CS272944B1 - Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation - Google Patents
Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS272944B1 CS272944B1 CS145689A CS145689A CS272944B1 CS 272944 B1 CS272944 B1 CS 272944B1 CS 145689 A CS145689 A CS 145689A CS 145689 A CS145689 A CS 145689A CS 272944 B1 CS272944 B1 CS 272944B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzylamine
- methoxyphenylthio
- ethanol
- demethylation
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- -1 2- (2,5-Dihydroxyphenylthio) benzylamine Chemical compound 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 11
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- PEEMACOLSMXEPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(Cl)=O PEEMACOLSMXEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- PSKYBDQMBPGGAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)sulfanylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)SC1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 PSKYBDQMBPGGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHNLTPYWGCLQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)sulfanylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C(=CC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 UHNLTPYWGCLQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HOXSQYHGGODXDX-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanylphenyl]methanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1CN HOXSQYHGGODXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIMUCHUGRRISTA-UHFFFAOYSA-N [2-(3-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C(=CC=CC=2)CN)=C1 KIMUCHUGRRISTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZHTUELUUNCLRZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C(OC)=C1 FZHTUELUUNCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIIYVMBKPLKCIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(O)=O SIIYVMBKPLKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVMMACCKLDYDLN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylaminomethyl)phenyl]sulfanylphenol Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C=C1 BVMMACCKLDYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSFTWODMUNQVGJ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1CN RSFTWODMUNQVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONQGBKGHXIXDOI-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(3-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]methyl]-n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C(=CC=CC=2)CNCCN(C)C)=C1 ONQGBKGHXIXDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S)=C1 SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNSRVRRAOKBKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfanylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(Cl)=O YGNSRVRRAOKBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUARWROGQYLDND-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(SC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 VUARWROGQYLDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKIQRKPWFWTRW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(O)=O GTKIQRKPWFWTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTXRGRQSRWKST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 VNTXRGRQSRWKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRMQPHVKNZXCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylphenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1O QCRMQPHVKNZXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAHOCNBVJIEQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dipropylamino)methyl]phenyl]sulfanylphenol Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1O VZAHOCNBVJIEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMLJCNMNJCVPW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylaminomethyl)phenyl]sulfanylphenol Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(O)=C1 DLMLJCNMNJCVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGDEPNKTAIBGU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dipropylamino)methyl]phenyl]sulfanylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(O)=C1 IFGDEPNKTAIBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWONWHZKHCQLD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylbenzene-1,2-diol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C(O)=C1 MDWONWHZKHCQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAYUBYPKNZUSM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylbenzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C(O)=C1 LKAYUBYPKNZUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKORXIIJMKPQR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylphenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C=C1 BBKORXIIJMKPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZBYIVERJRWLF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(dipropylamino)methyl]phenyl]sulfanylphenol Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C=C1 MEZBYIVERJRWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUCJXJIEKKIPU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]phenyl]sulfanylphenol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C=C1 ZYUCJXJIEKKIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULEMZZQERIQRTP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]phenyl]sulfanylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(O)C=C1 ULEMZZQERIQRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPEHOQDACSGXRB-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(Cl)=O Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(Cl)=O IPEHOQDACSGXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXCIQAGSQJILD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(O)=O Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(O)=O FYXCIQAGSQJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWAZDVNTJVFQO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(OC)C(SC=2C(=CC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(SC=2C(=CC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 RGWAZDVNTJVFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- WETJRTARNMHRQA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1CN WETJRTARNMHRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PLAQCTQHPKVDAY-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=CC=C1 PLAQCTQHPKVDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů benzylaminu obecného vzorce I,
CD, í
R* re kterém R značí jednu nebo drě hydroxylové skupiny v libovolných polohách benzenového jádra, R1 a R2 jsou buď stejné a značí atom vodíku, ehtyl, n-propyl nebo isopropyl, nebo jaou různé a v tom případě R1 je 2-dimethylaminoethyl a R2 značí atom vodíku nebo methyl, -a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami,
Látky vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek a jejich soli vykazují v testech in vitro antimikrobiální účinky, což z nich činí potenciální chemotherapeutika. Přitom je jejich akutní toxicita na myších při orálním podání relativně nízká. Konkrétní hodnoty aktivity a toxicity jaou dále uvedeny pro tyto látky:
2-(2,5-Dihydroxyřenylthio)benzylaminChydrogenmaleinat) /látka A/ 2-(3,4-Dihydroxyfenylthio)benzylamin(hydrobromid) /látka B/ N,N-Dietbyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin (hydrochlorid) /látka C/ ίΙ,ίί-Diethyl-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin(hydrochloríd) /látka D/ N,N-Dipropyl~2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin(hydrochlořid) /látka E/ N,N-Dipropyl-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin(hydrochlorid) /látka P/
Ν', N-Di (isopropyl)-2- (2-hydroxyfenylthio) benzylaminflydrochlorid) /látka 6/
N, N-Di(isopropyl)-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin (hydrochlorid) /látka H/ N,N-Di(isopropyl)-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin(hydrochlorid) /látka J/ N-Methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin(bis(hydrogenmaleinat)) /látka K/
Toxikologická a aktivitní data o právě uvedených látkách A až K:
(i) Akutní toxicita na myších při orálním podání, hodnoty v mg/kg:
A, 598; B, 665; C, 222; D, 404; S, 1 379; δ, 1 146;’ J, 704.
(ii) Antimikrobiální aktivita in vitro; uvedeny příslušné mikroorganismy a minimální inhibiční koncentrace v mg/1, pokud jsou v oblasti zajímavé nízkých hodnot:
Streptococcus/3-haemolyticus: A, 100; C, 16; D, 32; E, 8; P, 128; G, 16; H, 128;
J, 8; K, 128.
Streptococcus faecalis: C, 32; D, 64; E/ 8; P, 64; G, 32; H, 64; J, 8.
Staphylococcus pyogenes aureus: A, 100; B, 100; C, 32; D, 32; E, 16; P, 128;
G, 64; H, 128; K, 64*
Pseudomonas aeruginosa: A, 50; B, 50; C, 64; D, 64; E, 64; G, 128; J, 64.
Próteus vulgaris; A, 50; B, 25; C, 64; B, 64; P, 128; G, 128; H, 128,
Eacherichia coli: O, 64; G, 128,
CS 272944 Bl 2
Trichophyton mentagrophytes: A, 50; B, 50; D, 50; F, 50; H, 50.
Způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v demethylaci látek obecného vzorce II,
(II), ve kterém r' značí jednu nebo dvě methoxyskupiny v libovolných polohách benzenového jád19 , ra a R a R značí totez jako ve vzorci I.
Demethylaci lze provést různými způsoby, z nichž předmětem vynálezu jsou zejména tyto:
(i) Zahřívání s hydrochloridem pyridinu na 200 až 220 °C.
(ii) Reakce s bromidem boritým v chloroformu, dichlormethanu nebo v chlorbenzenu při teplotě místnosti, (iii) Zahříváním s 48% kyselinou bromovodíkovou k varu pod zpětným chladičem, tj. •'na teploty 120 až 130 °C.
Výchozí látky, tj. benzylaminové deriváty vzorce II, jsou nové a způsoby jejich přípravy z látek známých jsou popsány v příkladech. Všechny nové látky ve vynálezu popsané byly po stránce identity zajištěny obvyklými analytickými a spektrálními metodami. Konečné produkty, tj. aminy vzorce I, jsou krystalické nebo olejovité a neutralizací farmaceuticky nezávadnými kyselinami poskytují krystalické soli, jejichž způsob příz - w z , pravý tvoří součást předmětu vynálezu. Příklady znázorňuji možnosti vynalezu. Nepopisují všechny možnosti vynálezu.
