CS268630B1

CS268630B1 - Způsob přípravy 6-(aminoalkoxy)dibenxo/b,f/- thiepin-1O(11H)-onů a jejich hydroohloridů

Info

Publication number: CS268630B1
Application number: CS886939A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Ing Dr Drsc Protiva; Irena Ing Csc Cervena; Vladislava Mudr Csc Hola
Original assignee: Protiva Miroslav; Cervena Irena; Hola Vladislava
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS693988A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv, Jeho předmštem je způsob přípravy 2-dimethylamino(nebo piperidino)ethyletherů a 3~dimethylamino(nebo piperidino)propyletherů odvozenýoh od 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-onu a jeho 2-chlorderivétu, jakož i jejich hydrochloridů, Uvedené látky máji antimikrobiální účinnost v testeoh in vitro a jsou tedy potenoiálními chemotherapeutiky. KromŠ toho vykazují ještS některé další farmakodynamioky výhodné vlastnosti. Jejich příprava podle řešeni spočívá v reakcích sodných solí Jmenovunýoh fenolketonů s 2-dimethylamino (nebo piperidinojethylohloridem nebo 3- dimethylamino(nebo piperidinojpropylchloridem ve vroucím ethanolu za přítomnosti ethoxidu sodného. Získané base se neutralisaci kyselinou chlorovodíkovou nebo chlorovodíkem převedou na hydrochloridy.

Description

Vynález ee týká způsobu přípravy 6~(aminoalkoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)~onů obecného vzorce I

(I), ve kterém R¹ značí atom vodíku nebo atom chloru, NRg Je zbytek dimethylaminu nebo piperidinu a n je 2 nebo 3, a jejich hydrochloridů.

Látky obecného vzorce I, zvláště ve formě hydrochloridů, vykazují antimikrobiální i'iX4nnn.-iť v testech in vitro, takže je lze považovat za potenciální ohemotherapeutika. Kromě toho vykazují ještě další užitečné farmakodynamické vlastnosti, Jak Je to uvedeno dále, které z nich činí potenciální léčiva. Látek obecného vzorce I lze též použít Jako meziproduktů přípravy dalších farmakodynamioky aktivních látek.

Biologické vlastnosti Jsou dále uvedeny pro tyto látky podle vynálezu:

(i) 6-(2-Dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-on ve formě hydrochloridů (B) 6-(2-Piperidino)ethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(l1H)-on ve formě hemihydrátu hydrochloridu ’ (c) 6-(3-Dimethylaminopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 1 1H)-on ve formě hydrochloridů (D) 6-(3-(Piperidino)propoxy)dibenzo/b,f/thiepin-lO(11H)-on ve formě hydrochloridů (E) 2-Chlor-6-(2-dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 11H)-On ve formě hemihydrátu hydrochloridů

Látka A: Akutní Jedovatost u myší, LD^_Q = 56 mg/kg i.v.; 257 mg/kg p.o. Vykazuje mírný ataxioký účinek v testu rotující tyčky u myší; ED^_Q = 18,4 mg/kg i.v. V tostu detoxikace histam!nu u morčat v subkutánní dávce 10 mg/kg mírně prodlužuje latenoi hy nutí morčat (náznak antihistaminového efektu). Anti mikrobiální účinnost in vitro (uvedeny testované organismy a tninimá1 ní inhibiční koncentrace v mg/1): Streptococcus/3 haemclyticus, 100; Staphylococcus pyogenes aureus, 100; Proteus vulgaris, 100; Candida albicans, 50.

* Látka B: činek v testu

Akutní toxicita u myší, LD^q = 33 mg/kg i.v. Vykazuje mírný ataxioký úrotujíoí tyčky u myší/ Εϋ$θ = 10 mg/kg i.v. Má účinek antitusioký u morčat, u nichž je kašel vyvoláván aerosolem roztoku kyseliny citrónové; v oreální dávce mg/kg tlumí záchvaty kašle přibližné o 50 tocoecus/3 -haemclyticus, 100; Streptococcus reus, 50; Trichophyton mentagrophytes, 50.

