CS271626B1 - Method of ergopeptines' derivatives production - Google Patents
Method of ergopeptines' derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271626B1 CS271626B1 CS886943A CS694388A CS271626B1 CS 271626 B1 CS271626 B1 CS 271626B1 CS 886943 A CS886943 A CS 886943A CS 694388 A CS694388 A CS 694388A CS 271626 B1 CS271626 B1 CS 271626B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- allyl
- benzyl
- propyl
- defined above
- ethoxycarbonylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů ergopeptinů obecného vzorce I (viz příloha), ve kterém R1 značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethy1, benzyl, o acetyl, methylsulfonyl nebo benzyloxykarbonyl a R značí methyl nebo isopropyl a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami v případě, že R^ značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl nebo benzyl a R má výše uvedený význam, vyznačující se tím, o že ergopeptin obecného vzorce II (viz příloha), ve kterém R má výše uvedený význam se převede reakcí s bromkyanem v inertním rozpouštědle na ergopeptin obecného vzorce III (viz příloha), ve kterém R má výše uvedený význam a tento se hydrogenací převede na ergopeptin obecného vzorce IV (viz příloha), ve kterém R má výše uvedený význam a takto získaný ergopeptin se reakcí s odpovídajícími alkylačními nebo acylačními činidly převede na ergopeptiny obecného vzorce I (viz příloha), ve kterém R1 značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl nebo benzyloxykarbonyl a
R značí methyl nebo isopropyl a takto připravené sloučeniny se popřípadě převedou na soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami v případě, že R^ značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl nebo benzyl.
Deriváty ergopeptinů obecného vzorce I se rozumí deriváty přirozených peptidických námelových alkaloidů v poloze 9,10 dihydrogenovaných. Příprava podobných derivátů ergopeptinu je popsána v patentových spisech NSR 2,544,619 a 2,557,792, a to synteticky reakcí odpovídajících reaktivních substitučních derivátů kyselin 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydrolysergových se syntetickými aminocykloly, tj. cyklickými peptidy representujícími peptidickou část derivátů ergopeptinů obecného vzorce I. Reaktivní substituční deriváty kyselin 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydrolysergových jsou připravovány parciálně synteticky z přirozené kyseliny D-lysergové v několika syntetických stupních, aminocykloly tj. (2R,5S, lOaS,10bS)-2-amino-5p< -benzyl-2fí -methyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoktahydro-8H-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,l-c)pyrazin, respektive (2R,5S,lOaS,10bS)-2-amino-5^-benzyl-2/^ -isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoktahydro-8H-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,l-c)pyrazin jsou připravovány totálně synteticky až ve dvaceti stupních (například Hofmann A. se sp.; Helv.Chem.Acta 46« 2306 (1963)). Podle našeho způsobu výroby se tyto ergopeptiny obecného vzorce I získávají ve třech stupních parciálně syntetickými obměnami prováděnými s celou molekulou 9,10-dihydroderivátu přirozeného peptidického námelového alkaloidu. Náš postup výroby derivátů ergopeptinů obecného vzorce I představuje tedy významné zlepšení a zkrácení výroby těchto derivátů ergopeptinů.
К N-demethylaci ergopeptinů jsme použili klasické Braunovy demethylace terciárních aminů bromkyanem, kterou popsal u derivátů kyseliny lysergové Fehr se sp. (Helv.Chem.Acta 53, 2197 (1970)). Zjistili jsme, Že odštěpení kyanskupiny z našich 6-nor-6-kyanderivátů ergopeptinů probíhá nejlépe hydrogenací s Raneyovým niklem ve vodném 'dioxanu. Fehr se sp. odštěpují kyanskuplnu z 6-nor-6-kyanderivátú 9,10-dihydrolysergové kyseliny hydrogenací s Raneyovým niklem v dimethylformamidu. Odštěpení kyanskupiny zinkem v kyselině octové, také podle Fehra se sp. (citace viz výše), je provázeno značnými ztrátami v důsledku jejich rozkladu. Vhodnou úpravou podmínek N-demethylace s ohledem na charakteristické vlastnosti peptidické části molekuly ergopeptinů, podařilo se nám připravit odpovídající 6-nor-deriváty ergopeptinů obecného vzorce III, které jsme 6-alkylovali, respektive 6-acylovali, za šetrných podmínek za užití běžných metod.