Příklad 1
2-(2-Hydroxyfenylthi o)benzylamin
Směs 5,8 g 2-(2-methoxyfenylthio)benzylaminu a 14 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá za míchání 30 min na teplotu 210 až 215 °C pod vzdušným chladičem. Po ochlazení se zředí 300 ml vody a vyloučený krystalický hydrochlorid žádané látky se odsaje, promyje trochou vody a vysuší ve vakuu; 4,1 g (65 %), t. t. 256 až 258 °C (ethanol-petrolether). Báze se uvolní působením vodného amoniaku a izoluje se extrakcí chloroformem, t. t. 150 až 150,5 °C (ethanol). Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přidáním etheru se získá krystalický hydrogenmaleinat, t. t. 187 až 187,5 °C (ethanol).
Potřebný výchozí 2-(2-methoxyfenylthio)benzylamin je látkou novou, která se připraví za známé kyseliny 2-(2-methoxyfenylthio)benzoové (Šindelář K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 1367 (1982); čs. autorské osvědčení č. 202 241) dále popsaným postupem;
K míchané směsi 26 g kyseliny 2-(2-methoxyfenylthio)benzoové, 250 ml benzenu a 2 kapek dimethylformamidu se přikape 39,3 g thionychloridu a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Benzen a zbytky thionylchloridu se zcela odstraní odpařením, teplý odparek se rozpustí v 65 ml cyklohexanu a roztok se ponechá 2 h v chladničce krystalizaci;
CS 272944 Bl
25,9 S (93 %) 2-(2-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, t. t. 96,5 °C (cyklohexan).
• Ke 150 ml 25% vodného amoniaku se při 10 °C za prudkého míchání přikape během 25 min roztok 25 g předešlého chloridu ve 250 ml benzenu. Směs se míchá ještě 1 h při teplotě místnosti, vyloučený 2-(2-methoxyfenyIthio)benzamid se odsaje, promyje se vodou a vysuší ve vakuuj 22 g (95 55), t. t. 131 °C (ethanol).
K roztoku 9,4 g hydridu lithnohlinitého ve 200 ml etheru se za míchání přikape suspenze 20,9 g předešlého amidu v 600 ml etheru. Směs se potom za míchání vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 0 °C se za míchání rozloží postupným pomalým přidáním 10 ml vody, 10 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 30 ml vody. Míchá se 30 min a pevná látka se odsaje. K filtrátu se za míchání přidá 8,1 ml konc. kyseliny chlorovodíkové, směs se 10 min míchá a ponechá 2 h v chladničce. Vyloučený krystalický hydrochlorid 2-(2~methoxyfenylthio)benzylarainu se odsaje, promyje etherem a vysuší ve vakuu? 17,5 g (77 %), t. t. 213 až 214 °C (ethanol). Rozkladem vodným amoniakem se uvolní báze, která se izoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá jako krystalická látka, t. t. 50 až 51 °C (cyklohexan).
Příklad 2
II, K-Díethy 1-2-(2-hydroxyfenylthio) benzy laminPodobně jako v příkladu 1 se provede demethylace 9,0 g N,N-diethyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzylaminu zahříváním s 30 g hydrochloridu pyridinu 30 min na 220 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou, zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným a uvolněná báze se izoluje extrakcí 1,2-dichlorethanem. Zpracováním extraktu se získá v surovém stavu jako olej ve výtěžku 5,4 g. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá 3,0 g hydrochloridu (31 55) žádané látky, t. t, 166 až 168 °C (ethanolether).
Výchozí N,N-áiethy1-2-(2-methoxyfenylthio)benzylamin, který je nový, se připraví dále popsaným způsobem:
K roztoku 10,5 g diethylaminu ve 100 ml benzenu se přidá za míchání při 0 °C roztok 20,0 g 2-(2-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 1, v 200 ml benzenu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti, vyloučený hydrochlorid diethylaminu ee odstraní filtrací, benzenový filtrát se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku, Olejovitý zbytek -N,N-diethyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzamidse přiměje ke krysfalizaci triturací s petroletherem; 20,5 g (91 %), t. t. 87 až 89 °C (vodný ethanol).