%. Antimikrobiální účinky in vitro: Strep— faecalis, 100; Staphylococcus pyogenes auLátka C: Akutní Jedovatost u myší, ΙΌ^θ = 29,9 mg/kg i.v.; 324 mg/kg p.o. Ataxioký účinek v testu rotující tyčky u myší, ED₅₀ = 15,0 mg/kg i.v, V orální dávce 50 mg/kg významné tlumí lokomotorickou aktivitu myší v paprskovém testu podle Dewse (trankviLi— začni účinek). V téže dávce snižuje mírně, ale statisticky významné výskyt žaludečních vředů po reserpinu u krys (thymole ptlcký účinek).

Mtka D: Akutní toxicita u myší, LD^₀ = 40 mg/kg i.v, Ataxioký účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^ e 12,2 mg/kg i.v, Antimikroblální účinky in vitro: Streptococcus faecalis, 100; Staphylooooous pyogenes aureus, 50; Pseudomonas aeruginosa, 50; Trichophyton mentagrophytes, 12,5,

Látka E: Akutní toxicita u myší, = 75 mg/kg i.v. V koncentraci 1O yug/ml tlumí kontrakce isolovaného krysího duodenu, vyvolávané aoetylcholinem, na 50 % (sposmolytický účinek). Má anorektický účinek u myší; v orálních dávkách 25 až 75 mg/kg in

CS 268 630 Bl hibuje příjem potravy na 50 %. Antimikrobiální účinky in vitro: Streptooooous/J -haemolytioua, 50} Staphylococcus pyogenes aureus, 25, Trichophyton mentagrophytes, 50.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu se připraví reakcemi sodných solí fenolketonů obecného vzorec II

OH (ID, ve kterém R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s aminoalkylchloridy obecného vzorce III οι(οη₂)_Λ ve kterém NR₂ a n značí opět totéž Jako ve vzorci I, Reakce se provedou ve vroucím ethanolu a pro převedení fenolketonů vzorce II na sodné soli se použije ethoxidu sodného. Pokud se ho použije příslušný přebytek, lze aminoalkylchloridy vzorce III použít ve formě komerčně přístupných hydrochloridů. Toto Je nejvýhodnější varianta postupu podle vynálezu, která je popsaná v příkladech. Výchozí fenolketony vzorce II jsou popsané v literatuře; 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-l0(11H)-on viz Protiva M. et al, , Collect, Czeoh.Chem.Commun. 40, 2667 (1975); 2-ohlor-6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-cn viz Protiva M. et al., Collect.Czech.Chern.Commun. 46, 2245 (l98l).

Všechny látky ve vynálezu popsané Jsou nové, jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami. Látky obecného vzorce I Jsou basické povahy a neutralisací kyselinou chlorovodíkovou-nebo chlorovodíkem poskytují hydrochloridy, které dobře krystalují, jsou rozpustné ve vodě a způsob jejich přípravy právě uvedenou neutralisační reakcí je součástí předmětu vynálezu.

Příprava jednotlivých látek podle vynálezu je popsána v následujících příkladech, které jsou ovšem jen ilustrací jedné varianty způsobu přípravy podle vynálezu a není jejich účelem popisovat všechny možné varianty.

Příklad 1

6-(2-Dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 11H)-on

K roztoku ethoxidu sodného, který se připraví rozpuštěním 3,0 g sodíku v 350 ml ethanolu, se za míchání přidá nejdříve 12,12 g 6-hydroxidibenzo/b,f/thiepin-10(l1H)-onu a po 10 min míchání Ještě 10,6 g hydrochloridů 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se za míchání vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučený chlorid sodný odstraní filtrací, filtrát se slabě okyselí kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se promyje benzenem, zalkal1 suje se vodným amoniakem a uvolněná base se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu, se získá 10,4 g (66 %) olejovitá base, která krystalisuje z oyklohexanu a v čistém stavu taje při 69 až 71 C. Neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydroohlorid, který z téže směsi krystalisuje a v čistém stavu taje při 176 až 179 °C.

