destilované vody. Horní vodná vrstva byla převedena do 150 g 50 % hydroxidu sodného a ponechána v chladu. Došlo k vysrážení báze pseudoefedrinu, která byla separována, promyta destilovanou vodou a sušena za vakua při 30 °C.The reaction mixture was then extracted with 300 ml of distilled water. The upper aqueous layer was taken up in 150 g of 50% sodium hydroxide and allowed to cool. The pseudoephedrine base precipitated, which was separated, washed with distilled water and dried under vacuum at 30 ° C.
Výtěžek pseudoefedrinu: 87 % teorie, /o£7 ρθ = +62,0 °(5 % vodný roztok pseudoefedrinuPseudoephedrine yield: 87% of theory, [α] D = + 62.0 ° (5% aqueous pseudoephedrine solution)
HC1).HCl).
Příklad 2Example 2
Postup acetylace byl proveden způsobem uvedeným v příkladu 1. Po ochlazení na 30 °C až 40 °C byla reakční směs sycena bezvodým chlorovodíkem na hodnotu pH 2, za současného samovolného vzrůstu teploty reakční směsi na 90 °C až 100 °C. Po 15 minutách byla reakční směs ochlazena a za vakua oddestilován nezreagovaný acetanhydrid, butylacetát a vzniklá kyselina octová.The acetylation procedure was carried out as described in Example 1. After cooling to 30 ° C to 40 ° C, the reaction mixture was saturated with anhydrous hydrogen chloride to pH 2, while spontaneously increasing the temperature of the reaction mixture to 90 ° C to 100 ° C. After 15 minutes, the reaction mixture was cooled and unreacted acetic anhydride, butyl acetate and the resulting acetic acid were distilled off in vacuo.
K destilačnímu zbytku bylo přidáno 75 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs udržována pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny při teplotě varu.To the distillation residue was added 75 ml of 2 N hydrochloric acid, and the mixture was refluxed for 1 hour at reflux.
CS 273 685 61CS 273 685 60
Další postup byl stejný jako v příkladu 1 až do separace báze pseudoefedrinu. Suchá separovaná báze byla rozpuštěna v minimálním množství octanu butylnatého a po rozpuštění byl do roztoku zaváděn bezvodý chlorovodík při současném sledování pH. V kyselé oblasti pH se začnou z roztoku vylučovat krystaly pseudoefedrinu HC1.The further procedure was the same as in Example 1 until the pseudoephedrine base was separated. The dry separated base was dissolved in a minimum amount of butyl acetate and after dissolution anhydrous hydrogen chloride was introduced into the solution while monitoring the pH. In the acidic pH range, crystals of pseudoephedrine HCl begin to precipitate out of solution.
Krystaly byly separovány, promyty acetonem a sušeny za vakua při 30 °C.The crystals were separated, washed with acetone and dried under vacuum at 30 ° C.
Výtěžek pseudoefedrinu HC1: 85 % teorie, /·Ξό?3θ=+61,5° (5% vadný roztok), teplota tání: 184 °C až 185 °C.Pseudoephedrine HCl yield: 85% of theory. Θ 3 = + 61.5 ° (5% solution defective), mp: 184 ° C to 185 ° C.
Příklad 3Example 3
Postup přípravy stejný jaké v příkladu 1 s tím, 2e jako acetylační činidlo byl použit izopropenylacetát.Preparation procedure as in Example 1 except that isopropenyl acetate was used as the acetylating agent.
Výtěžek pseudoef edrinu: 78 X teorie, /o67g3=+61,5° (5% vodný roztok pseudoef edrinu HC1)Pseudoephedrine Yield: 78 X of theory / o67g 3 = + 61.5 DEG (5% aqueous solution of pseudoephedrine HC1)
Příklad 4Example 4
Postup přípravy stejný jako v příkladu 1 až do stadia separace báze.Preparation procedure as in Example 1 up to the base separation stage.
Separovaná báze byla suspendována ve 100 ml vody a k suspenzi bylo přilito takové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby došlo k rozpuštění suspenze. pH roztoku bylo upraveno na hodnotu 3 až 4.The separated base was suspended in 100 ml of water and concentrated hydrochloric acid was added to dissolve the suspension. The pH of the solution was adjusted to 3-4.
Roztok byl za vakua zahuštěn až do stadia tvorby krystalů a potom k němu přilito asi 200 ml acetonu a ponecháno krystalovat. Krystaly byly isolovány, promyty acetonem a sušeny za vakua při 30 °C.The solution was concentrated under vacuum to a crystal formation stage and then about 200 ml of acetone was poured and allowed to crystallize. The crystals were collected, washed with acetone and dried under vacuum at 30 ° C.
Výtěžek pseudoefedrinu HC1: 83 % teroei, /~oí_7gD =+62,0° (5% vodný roztok), teplota tání: 184,0 0 až 185,5 °C.Pseudoephedrine HC1 Yield: 83% teroei, / ~ oí_7g D = + 62.0 DEG (5% aqueous solution) Melting point: 184.0 to 185.5 0 C.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842587A CS273685B1 (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842587A CS273685B1 (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS842587A1 CS842587A1 (en) | 1990-08-14 |
| CS273685B1 true CS273685B1 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=5434779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842587A CS273685B1 (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273685B1 (en) |
-
1987
- 1987-11-23 CS CS842587A patent/CS273685B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS842587A1 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187775B (en) | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| EP0024210B1 (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced | |
| US4246428A (en) | Method for separation of diastereoisomeric 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serine | |
| WO1999036394A1 (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
| MXPA03004775A (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid. | |
| US5516943A (en) | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols | |
| HU229188B1 (en) | Process for the preparation of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and their use for synthesizing perindopril | |
| CS273685B1 (en) | Method of /+/-treo-1-phenyl-2-methyl-amino-1-propanol production from d-/-/-1-phenyl-1-hydroxy-2-propanon | |
| CA1231719A (en) | Synthesis of phenyl alanine derivatives | |
| WO1998011054A1 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| PT1682488E (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US6958418B2 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| US2996545A (en) | Optical resolution of alpha-(alpha-naphthyl) ethylamine | |
| JPH1045692A (en) | Method for producing cyclohexyl amino acids | |
| EP1539684B1 (en) | Benzenesulphonamides and process for their preparation | |
| EP0620208B1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
| JP3046463B2 (en) | Method for producing 2-amino-5,6-dimethoxy-tetralin | |
| JP4222206B2 (en) | Method for producing aminostilbene derivative | |
| TWI453182B (en) | Process for the preparation of (r)-β-amino-phenyl butyric acid derivatives | |
| US4997984A (en) | Process for preparation of N-(α-alkoxyethyl)-carboxylic acid amide | |
| WO2003099761A1 (en) | Process for the manufacture of sertraline | |
| JPS6054948B2 (en) | Method for producing aromatic amines from α,β↓-unsaturated cycloaliphatic ketoxime | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| JP3284607B2 (en) | Method for producing optically active 1-phenylethylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021123 |