Podobně jako v příkladu 1 se provede redukce 6,5 g předešlého amidu ve směsi 50 ml benzenu a 200 ml etheru pomocí 6,0 g hydridu lithnohlinitého v 500 ml etheru. Získá se
10,2 g (74 55) olejovitého N,N-diethyI-2-(2-methoxyfenylthio)benzylaminu, který poskytuje krystalický hydrochlorid tající při 182 až 184 °C (ethanol-ether).
Příklad 3
N,N-Dipropyl-2-(2-hydroxyfenylthio)benzylamin
Jako v příkladu 1 se získá zahříváním 10,0 g N,N-dipropyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzylaminu s 23,0 g hydrochloridu pyridinu na 215 °C 5,5 g (52 %) hydrochloridu žádané látky, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 225 až 227 °C.
Potřebný výchozí N,N-dipropyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzyIamin (báze olejovitá? hydrochlorid, t. t, 173 až 175 °C (ethanolether)) se připraví podobně jako v příkladu 2 z 2-(2-methoxyfenylthio)benzoylchloridu (příklad 1) přes N,N-dipropyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzaraid (olej).
CS 272944 Bl
Příklad 4
N, N-Di(isoor opyl)-2-(2-hydroxyfenylthio)benzy lamin
K roztoku 9,2 g N,N-di(isopropyl)-2-(2-methoxyfenylthio)benzylaminu v 80 ml chlorbenzenu se při 10 °C za míchání během 30 min přikape roztok 10,6 g bromidu boritého ve 30 ml chlorbenzenu. Směs se míchá 7 h při teplote místnosti, ponechá Se v klidu přes noc a potom se za míchání přidá roztok 4,0 g kyseliny methansulfonové v 60 ml vody.
Prudce se míchá 30 min a potom ponechá 12 h v klidu. Vodná vrstva s vyloučeným olejem u dna se oddělí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného, přidá se 150 ml ethanolu a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Ethanol se oddestiluje, pH zbytku se upraví kyselinou octovou na 8,5 a vyloučený žádaný produkt se odsaje; 4,2 g (51 %), t. t.
až 85 °C (vodný methanol). Neutralizací poskytuje krystalický hydrochlorid, t, t.
198 až 200 °C (ethanol-ether).
Použitý výchozí N,N-di(isopropyl)-2-(2-methoxyfenylthio)benzylamin (báze je olejovitá; hydrochlorid, t. t. 182 až 184 °C) se získá podobně jako v příkladu 2 z 2-(2-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 1, přes krystalický N,N-di(isopropyl)-2-(2-methoxyfenylthio)benzamid, t. t. 121 až 123 °C (cyklohexan).
Příklad 5
2-(3-Hydroxyfenylthio)benzylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede demethylace 11,0 g 2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu zahříváním s 26 g hydrochloridu pyridinu na 210 až 215 °C po dobu 30 min. Po ochladnutí se rozpustí v 300 ml vody, zalkalizuje se 20% hydroxidem sodným a zfiltruje se s aktivním uhlím. Filtrát se okyselí kyselinou octovou a pH směsi se upraví pomocí hydrogenuhličitanu sodného tak, aby se vyloučilo maximum produktu, který se izoluje extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 9,6 g (93 %) surového produktu, který krystalizuje po trituraci se směsí petroletheru a etheru (2 : 1), t, t. 127 až 128 °C (ethanol-petrolether). Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrbgenmaleinát, t. t. 144,5 °C (ethanol-ether).