Příklad 2

6-(2-(Piperidino)ethoxy)dibenzo/b,f/thlepin-lO( 11H) -on

Podobnou reakcí 12,1 g 6-hydrcxydibenzo/b,f/thiepLn-l0( 11H)—onu s 12,9 g hydro chloridu 2-(piperidino)ethylchloridu v roztoku ethoxidu sodného (z 3,0 g sodíku a 250 ml ethanolu) (var pod zpětným chladičem po dobu 7 h.) se získá 14,6 g (83 ¢) prakticky homo

CS 268 630 Bl gennl olejovité base, která krystalisuje ze směsi cyklohexanu a hexanu a taje při 55 až 58 °C, Neutralised kyselinou chlorovodíkovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hemlhydrát hydroohloridu, který krystalisuje zo směsi ethanolu a etheru a taje při 186 až 189 °C.

Příklad 3

6-( 3-Dimethylaminopropoxy )dibenzo/b,f/ thiepin-10( 11H)-on

Podobnou reakcí 6,7 g 6-hydroxydibenzo/b,f/thiopin-10(11H)-onu s 6,6 g hydrochloridu 3-dimethylanxinopropylohloridu v roztoku ethoxidu sodného (z 1,73 g sodíku a 200 ml ethanolu) (var po dobu 10 h pod zpětným chladičem) se získá 6,4 g (71 ¢) téměř homogenní olejovité base, která se převede působením chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru na hydrochlorid, t.t, 181 až 183 °C (ethanol-ether). Z vyčištěného hydroohloridu se uvolní vodným amen Inkem zcela čistá base, která se isoluje extrakci etherem. Je vSak i potom oleJovitá, tile lze ji použít k změření spekter.

Příklad 4

6-(3-(Piperidine)propoxy)dibenzo/b,f’/thiepin~10(11H)-on

Podobnou reakcí 10,9 g 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-l0(11H) —onu s 12,5 g hydrochloridu 3-(piperidine)propylohloridu v roztoku ethoxidu sodného z 2,5 g sodíku a 200 ml ethanólu (var pod zpětným chladičem po dobu 8,5 h) se získá 14,O g (85 ¢) krystalické base tající při 78 až 80 °C (cyklohexan). Neutralisací chlorovodíkem poskytuje hydroohlorid, který krystalisuje z acetonu a taje při 166 až 169 °C, .

Příklad 5

2-Chlor-6-(2-dime thylaminoe thexy)dibenzo/b, f/thie pln-10(11H)-on

Podobnou reakcí 3,1 g 2-ohlor-6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-10(l1H)-onu s 2,6 g hydroohloridu 2-dimethylaminoethylohloridu v roztoku ethoxidu sodného (var pod zpětným chladičem po dobu 11,5 h) se získá 2,5 g (64 krystalické base, která se přečisti krystalisaol z cyklohexanu, t.t, 101 až 103 °C. Neutralisací kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá hemlhydrát hydroohloridu, t.t. 197 až 199 °C (ethanol).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy 6-(amlnoalkoxy)dlbenzo/b,f/thiepln-1 O(11H)-onů obecného vzorce I

(I)_; · ve kterém R¹ značí atom dinu a n je 2 nebo 3, a tonů obecného vzorce II vnd-fku nebo atom chloru, NR^ je zbytek dimethylaminu nebo piperijejich hydroohloridů, vyznačující se tím, že sodné soli fenolke-

(Π)_? ve kterém R¹ značí totéž, jako ve vzorci I, ee podrobí reakci s aminoalkylchloridy obecného vzorce III ^C1(^⁾n^NR2 (III), ve kterém NR₂ a n značí totéž jako ve vzorci I, ve vroucím ethanolu za přítomnosti ethoxidu sodného a získané base obecného vzorce I se převedou na hydrochloridy neutralisací kyselinou chlorovodíkovou nebo chlorovodíkem.