CS270069B1

CS270069B1 - Process for the preparation of L - (-) - <X-methyldopa

Info

Publication number: CS270069B1
Application number: CS885308A
Authority: CS
Inventors: Otakar Doc Dr Ing Drs Cervinka; Anna Ing Csc Fabryova; Milos Ing Salamon; Juraj Ing Lukac; Jan Ing Simon; Eliska Ing Pavlovska
Original assignee: Otakar Doc Dr Ing Drs Cervinka; Anna Ing Csc Fabryova; Milos Ing Salamon; Lukac Juraj; Jan Ing Simon; Eliska Ing Pavlovska
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1988-07-26
Publication date: 1990-06-13
Also published as: CS530888A1

Abstract

Způsob přípravy L-(-)-<t-methyldopy vycházející z eugenolu, který se působením dime— thylsulfátu převede na eugenolmethyleter, jehož izomerace se provádí hydroxidem draselným v alkoholu, získaný Izoeugenolmethylether se oxlr dací kyselinou peroctovou a rozkladem kyselinou sírovou a následnou Streckerovou reakcí převede na surový aminonitril, který se štěpí na optická antipody ( + )-vlnnou kyselinou na nerozpustný v bltartarát D-(-)-amlnonltrilu a rozpustný bitartarát L-(+ )-aminonitrilu, na nějž se působí amoniakem a uvolněný aminonitril se extrahuje dichlorethanem a převádí se přes hydrochlorid aminonltrilu na žádanou L-(—)-4-methyldopu. Podstata nového způsobu přípravy spočívá^v tom, že se Izomerace provádi při 95 až loo C, štěpeni amlno— nitrilu se provádí při teplotě lo až 65 °C o,48 až o,52 molárnlm ekvivalentem (4-)-kyseliny vinné a o,48 až o,52 molárnlm ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové^ ke vzniklé" suspenzi po ochlazeni na O až lo C se přidá o,52 až o,48 molámlch. ekvivalentů kyseliny vinné, na L-(4)-aminonitril uvolněný působením amoniaku z matečného louhu se působí acetanhydrldem, po odpaření rozpouštědla dichlorethanu se surový krystalický N acetylderivát smlsl s kyselinou halogenvodlkovou, například bromovodíkovou a směs se zahřívá 1 až 2 hod. na 60 až 7o C, pak se teplota během 1 až 2 hod. zvýší na 9o až loo °C a při této teplotě se míchá 2o až 24 hod,, reakčni směs se ochladí na 4 až 5 Ca zneutralizuje amoniakem na pH 4,5 až 5, po ochlazení na o až lo C se vyloučí L-(-)-(a-methyldopa). L-(-)—Ct-methyldopa je účinný lék proti hypertenzi.A method for preparing L-(-)-<t-methyldopa starting from eugenol, which is converted into eugenol methyl ether by the action of dimethyl sulfate, the isomerization of which is carried out with potassium hydroxide in alcohol, the obtained isoeugenol methyl ether is converted into crude aminonitrile by oxidation with peracetic acid and decomposition with sulfuric acid and subsequent Strecker reaction, which is split into optical antipodes (+)-vinyl acid into insoluble D-(-)-aminonitrile bitartrate and soluble L-(+)-aminonitrile bitartrate, which is treated with ammonia and the liberated aminonitrile is extracted with dichloroethane and converted via aminonitrile hydrochloride into the desired L-(—)-4-methyldopa. The essence of the new preparation method is that the isomerization is carried out at 95 to 100 C, the cleavage of the amino nitrile is carried out at a temperature of 10 to 65 °C with 0.48 to 0.52 molar equivalents of (4-)-tartaric acid and 0.48 to 0.52 molar equivalents of hydrochloric acid. After cooling to 0 to 10 C, 0.52 to 0.48 molar equivalents of tartaric acid are added to the resulting suspension, the L-(4)-aminonitrile released by the action of ammonia from the mother liquor is treated with acetic anhydride, after evaporation of the dichloroethane solvent, the crude crystalline N-acetyl derivative is mixed with a hydrohalic acid, for example hydrobromic acid, and the mixture is heated for 1 to 2 hours at 60 to 70 C, then the temperature is increased to 90 to 100 °C within 1 to 2 hours and stirred at this temperature for 20 up to 24 hours, the reaction mixture is cooled to 4 to 5 C and neutralized with ammonia to pH 4.5 to 5, after cooling to 0 to 10 C, L-(-)-(α-methyldopa) is precipitated. L-(-)-α-methyldopa is an effective antihypertensive drug.