Potřebný výchozí 2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin se připraví podobně jako v příkladu 1 ze známé kyseliny 2-(3-methoxyfenylthio)benzoové (Bartl V. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 2301 (1973)) přes tyto meziprodukty:
2-(3-Methoxyfenylthio)benzoylchlorid, t. t. 101 až 101,5 °C (cyklohexan);
2-(3-methoxyfenylthio)benzamid, t. t. 120,5 °C (ethanol).
Samotný 2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin je olejovitý; poskytuje krystalický hydrochlorid, t. t. 161 až 162 °C (ethylacetát).
Příklad 6
N,N-Diethy1-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin
Jako v příkladu 1 se provede demethylace 5,3 g N,N-diethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu zahříváním s 12,0 g hydrochloridu pyridinu na 215 °C (v dusíkové atmosféře). Zpracováním se získá 3,3 g hydrochloridu žádané látky, t. t. 155 až 157 °C (ethanol-ether). Příslušná báze je olejovitá.
Potřebný výchozí N,N-diethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin (báze olejovitá s t. v. l60 až l62 °C) se připraví podobně jako v předešlých příkladech z 2-(3~methoxyfenylthio)5
CS 272944- B1 benzoylchloridu, viz příklad 5, přes olejovitý N,N-diethyl-2-(3-methoxyfenyÍthio)benzamid.
Příklad 7 li, íí-Dipropy 1-2-( 3-hydroxyfenylthio) benzy lamin
Získá se podobně, jak je to popsáno v příkladu 4, demethylací N,N-dipropyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu v chloroformu pomocí bromidu boritého ve výtěžku 72 %.
Báze je olejovitá; hydrochlorid, t. t. 204 až 206 (ethanol-ether).
Potřebný výchozí lT,N-diethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin (olejovitá báze s t. v. 165 až 168 °C/0,I3 kPa) se připraví podobně jako v předchozích příkladech z 2-(3-methcxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 5, přes olejovitý 3T,lí~dipropyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzamid.
Příklad 8
N, N-Di(isopropyl)-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin
Získá se podobně jako v předešlém příkladu demethylací íí,N-di(isopropyl)-2-(3-methoxyfenylthio)bensylaminu v chloroformu pomocí bromidu boritého ve výtěžku 77 Báze je olejovitá; hydrochlorid je krystalický a taje při 191 až 193 °C (ethanol).
Potřebný výchozí 2í,tf-ai(isopropyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin (olejovitá báze vroucí při 172 až 175 °C/0,13 kPa) se připraví podobně jako v předchozích příkladech z 2-(3-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 5, přes krystalický lí,N-di(isopropyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzamid, t, t. 98 až 100 °C (benzen-hexan).
Příklad 9 íí- (2-Dimethy lamino ethyl)-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin
Směs 2,55 g dihydrochloridu N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu a 20 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá 6,5 h na 120 °C pod zpětným chladičem, Po ochlazení se zředí vodou, zalkalizuje se vodným amoniakem a produkt se extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu se získá olejovitá báze, která neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje 3,5 g krystalického bis(hydrogenmaleinatu), t. t. 152,5 až 153,5 °C (ethanol).
Potřebný výchozí N-(2-dimethyIaminoethyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin se získá taktoϊ
K míchanému roztoku 12,0 g 2-dimethylarainoethylaminu v 50 ml benzenu se přikape roztok 15 g 2-(3-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 5, ve 150 ml benzenu při 10 až 20 °C během 10 min. Směs se míchá 4 h, po stání přes noc se promyje vodou a benzenový roztok se odpaří. Získá se 17,8 g (Teorie) N-(2-dimethylaminoetbyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzamidu, který je olejovitý.
Celé množství surového amidu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, za míchání se přidá 4,3 g hydridu sodnoboritého a v dusíkové atmosféře se přikape 15 g bortrifluorid-etheratu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, vaří se 3 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se přidá 20 ml konc. kyseliny chlorovodíkové, směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se zalkalizuje 100 ml 20% hydroxidu sodného a produkt se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá olejovitá báze, která se převede na krystalický dihydrochlorid N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu, t. t.