Uvedené deriváty ergopeptinů obecného vzorce I mají zajímavé farmakodynamické vlastností a mohou sloužit samy jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně a nebo jako meziprodukty jejich přípravy.
Bližší podrobnosti výroby derivátů ergopeptinů obecného vzorce I podle našeho vynálezu vyplývají z následujících příkladů.
Příprava byla prováděna v atmosféře inertního plynu, argonu nebo dusíku, a za chránění před denním světlem. Teploty tání (rozkladu) jsou udány ve stupních Celsia.
CS 271 626 Bl
Příklad 1
6-nor-6-kyan-dlhydroergotamin
Oo roztoku dihydroergotaminu (17,15 g; 29 mol) v 1 500 ml chloroformu byl za míchání vnesen roztok bromkyanu (5 g; 47 mmol) ve 20 ml chloroformu. Reakční směs byla po 96 h míchání při 20 °C zfiltrována, odpařena za sníženého tlaku a odparek čištěn chromatografii na sloupci silikagelu v chloroformu za užití ethanolu jako elučního činidla. Krystalizací odparku frakce obsahující 6-nor-6-kyan-dihydroergotamin z methanolu bylo získáno 14,21 g 6-nor-6-kyan-dihydroergotaminu, t. t. 223 až 225 -7,32° (c = 0,76, piridin).
Analogickým postupem byl z dihydroergokristinu připraven 6-nor-6-kyan-dihydroergokristin t.t. 194 až 195 θ° + 1,73 0 (c-= 0,5 , pyridin). ·
Příklad 2
6-nor-dihydroergotamin
6-N0r-6-kyan-dihydroergotamin (4,50 g; 7,7 mmol) rozpuštěný v 70 ml dioxanu obsahující 10 % obj. vody byl hydrogenován za přítomnosti Raneyova niklu 3 hodiny při 40 °C za normálního tlaku. Po oddělení katalyzátoru byl filtrát odpařen za sníženého tlaku a odparek čištěn chromatografii na sloupci silikagelu v chloroformu s 10 % obj. ethanolu. Krystalizací z acetonu bylo získáno 3,49 g 6-nor-dihydroergotaminu t.t. 182 až 186 0 -39,44° (c = 0,5, pyridin).
Analogickým postupem byl z 6-nor-6-kyan-dihydroergokristinu připraven 6-nor-dihydroergokristin. Krystalizát z benzenu taje při 182 až 184 -33,71° (c = 0,2 , pyridin).
Příklad 3 . 6-nor-6-propyl-dihydroergotamin
Do roztoku 6-nor-dihydroergotaminu (2,26 g; 4 mmol) ve směsi 40 ml methanolu a 12 ml chloroformu byl přidán propionaldehyd (0,51 g; 8,8 mmol) a kyanborohydrid sodný (0,504 g; В mml) a při směsi bylo upraveno kyselinou octovou na 5,2. Po 4 míchání při 20 °C byla reakční směs zředěna chloroformem, vytřepána zředěným vodným roztokem amoniaku a vodou. Organická fáze po vysušení síranem sodným byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. Odparek byl Čištěn chromatografii na sloupci silikagelu v soustavě chloroformaceton (3:2). Krystalizací z benzenu bylo získáno 1,72 g 6-nor-6-n-propyl-dihydroergotaminu t.t. 178 až 180 °C;£Z7 o° -64,2° (c = 0,5 , pyridin).