Description

Předložený vynález se týká syntézy L-(—)-a-methyldopy, významnému léku proti hypertenzi, vycházející z poměrně snadno dostupného eugenolu.The present invention relates to the synthesis of L - (-) - α-methyldopa, a major antihypertensive drug, based on the relatively readily available eugenol.

Stávající syntézy, at” již vycházejí z vanilinu nebo eugenolu směřují většinou k substituovanému nebo nesubstituovanému 2-amlno-3-(3,4-dihydroxyfenyl)—2-methylpropionitrilu, který vzniká z odpovídajícího dihydroxyfenylacetonu Streckerovou syntézou a jehož hydrolýza poskytuje α-methyldopu. štěpení na optické antipody se běžně provádí buď v konečném stadiu syntézy, nebo u některého z meziproduktů. Z hlediska ekonomičnosti syntézy je štěpení konečného produktu nevýhodné, protože využití nežádoucího enantlomeru je zatíženo skutečností, že tt-methyldopa racemizuje velmi obtížně. Výhodnější je štěpení na enantlomery ve stadiu aminonitrilu (belgický patent 638 485 /1964/; britský patent 1 oil 65o /1965/). Nežádoucí enantiomer se dá v tomto případě snadno racemizovat a racemát recyklovat** a tím využít znovu k syntéze. Nevýhodou těchto postupů je, že jednotlivé meziprodukty se musí izolovat a čistit, například destilací. Při štěpení aminonitrilu na enantiomery provedené postupy neumožňují dokonalé rozdělení bitartarátů aminonitrilu.Existing syntheses, whether starting from vanillin or eugenol, mostly lead to substituted or unsubstituted 2-amino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylpropionitrile, which is formed from the corresponding dihydroxyphenylacetone by Strecker synthesis and whose hydrolysis affords α-methyldopa. cleavage to optical antipodes is commonly performed either at the final stage of the synthesis or at one of the intermediates. From the point of view of the economics of the synthesis, the cleavage of the final product is disadvantageous, because the use of the undesired enantiomer is burdened by the fact that t-methyldopa is very difficult to racemize. More preferred is cleavage to the enantiomers at the aminonitrile stage (Belgian patent 638 485 (1964); British patent 1 oil 65o (1965)). In this case, the undesired enantiomer can be easily racemized and the racemate recycled ** and thus reused for synthesis. The disadvantage of these processes is that the individual intermediates must be isolated and purified, for example by distillation. When the aminonitrile is resolved into the enantiomers, the procedures performed do not allow perfect separation of the aminonitrile bitartrates.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy p-(-)-d-methyldopy, vycházející z kombinace několika známých mezistupňů syntézy L·-(-)-¢t-methyldopy· kdy výchozí surovinou je eugenol, který se působením dimethylsulfátu převede na eugenolmethyleter, jehož izomerace se provádí hydroxidem draselným v alkoholu, získaný izoeugenolmethylether se oxidací kyselinou peroctovou a rozkladem kyselinou sírovou a následnou Streckerovou reakcí převede na surový aminonitril, který se štěpí na optické antipody ( + )-vlnnou kyselinou na nerozpustný bitartarát D —( —)-aminonitrilu a rozpustný bitartarát I/-( + )-aminonitrilu, na který se působí amoniakem a uvolněný aminonitril se extrahuje die hlore thane m a převádí se přes hydrochlorid aminonitrilu na žádanou L·-(-)-(X.-methyldopu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se Izomerace provádí při 95 až loo °C, štěpení aminonitrilu se provádí při teplotě lo až 65 °C, o,48 až o,52 molámím ekvivalentem ( + )-kyseliny vinné a o,40 až o,52 molámím ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové, ke vzniklé suspenzi po ochlazení na Ό až lo °C se přidá o,52 až o,48 molámích ekvivalentů kyseliny vinné, na l>-( + )-aminonitril uvolněný působením amoniaku z matečného louhu se působí acetanhydridem, po odpaření rozpouštědla dichlorethanu se surový krystalický N acetylderivát smísí s kyselinou halogenvodíkovou, například bromovodíkovou a směs se zahřívá 1 až 2 h na 6o až 7o °C, potom se teplota během 1 až 2 h zvýší na 9o až loo °C a při této teplotě se míchá 2o až 24 h, reakční směs se ochladí na 4 až 5 °C a zneutralizuje amoniakem na pH 4,5 až 5, po ochlazení na O až lo °C se vyloučí L-(-)—(a-methyldopa).These disadvantages are eliminated by a process for the preparation of p - (-) - d-methyldopa, based on a combination of several known intermediate steps in the synthesis of L · - (-) - ¢ t-methyldopa · where the starting material is eugenol. is carried out with potassium hydroxide in alcohol, the isoeugenol methyl ether obtained is oxidized to crude aminonitrile by oxidation with peracetic acid and decomposition with sulfuric acid and subsequent Strecker reaction, which is cleaved to optical antipodes with (+) - wave acid to insoluble D - (-) - aminonitrile bitartrate and soluble N - (+) - aminonitrile bitartrate, which is treated with ammonia and the liberated aminonitrile is extracted with dichloromethane and converted via aminonitrile hydrochloride to the desired L · - (-) - (X.-methyldopa according to the invention, which consists in in that the isomerization is carried out at 95 DEG to 100 DEG C., the cleavage of the aminonitrile is carried out at a temperature of 10 DEG to 65 DEG C., 0.48 to 0.52 molar equivalents of (+) - tartaric acid and 40 to 0.5 molar equivalents. hydrochloric acid, to the resulting suspension after cooling to Ό to 10 ° C is added 0.52 to 0.48 molar equivalents of tartaric acid, to the 1 - (+) - aminonitrile liberated by ammonia from the mother liquor is treated with acetic anhydride, after evaporation of the dichloroethane solvent, the crude crystalline N acetyl derivative is mixed with hydrohalic acid, for example hydrobromic acid, and the mixture is heated to 60 DEG to 70 DEG C. for 1 to 2 hours, then the temperature is raised to 90 DEG to 10 DEG C. in 1 to 2 hours and stirred at this temperature. 20 to 24 h, the reaction mixture is cooled to 4 to 5 ° C and neutralized with ammonia to pH 4.5 to 5, after cooling to 0 to 10 ° C, L - (-) - (α-methyldopa) precipitates.