174 až 177 °C (ethanol).
Příklad 10
N-Methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-hydroxyfenylthio)benzy lamin
Směs 3,85 g N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-Diethoxyfenylthio)benzylamin-dihydrochloridu a 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové ae zahřívá 7 h na 120 °C pod zpětným chladičem. Po zředění vodou se alkalizuje vodným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Zpracováním extraktu se získá surová olejovitá báze, která neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje 5,15 g krystalického bis(hydrogenmaleinatu), t. t,
148 až 151,5 °C (ethanol).
Dihydrochlorid výchozího aminu se připraví např. takto:
Směs 15 g olejovitého N-(2-dimethylaminoethyl)-2-(3-methoxyfenylthio)benzylaminu, 12. ml kyseliny mravenčí a 18 ml 36% vodného formaldehydu se zahřívá 7 h na vroucí vodní lázni. Po ochlazení se okyselí 10 ml kyseliny chlorovodíkové, promyje'se etherem, vodný roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se 'získá 9,0 g surové báze, která se neutralizací etherickým chlorovodíkem převede na krystalický dihydrochlorid (5,7 g), t. t. 168 až 175 °C (ethanol-ether).
Příklad 11
2-(4-Hydroxyfenylthio)benzylamin
Jako v předešlých příkladech se provede demethylace 2,4 g 2-(4-methoxyfenyIthio)henzylaminu zahříváním se 7,0 g hydrochloridu pyridinu na 210 °C po-dobu 30 min. Zpracováním se získá 1,8 g (80 %) krystalické báze, t. t. 162 až 163 °C (ethanol). Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá hydrogenmaleinat, který krystalizuje jako hemihydrát a taje při 154 °C (ethanol-ether).
Potřebný výchozí 2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin (olejovitá báze·, hydrochlorid, t. t. 182 až 182,5 °C (ethanol) se připraví analogicky jako v předešlých příkladech ze známého 2-(4-methoxyfenylthio)benzoylchloridu (Šindelář K. et al.t- Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 1579 (1973)) přes 2-(4-methoxyfenylthio)benzamid, t. t. 178 °C (ethanol).
Příklad 12
2-(2,4-DihydroxyfenyIthio)benzylamin
Jakó v předešlých příkladech se provede demethylace 2,75 g 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzylaminu pomocí 5,0 g bromidu boritého v 30 ml chloroformu. Zpracováním se získá olejovitá báze v 53% výtěžku, jejíž neutralizací chlorovodíkem i kyselinou maleinovou rezultují olejovitá soli.
Potřebný výchozí 2-(2,4~dimethoxyfenylthio)benzylamin (báze, t. t. 71 až 72 °C (benzen-petrolether); hydrogenmaleinat, t. t. 112 až 113 °C (ethanol); hydrobromid, t. t. 213,5 °C (ethanol)) se připraví ze známého 2,4-dimethoxythiofenolu (Suter C. M., Hansen H, 1.: J. Am. Chem. Soc. 55, 2080 (1933); Jacob ’Ρ, III et al.: J. Med, Chem. 20, 1235 (1977)), přičemž první stupeň se provede takto: K roztoku 62 g hydroxidu draselného v 570 ml vody se přidá postupně 50 g 2,4-dimethoxythiofenolu, 72 g kyseliny 2-jodbenzoové a 1,5 g mědi (katalyzátoru) a směs se vaří za míchání 14 h pod zpětným chladičem. Potom se zfiltruje po přídavku 15 g aktivního uhlí a ochlazený filtrát Be okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po stání přes noc se odfiltruje vyloučená kyselina 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzoová, promyje se vodou a vysuší ve vakuu; 81,4 g (97%), t. t. 215 až 217 °C (ethanol).
Další postup byl analogický jako v předešlých příkladech a ubíral se přes tyto meziprodukty :
CS 272944 Bl
2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzoylchlorid, t. t. 119 až 121 °C (cyklohexan)j
2-(2,4-dimethoxyfenylthiojbenzamid, t. t. 164.5 až 165,5 °C (ethanol).