Base 6-nor-6-n-propyl-dihydroergotaminu byla rozpuštěna v ethanolu, к horkému roztoku byla přidána kyselina vinná v množství postačujícím к přípravě hydrogenvínanu. Hydrogenvínan 6-nor-6-n-propyldihydroergotaminu t.t. 197 až 198 °C;£*C7q0 -6,09° (c » 0,2 , 504 ethanol) se vyloučil po přidání nadbytku diethyletheru. Analogicky jako 6-nor-6-npropyl-dihydroergotamin byly připraveny: 6-nor-6-n-propyl-dihydroergokristin t.t. 210 až 215 °C(methanol)(^7^0 -47,09° (c = 0,2 , pyridin), 6-nor-6-benzyl-dihydroergotamin t.t. 232 až 233 °C (aceton;
^7d° -91>25° = 0,2 , pyridin),
6-nor-6-benzyl-dihydroergokristln t.t. 205 až 207 °C (aceton); foZ]o° -72,55° (c = 0,2 , pyridin). .
Příklad 4
6-nor-6-allyl-dihydroergotamin • Směs roztoku 6-nor-dihydroergotaminu (1,14 g; 2 mmol) ve 40 ml dioxanu, allylbromidu (0,48 g; 4 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,67 g; 8 mmol) byla za míchání zahřívána
13,5 h na 50 °C. Odparek reakční směsi byl roztřepán med. chloroform a vodu. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odparek čištěn chromatografii na sloupci silikagelu v
CS 271 626 B1 chloroformu za užití ethanolu jako elučního činidla, lýrystalizací z acetonu bylo získáno
0,350 g 6-nor-6-allyl-dihydroergotaminu t.t. 178 až 182 -68,09° (c = 0,2, pyridin)Analogicky byly připraveny:
6-nor-6-allyl-dihydroergokristin t.t. 192 až 195 °C (methanol);
-61,16° (c = 0,2 , pyridin), i
6-nor.6-propargyl-dihydroergotamin t.t. 236 až 237 °C (ethanol);
£/]g° -66,81° (c = 0,25 , pyridin),
6-nor-6-propargyl-dihydroergokristin t.t. 214 až 218 °C (ethanol);
/5Όθ° ‘56'64° (c = °·2 pyridin),
6-nor-6-ethoxykarbonylmethyl-dihydroergotamin t.t. 171 až 172 °C (aceton); -45,44° (c = 0,5 , pyridin) a
6-nor-6-ethoxykarbonylmethyl-dihydroergokristin t.t. 158 až 161 °C (diethylether); /XJo° -39>38° <c = °>5 · pyridin).
Příklad 5
6-nor-6-acetyl-dihydroergotamin
Do roztoku 6-nor-dihydroergotaminu (0,57 g; 1 mmol) v 10 ml pyridinu byl přikapán acetanhydrid (0,81 g; 8 mmol) a směs byla míchána 1 h při 20 °C. Směs byla potom zředěna vodou za vnějšího chlazení. Vyloučená látka byla odsáta a vysušena. Krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,51 g 6-nor-6-acetyl.dihydroergoteminu t.t. 198 až 200 °C;
C^Jo° -103·95° (c x °·5 · pyridin).
Analogicky byl připraven 6-nor-6-acetyl-dihydroergokristin t.t. 191 až 192 °C (ethanol); £ZJo° -96,1° (c = 0,5 , pyridin).
Příklad 6
6-nor-6-methylsulfonyl-dihydroergokristin
Směs roztoku 6-nor-dihydroergokristinu (1,19 g; 2 mmol) ve 40 ml dioxanu, triethylaminu (0,22 g; 2,2 mmůl) a methyleulfochloridu (0,25 g; 2,2 mmol) byla míchána 7 h při 20 °C a potom odpařena do sucha za sníženého tlaku. Odparek byl roztřepán mezi chloroform a vodu. Odparek chloroformové fáze byl čištěn chromatografiΪ na sloupci silikagelu v chloroformu za užití ethanolu jako elučního Činidla. Krystalizací z acetonu bylo získáno 0,53 g 6-nor-6-methylsulfonyldihydroergokristinu t.t. 210 až 212 -23,99° (c = 0,2, pyridin).
Analogicky byly připraveny:
6-nor-6-methylsulfonyl-dihydroergotamin t.t. 231 až 233 °C (aceton) -33,23° (c = 0,2 , pyridin),
6-nor-6-benzyloxykarbonyl-dihydroergotamin t.t 232 až 233 °C (aceton) -45,31° (c = 0,2 , pyridin) a
6-nor-6-benzyloxykarbonyl-dihydroergokrÍ8tin t.t. 155 až 160°C (aceton-voda) ZZI D° -37’94° (c = 0,2 , pyridin).
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátů ergopeptinů obecného vzorce I ve kterém R značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl, benzyl, acetyl,
2 methylsulfonyl nebo benzyloxykarbonyl a R značí methyl nebo isopropyl a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami v případě, že R* značí n-propyl, allyl, propargyl,
2 ethoxykarbonylmethyl nebo benzyl a R má výše uvedený význam, vyznačující se tím, že ergo-
2 / / / ve kterém R má výše uvedený význam se převede reakcí s bromkyanem v inertním rozpouštědle na ergopeptin obecného vzorce III,
2 · ve kterém R má výše uvedený význam a tento se hydrogenací převede na ergopeptin obecného vzorce IV,
H.
COMH·“
CS 271 626 Bl ve kterém R má výše uvedený význam a takto získaný ergopeptin se reakcí s odpovídajícími alkylačními nebo acylačními Činidly převede na ergopeptlny obecného vzorce I, ve kterém R* značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl 2 nebo benzyloxykarbonyl a R má výše uvedený význam a takto připravené sloučeniny se popřípadě převedou na soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami v případě, že R^ značí n-propyl, allyl, propargyl, ethoxykarbonylmethyl nebo benzyl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že reakce bromkyanu s ergopeptinem obecného vzorce II, ve kterém R má výše uvedený význam, se provádí v prostředí chloroformu nebo dichlormethanu při 20 až 40 °C.
3. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že hydrogenace ergopeptinú obecného vzorce III, ve kterém R má výše uvedený význam, se provádí v dioxanu obsahujícím 5 až
30 % objemových vody při 30 až 50 °C za normálního tlaku a za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886943A CS271626B1 (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Method of ergopeptines' derivatives production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886943A CS271626B1 (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Method of ergopeptines' derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS694388A1 CS694388A1 (en) | 1989-11-14 |
| CS271626B1 true CS271626B1 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=5417612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886943A CS271626B1 (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Method of ergopeptines' derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271626B1 (cs) |
-
1988
- 1988-10-20 CS CS886943A patent/CS271626B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS694388A1 (en) | 1989-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wani et al. | Plant antitumor agents. 23. Synthesis and antileukemic activity of camptothecin analogs | |
| US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| US5550251A (en) | Alicyclic peptidomimetics | |
| CA2066780C (en) | 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs | |
| CA1042428A (en) | Amide derivatives of vlb and leurocristine | |
| CA2372342A1 (en) | 3.alpha.-hydroxy-3.beta. methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| Brine et al. | An improved resolution of (±)‐cis‐N‐normetazocine | |
| CS247089B2 (en) | Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds | |
| CS271626B1 (en) | Method of ergopeptines' derivatives production | |
| EP0064317A2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| JPH075608B2 (ja) | ビンブラスチン誘導体 | |
| WO1991004260A2 (en) | 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs | |
| HK24192A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| CA1198422A (en) | N-(vinblastinoyl-23) derivatives of amino acids, their preparation and therapeutical application | |
| US4430269A (en) | 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them | |
| US3944582A (en) | Carbamates of ergolines | |
| GB1586709A (en) | C3-carboxamido derivatives of vinblastine and alkaloids | |
| FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| US4843073A (en) | 1-t-butyl ergolines useful in the treatment of cerebral insufficiency and senile dementia | |
| US20070116665A1 (en) | Novel derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses | |
| CS262670B2 (en) | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine | |
| US4057635A (en) | Carbamates of ergolines and therapeutic compositions therewith | |
| EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| EP0033981A2 (en) | Preparation of bridged catharanthus alkaloid dimers |