Výhodou předloženého vynálezu je skutečnost, že jednotlivé stupně syntézy jsou prováděny tak, že se meziprodukty dají bez čištění destilací nebo jinými operacemi použít k další syntéze, což má z ekonomického hlediska velký význam, štěpení na optické antipody ve stádiu aminonitrilu umožňuje velmi dobré rozdělení bitartarátů aminonitrilu.An advantage of the present invention is that the individual steps of the synthesis are carried out in such a way that the intermediates can be used for further synthesis without purification by distillation or other operations, which is of great economic importance, cleavage to optical antipodes .

Eugenol se působením dimethylsulfátu v alkalickém prostředí převede na eugenolmethylether. Chránění volné hydroxylové skupiny má pro další stupně syntézy značný význam Jak z hlediska stability produktů následujících stupňů syntézy, které se dají lépe izolovat v čistém stavu a jednak z hlediska úspěšného štěpení na optické antipody. Eugenolinfothylether se izoluje vy třepáním do organického rozpouštědla. Po odpaření rozpouštědla se použije získaný produkt v surovém stavu bez destilace k další reakci. 'Eugenol is converted to eugenol methyl ether by the action of dimethyl sulfate in an alkaline medium. The protection of the free hydroxyl group is of considerable importance for the next steps of the synthesis, both in terms of the stability of the products of the following steps of the synthesis, which can be better isolated in the pure state and in terms of successful cleavage to optical antipodes. Eugenoline photyl ether is isolated by shaking in an organic solvent. After evaporation of the solvent, the obtained product is used crude without distillation for the next reaction. '