Příklad 13
2—(2,5-Dihydroxyfeny lthio )benzylamin
Jako v předešlých příkladech ae provede demethylace 2,75 g 2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzylaminu pomocí 5,0 g bromidu boritého ve 30 ml chloroformu. Zpracováním ae získá 1,7 g (67 %) krystalické báze tající při 148 až 150 °C (surový produkt bez krystalizace). Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 150 až 151 °G (ethanol).
Výchozí 2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzylamin se získá analogicky jako v předešlých příkladech ze známého 2,5-dimethoxythiofenolu (Burton H., Hoggarth E.: J. Chem. Soc. 1945. 14) přes tyto meziprodukty:
Kyselina 2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzoová, t. t. 204 až 205 °C (ethanol);
2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzoylchlorid, b. t. 101 až 102 °C (cyklohexan);
2-(2,5-dimethoxyfenylthio)henzamid, t. t. 151 až 152 °C (ethanol).
Samotný 2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzyIamin je krystalická látka tající při 76 až 77 °C (benzen-petrolether); hydrogenmaleinát, t. t. 149 až 151 °C (ethanol).
. Příklad 14
2-(3,4-Dihydr oxyf eny lthio)benzylamin
Jako v předešlých příkladech se provede demethylace 4,1 g 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzylaminu pomocí 7,5 g bromidu boritého ve 40 ml chloroformu. Zpracováním se získá 3,55 g bydrobromidu žádané látky,, tajícího při 191 až 192 °C (ethanol-ether).
Báze, uvolněná vodným amoniakem a izolovaná extrakcí chloroformem, taje při 139 až 141 °C (bez krystalizace v surovém stavu).
Potřebný výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzylamin se získá analogicky jako v předešlých příkladech - ze známé kyseliny 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)bénzoové (Roberta
K. C., Saoiles S., J. Chem. Soc. 1929. 863) přes tyto meziprodukty:
2-(3,4-Dimethoxyfenylthio)benz.oylchlorid, t. t. -133 až 134 °C (benzen-cyklohexan);
2-(3,4~DImethoxyfenylthio)benzamid, t. t, 179 °C (ethanol).
Samotný 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzylamin je krystalickou látkou tající při 68 až 68,5 °C (cyklohexan), který poskytuje krystalický hydrochlorid tající při 212 až 213 °C (ethanol).
Příklad 15
N,N-Diethyl-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin
Připraví se jako v předešlých příkladech demethylaoí N,N-diethýl-2-(4«býdroxyfenylthio)benzy laminu (ve formě hydrochloridu, 2,1 g) zahříváním se 7,5 g hydrochloridu pyridinu 35 min na 210 °C. Zpracováním se získá 1,5 g hydrochloridu žádané látky --.s t. t. 190 až 192 °C (ethanol).
Výchozí N,N-diethy 1-2- (4-methoxyfeny lthio )benzy lamin se připraví analogicky jako v předešlých příkladech z 2-(4-methoxyfenyIthio)benzoylchloridu, viz příklad 11, přes
CS 272944 Bl
N,N-diethyl~2~(4-methoxyfenylthio)benzamid (olejovitý).
Samotný N,N-diethyl-2-(4-methoxyfenylthio)benzylemin je olejovitý,, ale poskytuje krystalický hydrochlorid tající při 151 až 153 °C (ethanol-ether).
Příklad 16
N,N-Dipropyl-2»(4-hydroxyfenylthio)benzylamin
Získá se jako v předešlých příkladech demethylací 13,2 g N,N-dipropyl~2-(4-methoxyfenylthio)benzylaminu pomocí 10 g bromidu boritého ve 110 ml chloroformuj 11,2 g surové olejovité báze, která neutralizací ethanolickým chlorovodíkem poskytuje 9,0 g krystalického hydrochloridu tajícího při 225 až 227 °C (ethanol- ether).