Eugenolmethylether se s výhodou izomeruje na Isoeugenolmethylether za katalýzy alkoholickým roztokem hydroxidu draselného. Tento katalyzátor Je mnohem levnější, než chloridy kovů 8 skupiny (například RhCl₃) a poskytuje srovnatelně vysoké výtěžky. Prodloužení reakční doby při izomerael dovoluje výrazně snížit izomerační teplotu, což je další výhoda při provedení v technologickém měřítku. Isoeugenolmethylether je v surovém stavu, bez dalších úprav, oxidován na 3,4-dimethoxyfenylaceton. Oxidace se provádí peroctovou kyselinou ve vodném prostředí při teplotě 4o až 6o °C. Získaný meziprodukt se bez izolace převede na keton varem se zředěnou kyselinou sírovou v toluenu. Pro další stupeň dostatečně čistý produkt se získá odpařením vysuThe eugenol methyl ether is preferably isomerized to isoeugenol methyl ether catalyzed by an alcoholic solution of potassium hydroxide. This catalyst is much cheaper than Group 8 metal chlorides (e.g. RhCl ₃ ) and gives comparatively high yields. The prolongation of the reaction time in the case of isomers makes it possible to significantly reduce the isomerization temperature, which is a further advantage when carried out on a technological scale. Isoeugenol methyl ether is oxidized to 3,4-dimethoxyphenylacetone in the crude state without further treatment. The oxidation is performed with peracetic acid in an aqueous medium at a temperature of 4 ° to 6 ° ° C. The intermediate obtained is converted to the ketone without isolation by boiling with dilute sulfuric acid in toluene. For the next step, a sufficiently pure product is obtained by evaporation of the supernatant

CS 27oo69 Bl šeného toluenového roztoku. Ze surového ketonu se připravuje Streckerovou reakcí 2-amino—3—(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methylpropionitril. V tomto stádiu se provede štěpení na enantiomery převedením na diastereoizomemí soli s kyselinou ( + )-vinnou. Podle vynálezu je izolace L-( + )—enantiomeru z více rozpustné soli pro lepší izolaci a další zpracování provedena tak, že se po uvolnění působením anhydridu kyseliny octové převádí na N-acetylderivát. Toto provedení má řadu výhod, acetylderivát se získá ve velmi dobrém výtěžku, dá se po odpaření rozpuštědla izolovat v krystalickém stavu a může ee použít přímo k hydrolýze na L— (-)— a-methyldopu. Navíc probíhá hydrolýza N-acetylderivátu bez nežádoucích vedlejších reakcí, kterými je provázena hydrolýza volného aminonitrilu. .CS 27oo69 Bleached toluene solution. 2-Amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylpropionitrile is prepared from the crude ketone by a Strecker reaction. At this stage, resolution to the enantiomers is performed by conversion to the diastereoisomeric salt with (+) - tartaric acid. According to the invention, the isolation of the L- (+) - enantiomer from the more soluble salt for better isolation and further work-up is carried out by converting it to the N-acetyl derivative after liberation with acetic anhydride. This embodiment has a number of advantages: the acetyl derivative is obtained in very good yield, can be isolated in the crystalline state after evaporation of the solvent and can be used directly for hydrolysis on L - (-) - α-methyldopa. In addition, the hydrolysis of the N-acetyl derivative proceeds without the undesired side reactions which accompany the hydrolysis of the free aminonitrile. .

Postup syntézy se dále objasňuje na příkladu provedení, který je rozdělen na jednotlivé mezistupně syntézy s uvedením případného vyčištění jednotlivých meziproduktů.The synthetic procedure is further elucidated on the basis of an exemplary embodiment, which is divided into individual intermediate stages of the synthesis, with an indication of the possible purification of the individual intermediates.

Do míchané směsi 2oo g eugenolu a 600 ml lo % hmot, roztoku hydroxidu sodného bylo při teplotě do 4o °C přikapáno 2oo g dimethylsulfátu. Po půlhodinovém zahřívání na vodní lázni bylo přidáno dalších 15o ml roztoku hydroxidu sodného. Po dvouhodinovém zahřívání byly vrstvy odděleny, vodná vrstva byla vy tře pán a do toluenu a po vysušení šíraném hořečnatým a po oddestilování toluenu bylo získáno 21o g eugenolmethyletheru, 93,7 % čistoty.200 g of dimethyl sulphate were added dropwise to a stirred mixture of 200 g of eugenol and 600 ml of 10% strength by weight sodium hydroxide solution at a temperature of up to 40 DEG C. After heating on a water bath for half an hour, an additional 150 ml of sodium hydroxide solution was added. After heating for 2 hours, the layers were separated, the aqueous layer was triturated with toluene, and after drying over magnesium sulfate and distilling off the toluene, 21 g of eugenol methyl ether was obtained, 93.7% pure.

Surový eugenolmethylether (5o g) byl zahřát na 75 °C a za míchání bylo přidáno 5 ml roztoku katalyzátoru, připraveného rozpuštěním 4 g hydroxidu draselného v lo ml absolutního ethanolu. Reakční směs byla zahřívána za míchání 2o hodin v lázni zahřáté na 96 až loo °C. Bylo získáno 54,5 g produktu obsahujícího 9o % isoeugenolmethyletheru.The crude eugenol methyl ether (50 g) was heated to 75 ° C and 5 ml of a catalyst solution prepared by dissolving 4 g of potassium hydroxide in 10 ml of absolute ethanol was added with stirring. The reaction mixture was heated with stirring for 20 hours in a bath heated to 96-100 ° C. 54.5 g of product containing 90% of isoeugenol methyl ether were obtained.

Ke směsi 54 g surového izoeugenolmethyletheru a 125 ml vody bylo přikapáno za intenzivního míchání a mírného chlazení během 1,5 hodiny 5o ml kyseliny peroctové (35 % hmot, persteril) obsahující 7 g bezvodého octanu sodného při teplotě 2o až 3o °C. Reakční směs byla dále míchána 2 hodiny při 4o °C a 2 hodiny při 60 °C. Po ochlazení byly zbylé peroxidy odstraněny vodným roztokem pyrosiřičitanu sodného do negativní reakce, směs byla zředěna 2o ml toluenu a po přidání 2oó ml 14 % hmot, kyseliny, sírové byla vařena za míchání 12 hodin. Po oddělení vrstev byla spodní vrstva vytřepána do toluenu a spojené toluenové podíly byly po vysušení síranem hořečnatým odpařeny. Bylo získáno 51 g odparku, obsahujícího 81,9 % dimethoxyfenylacetonu. Produkt byl použit přímo ke Streckerově syntéze aminonitrilu.To a mixture of 54 g of crude isoeugenol methyl ether and 125 ml of water, 50 ml of peracetic acid (35% by weight, persteril) containing 7 g of anhydrous sodium acetate at 20 DEG to 30 DEG C. were added dropwise with vigorous stirring and gentle cooling over 1.5 hours. The reaction mixture was further stirred at 40 ° C for 2 hours and at 60 ° C for 2 hours. After cooling, the remaining peroxides were removed with aqueous sodium metabisulfite solution to a negative reaction, the mixture was diluted with 20 ml of toluene and, after adding 20 ml of 14% by weight of sulfuric acid, boiled with stirring for 12 hours. After separating the layers, the lower layer was shaken into toluene and the combined toluene portions were evaporated after drying over magnesium sulfate. 51 g of residue containing 81.9% of dimethoxyphenylacetone were obtained. The product was used directly for the Strecker synthesis of aminonitrile.

Kyanid draselný (16 g) a chlorid amonný (12,5 g) byly rozpuštěny v 2o6 ml 25 % hmot, amoniaku a roztok byl zahřát: na 35 až 4o °C, Při této teplotě byl najednou přidán za intenzivního míchání surový keton (51,1 g). Směs byla dále zahřívána 2,5 hodiny, za míchání ochlazena, vyloučený produkt byl odsát a promyt loo ml ledové vody. Matečný louh byl vytře pán 5o ml chloroformu. Odpařením chloroformového roztoku byl získán další podíl produktu. Surový aminonitril byl po sušení překrystalován z isopropylalkoholu. Celkem bylo získáno 38 g aminonitrilu t.t. 82 až 84 °C.Potassium cyanide (16 g) and ammonium chloride (12.5 g) were dissolved in 20 ml of 25% strength by weight ammonia and the solution was heated to 35-4 ° C. At this temperature, crude ketone (51 , 1 g). The mixture was further heated for 2.5 hours, cooled with stirring, the precipitated product was filtered off with suction and washed with 10 ml of ice water. The mother liquor was wiped with 50 ml of chloroform. Evaporation of the chloroform solution gave another portion of the product. The crude aminonitrile was recrystallized from isopropyl alcohol after drying. A total of 38 g of aminonitrile was obtained, m.p. 82-84 ° C.

Suspenze 2oo g jemně rozetřeného surového aminonitrilu ve 1 77o ml vody byla vy tem pérována za intenzivního míchání na 15 °C. Kyselina (+)-vinná (15o g) byla rozpuštěna v 182 ml vody a jedna polovina tohoto roztoku byla smíchána sé 114 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl přidán během 1 minuty k předem připravené suspenzi, teplota byla udržována na 15 °C. Za chlazení na o °C byla přidána během 3o minut druhá polovina roztoku kyseliny vinné a při této teplotě bylo dále mícháno 45 minut. Vyloučená sraženina byla odsáta a promyta ledovou vodou. Bylo získáno 375 g vlhkého bitartarátu aminonitrilu, který byl použit přímo k racemizaci. Vychlazený filtrát a promývací louhy byly smíchány s 36o ml dichlorethanu a za intenzivního míchání byl přikapán 6 N roztok amoniaku do pH 7 při O až 5 °C. Vodná vrstva byla oddělena, vytřepána 9o ml dichlorethanu. Spojené dichlorethanové podíly byly během 1 hodiny přikapány při teplotě O až 5 °C do 218 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, dále bylo mícháno 3o minut, vyloučená sraženina byla odsáta, promyta 4 N kyselinou chlorovodíkovou a dichlorethanem. Po vysušení ve vakuu bylo získáno 92,7 g (73 %) L-( + )-aminonitrilu t.t. 13o až 135 °C. /a 1^ +10,27° (c 2, methanol).A suspension of 200 g of finely ground crude aminonitrile in 1750 ml of water was extracted with vigorous stirring to 15 ° C. (+) - Tartaric acid (15 g) was dissolved in 182 ml of water and one half of this solution was mixed with 114 ml of 2 N hydrochloric acid and this solution was added over 1 minute to the pre-prepared suspension, maintaining the temperature at 15 ° C. . While cooling to 0 ° C, the other half of the tartaric acid solution was added over 30 minutes and stirred at this temperature for 45 minutes. The precipitate formed was filtered off with suction and washed with ice water. 375 g of wet aminonitrile bitartrate were obtained, which was used directly for racemization. The cooled filtrate and washings were mixed with 36 ml of dichloroethane and 6 N ammonia solution was added dropwise to pH 7 at 0 to 5 ° C with vigorous stirring. The aqueous layer was separated, shaken with 90 mL of dichloroethane. The combined dichloroethane portions were added dropwise to 218 ml of 6 N hydrochloric acid over 1 hour at 0 DEG to 5 DEG C., stirred for 30 minutes, the precipitate formed was filtered off with suction, washed with 4 N hydrochloric acid and dichloroethane. After drying in vacuo, 92.7 g (73%) of L - (+) - aminonitrile were obtained, m.p. 13 ° to 135 ° C. [α] D + 10.27 ° (c 2, methanol).

CS 27oo69 BlCS 27oo69 Bl

Roztok bitartarátu L-(+)-amlnonltrliu po štěpení spolu s promývacími louhy byl smíchán s 36o ml dichlorethanu a byl potom po vychlazení na O °C neutralizován přídavkem 6 N amoniaku na pH 7. Po oddělení vrstev byla vodná vrstva extrahována 9o ml dichlorethanu a spojené organické podíly byly po vysušení přídavkem dichlorethanu doplněny na objem 55o ml, K llo ml (1/5) dichlorethanového roztoku bylo přidáno za míchání během lo minut 16 ml acetanhydridu a reakční směs byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Potom byl roztok odpařen, odparek byl rozpuštěn v mírně zahřáté kyselině bromovodíkové a roztok byl 1,5 hodiny zahříván na 7o °C, potom byla teplota během 1,5 hodiny zvýšena na loo °C a při této teplotě bylo dále mícháno 24 hodin. Reakční směs byla při teplotě O až 5 °C neutralizována 25 % hmot, amoniakem na pH 5. Produkt, který stáním v lednici vykrystaloval, byl odsát a promyt malým množstvím ledové vody. Ještě vlhká surová aminokyselina byla rozmíchána s pětinásobkem vody, suspenzí byl probublán oxid siřičitý do rozpuštění, roztok byl odbarven aktivním uhlím a odpařením byl zbaven oxidu siřičitého. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty ledovou vodou a sušeny ve • vakuu při 2o °C, Celkem bylo získáno 12,8 g seskvlhydrátu L-(-)-g-methyldopy /α/θ⁵ -12,5° (c 1, voda).The L - (+) - aminonitrile bitartrate solution after cleavage together with the washing liquors was mixed with 36 ml of dichloroethane and then, after cooling to 0 ° C, neutralized by adding 6 N ammonia to pH 7. After separating the layers, the aqueous layer was extracted with 90 ml of dichloroethane and After drying, the combined organics were made up to 55 ml with dichloromethane, to 16 ml (1/5) of the dichloroethane solution was added 16 ml of acetic anhydride with stirring over 10 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then the solution was evaporated, the residue was dissolved in slightly heated hydrobromic acid and the solution was heated to 70 ° C for 1.5 hours, then the temperature was raised to 100 ° C over 1.5 hours and stirred at this temperature for 24 hours. The reaction mixture was neutralized at 0-5 [deg.] C. with 25% by weight of ammonia to pH 5. The product, which crystallized on standing in a refrigerator, was filtered off with suction and washed with a small amount of ice water. The still wet crude amino acid was stirred with five times the water, sulfur dioxide was bubbled through the suspension until dissolved, the solution was decolorized with activated carbon and evaporated to remove sulfur dioxide. The precipitated crystals were filtered off with suction, washed with ice water and dried in vacuo at 20 DEG C. A total of 12.8 g of L - (-) - g-methyldopa / α / θ ⁵ -12.5 ° sesquihydrate were obtained (c 1, water ).

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Process for the preparation of L - (-) - α-methyldopa from eugenol, which is converted to eugenol methyl ether by dimethyl sulphate, the isomerisation of which is carried out with potassium hydroxide in alcohol, the isoeugenol methyl ether obtained by oxidation with peracetic acid and decomposition which is cleaved to the optical antipodes with (+) - wave acid to insoluble D - (-) - aminonitrile bitartrate and soluble L - (+) - aminonitrile bitartrate, which is treated with ammonia and the liberated aminonitrile is extracted with chlorochlorine and transferred via aminonitrile hydrochloride to the desired L - (-) - α-methyldopa, characterized in that the isomerization is carried out at 95 DEG to 100 DEG C., the cleavage of aminonitrile is carried out at a temperature of 10 DEG to 65 DEG C. by 0.48 to 0.5 molar equivalents ( +) - tartaric acid and .48 to 0.52 molar equivalents of hydrochloric acid, to the resulting suspension after cooling to 0 to 10. C is added 0.52 to 0.48 molar equivalents of tartaric acid, the L - (+) - aminonitrile liberated by ammonia from the mother liquor is treated with acetic anhydride, after evaporation of the dichloroethane solvent the crude crystalline N-acetyl derivative is mixed with hydrohalic acid such as hydrobromic acid. and the mixture is heated to 60 to 70 ° C for 1 to 2 hours, then the temperature is raised to 9 to 10 ° C in 1 to 2 hours and stirred at this temperature for 2 to 24 hours, the reaction mixture is cooled to 4 to 5 ° C. C and neutralized with ammonia to pH 4.5 to 5, after cooling to 0 to 10 ° C L - (-) - (x-methyldopa) precipitates.