Výchozí N,N-dipropyl-2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin se připraví analogicky jako v předešlých příkladech z 2-(4-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 11, přes olejovitý N,N-dipropyl-2-(4-methoxyfenylthio)benzamid.
Samotný N,N-dipropyl-2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin je olejovitý, ale poskytuje krystalický hydrochlorid tající při 152 až 154 °C (ethanol-ether).
Příklad 17
N,N-Di(isopropyl)-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin
Získá Be jako v předešlých příkladech demethylací 13,2 g N,N-di(isopropyl)-2-(4~ -methoxyfenylthio)benzylaminu pomocí 10 g bromidu boritého ve 110 ml chloroformu. Zpracováním se získá surová olejovitá báze, která se převede na 10,3 g (73 %) krystalického hydrochloridu tajícího při 200 až 202 °C (ethanol-ether).
Výchozí N,N-di(isopropyl)-2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin (olejovitá báze; krystalický hydrochlorid, t. t, 148 až 150 °C (aceton-ether)) se získá analogicky jako v předešlých příkladech z 2-(4-methoxyfenylthio)benzoylchloridu, viz příklad 11, přea olejovitý N,N-di(isopropyl)-2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy nových derivátů benzylaminu obecného vzorce I (I), ve kterém R značí (OH), kde n je číslo 1 nebo 2 a v případě, že n je 2, jsou hydroxyη 1 o * , , skupiny v libovolné poloze, R a R jsou bud stejné a značí atom vodíku, ethyl, n-propylΊ ó nebo isopropyl, nebo jsou různé a v tom případě R je 2-dimethylaminoethyl a R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich solí, vyznačující se tím, že se látky obecného vzorce II (II), ve kterém R* značí (OCH,)„, kde n je číslo 1 nebo 2 a v Dřípadě, že n je 2, jsou > H 1 O methoxyskupiny v libovolné poloze, a R a R značí totéž jako ve vzorci Γ, demethylují a získané báze se neutralizují farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.f
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí zahříváním a hydrochloridem pyridinu na teploty 200 až 220 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí reakcí s bromidem boritým s výhodou v prostředí dichlormethanu, chloroformu nebo chlorbenzenu při teplotě místnosti.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí zahříváním s 48% kyselinou bromovodíkovou na 120 až 130 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS145689A CS272944B1 (en) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS145689A CS272944B1 (en) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS145689A1 CS145689A1 (en) | 1990-06-13 |
| CS272944B1 true CS272944B1 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=5348987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS145689A CS272944B1 (en) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS272944B1 (cs) |
-
1989
- 1989-03-08 CS CS145689A patent/CS272944B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS145689A1 (en) | 1990-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112601525B (zh) | 2,6-二氨基吡啶化合物 | |
| GB2140416A (en) | Polycyclic aromatic compounds | |
| US20090005436A1 (en) | Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives | |
| EP2158194B1 (fr) | Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS196328B2 (en) | Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene | |
| US20090105327A1 (en) | Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US6951870B2 (en) | Coumarin derivatives with COMT inhibiting activity | |
| US6803463B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| EP0074130B1 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| CS272944B1 (en) | Method of benzylamine's new derivatives and their salts preparation | |
| JP2022515070A (ja) | アミド誘導体の不純物及びその使用 | |
| JPH0645604B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6117826B2 (cs) | ||
| WO2007120079A2 (en) | 4-aminomethyl-6-bromine-5-hydroxyindol-3-carboxilate derivatives, method for the production (variants) and the use thereof | |
| CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| JPS6222989B2 (cs) | ||
| US4782075A (en) | Hexahydrocarbazole containing alkylaminoamide compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| CS196445B2 (en) | Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same | |
| US20100324067A1 (en) | Tetracyclic dipyrano-coumarin compounds with anti-hiv and anti-mycobacterium tuberculosis activities | |
| EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
| CZ284006B6 (cs) | Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující |