CS268514B2 - Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production - Google Patents
Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268514B2 CS268514B2 CS849740A CS974084A CS268514B2 CS 268514 B2 CS268514 B2 CS 268514B2 CS 849740 A CS849740 A CS 849740A CS 974084 A CS974084 A CS 974084A CS 268514 B2 CS268514 B2 CS 268514B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deamino
- morpholinyl
- mixture
- doxorubicin
- compounds
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title claims description 16
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 abstract description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RWGPAMBILZOZBK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound O=CCOCC=O RWGPAMBILZOZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N chembl3304020 Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=N)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYDTHANSGMJTP-ZXZARUISSA-N (3s,4r)-oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1COC[C@H]1O SSYDTHANSGMJTP-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZFVLKJYFNQW-FKKRWUELSA-N 13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-FKKRWUELSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N Doxorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002285 desorption chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N doxorubicinol Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@@H](O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů daunorubielnu a doxorubicinu. Tyderiváty je možno použít jako protinádorové látky.
Doxorubicin (adriamycin) popsaný v US patentovém spieu č. 3 590 028 (F. Arcamone a další) je pravděpodobně nejúčinnější současně používanou protinádorovou látkou. Současně s daunorubicinem se užívá к léčbě celé řady nádorů a také leukemie. Někteří nemocní 8 těmito nádory, zejména s některými závažnými typy nádorů, jako jsou nádory tlustého střeva a melanom však na tuto léčbu příznivě nereagují. Mimoto u některých nemocných při delší léčbě dochází к neléčitelnému poškození srdce, které může samo vést к smrti. Z tohoto důvodu by bylo zapotřebí nalézt analogické látky se Širěím účinkem a 8 niŽŠí toxicitou vzhledem к srdečnímu svalu. Až dosud byly při rozeáhléa výzkumu získány některé účinné nové analogy, například sloučeniny, účinné proti myší leukémii P388, jde o dva lipofilní deriváty AD32 a Κ,Ν-dibenzyldaunorubicin, při jejich použití je však zapotřebí užít vysokých dávek a mimoto tyto látky nepůsobí na DNA in vitro, přestože DNA je pravděpodobně primárním biologickým cílem účinných antracyklinových derivátů. Většina N-alkylových derivátů byla rovněž účinná proti myší leukémii P388, tato účinnost se však nijak významně nelišila od účinnosti doxorubicinu nebo daunorubicinu. Některé z těchto derivátů byly neúčinné.
Známé deriváty doxorubicinu a jeho antracyklinových analogů jsou popsány v publi30, Cancer Chemotherapy, Doxorubicin (Federico Arcav US kaci David W. Henry Adriamycin*, ACS Symposium Series, č Američan Chemical Society, str. 15 až 57 (1976) a v knize mone, Academie Prese, 1981). Sloučenina AD32 byla popsána č. 4 035 566 z 12. července 1977· patentovém spisu
5-iminodaunorubicin byl popsán v US patentovém spisu
1978 (David V. Henry a George L. Tong) nižších vedlejších účincích, 5-ininodoxorubicin má dobrou účinnost, Je však zapotřebí vyšších dávek.
Nyní byla nalezena skupina nových derivátů daunorubicinu a doxorubicinu. Tyto sloučeniny je možno vyjádřit
δ. 4
5-iminodaunorubicin má
109 076 z 22. srpna stejnou účinnost při obecným vzorcem I
R
OH
(I)
CS 268 514 B2 kde
H znamená skupinu CO-CH^ nebo CHOH-CH^ v případě derivátů daunorubicinu a
CO-CH2OH nebo CHOH-CH2OH v případě derivátů doxorubicinu,
A znamená kyanoskupinu nebo atom vodíku.
V případě, že A znamená atom vodíku, mohou tyto sloučeniny existovat také ve formě adičních solí a kyselinami. Tyto eoli rovněž patří do oboru vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tak, Že se uvede v reakci derivát daunorub ic inu obecného vzorce
kde
R znamená skupinu -CO-CH^, -CO-CH^-OH, -CHOH-CH^ nebo -CHOH-CH2OB, ve směsi vody a polárního organického prostředí se sloučeninou obecného vzorce
nebo s vhodným prekursorem této látky, kde
Z znamená atom kyslíku, reakce se provádí v přítomnosti kyanborohydridu, například kyanborohydridu alkalického kovu, výsledné látky se izolují a čistí známým způsobem. Na získané látky se pak působí přebytkem alkoholového roztoku amoniaku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, které jsou účinné proti nádorům. Tyto látky zřejmě spojují obě výhody, a to vysokou protizánětlivou účinnost a možnost použití nízkých dávek. Z tohoto důvodu jsou také nižší vedlejší účinky, například kardiotoxicita ve srovnání se známými sloučeninami.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmacutické
CS 268 514 B2
prostředky*pro léčbu nádorů běžným způsobem:
Morfolinylové deriváty iminodaunorubicinu a iminodoxorubicinu a kyanmorfolinylové deriváty, iminodaunorubicinu a iminodoxorubícinu Jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
| A | fi | název sloučeniny |
| H | CO-CH | 3 '-deamino-3 ' -(V-morfolinyl)-5-iminodaunorubicin a Jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska |
| H | саон-сн3 | 3 *-deamino-3 V-morfolinyl )-13-dihydro-5-iminodaunoru- bicin a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska |
| H | co-ch2oh | 3 *-deamino-3 4*-morfolinyl)-5-iminodoxorubicin a Jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska |
| H | CHOH-CH2OH | 3 -deamino-3 -(4’’-morfolinyl)-13-dihydro-5-iminodoxorubicin a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska |
| CN | CO-CH3 | 3 -deamino-3 *-( 3 ”-kyan-4*-morfolinyl)-5-iminodaunorubicin |
| CN | CHOH-CH3 | 3 *-deamino-3 *-(3-kyan-4-morfolínyl)-13-dihydro-5~iminodaunorubicin |
| CN | CO-CH2OH | 3 -deamino-3 ' 3 -kyan-4 M-morf olinyl)-5-iminodoxorubicin |
| CN | CHOH-CH2OH | 3 *-deamino-3 z-(3*-fcyan-4-morfolinyl)-13-’dihydro-5-imi- |
nodoxorubicin
Jedna z těchto sloučenin je nejvýhodnější pro svou velmi dobrou účinnost proti nádorům. Jde o následující látku:
*-deamino-3 *-(4M-morfolinyl)-5~iminodoxorubicin
První čtyři sloučeniny, uvedené v tabulce I Je možno použít ve formě volných látek nebo ve formě solí se zásadami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Adiční soli mají tu výhodu, že jsou rozpustné ve vcdě a v rozpouštědlech s obsahem vody, například ve směsi vody a alkanolu, nebo ve směsi vody a alkandiolu. Příkladem těchto smíšených rozpouštědel může být směs vody a· propylenglykolu, vody a ethanolu, vody a ethylenglykolu, vodného roztoku chloridu sodného a-různých injekčních prostředí s obsahem vody a podobně. Volné látky Jsou rozpustné v méně polárních organických rozpouštědlech, například chloroformu, methylenchloridu, směsi chloroformu a methanolu a podobně. Je také možno Je užít ve formě suspenze.
Soli mohou být také adiční produkty volných látek s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Pod tímto pojmem se rozumí kyselina, která není toxická a je možno Ji běžně užít ve farmaceutických prostředcích. Příkladem tčchto kyselin mohou být anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny, například karboxylové kyseliny jako kyselina octová, glykolová, maleinová, Jablečná, hydroxynaleinová, vinná, citrónová a salicylová a také organosulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová a p-toluensulfonová. Je možno také užít směsi dvou nebo většího počtu kyselin a směsi jednoho nebo většího počtu volných látek nebo adičních solí. Většinou jsou nejvýhodnější hydrochloridy a hydrobromidy.
CS 268 514 B2
Způsob výroby některých výhodných sloučenin
Uvedené látky je možno získat následujícím obecným způsobem:
Nejprve se běžně dodávaný daunorubicin nebo doxorubicin ve formě své adiční soli 3 kyselinou uvede v reakci za podmínek reduktivní alkylace s 2,2'-oxodiacetaldehydem vzorce = CH CH = O
CH2 — 0 — CH2
Touto alkylaci se získá směsný produkt, který obsahuje čtyři hlavní složky. V případě použití daunorubicinu jsou těmito složkami následující čtyři sloučeniny:
’-deamino-3 *-(4H-morfolinyl)daunorubicin, z-deamino-3 *-(4”-morfolinyl)“13-dihydrodaunorubicin, 3*-deamino-3*-(3-kyan-4-morfolinyl)daunorubicin a z-deamino-3 *-(3-kyan-4**-morfolinyl)-13-dihydrodaunorubicin.
V případě doxorubicinu jsou těmito složkami následující čtyři sloučeniny:
'-deamino-3-(4w-morfolinyl)doxorubicin, - .
*-deamino-3 '-(4M-morfolinyl)-13-dihydrodoxorubicin, *-deamino-3 -(3-kyan-4”-moříolinyl)doxorubicin a z-deamino-3 *-(3-kyan-4-morfolinyl)-13-dihydrodoxorubicin.
2,2'-oxydiacetaldehyd je možno získat hydrolýzou 2,2'-oxydiacetaldehyd-bis(diethylacetalu) v kyselém prostředí. Výchozí látku je možno vyjádřit vzorcem (2t-0)2-CH CH-(O-Et)2 *!
CH2· - 0 - CH2 postup se provádí způsobem podle belgického patentového spisu č. 655 436 (Pield a dalěí), tutéž látku je možno získat také štěpením 1,4-anhydroerythritolu vzorce
HO - CH-------CH - OH
CH2 - 0 - сн2 způsobem podle publikací Ваггу a další Carbohydrate Researoh, 2, 299 (1968) a Greenberg a další Carbohydrate Research, 35. 195 (1974).
Reduktivní alkylaci je možno provádět při použití přebytku dialdehydu ve směsi vody a polárního organického prostředí, například ve směsi vody a acetonitrilu, obvykle při pH 7 za přítomnosti redukčního činidla, například kyanborohydridu alkalického kovu, jako kyanborohydridu sodného nebo draselného. Jde o velmi snadno proveditelnou reakci, která je obvykle dovršena v průběhu 1 hodiny nebo v průběhu ještě kratší doby při teplotě místnosti. Reduktivní alkylace je podrobněji vysvětlena v následujících příkladech a je také užita v US patentovém spisu č. 4 301 277 a popsána v J. Medicinal Chem., str. 18 až 24 (19Θ2).
Reakční směs je možno zpracovávat jakýmkoliv způsobem, který zajistí požadovanou izolaci a dobré oddělení reakčního produktu. Extrakce reakčního produktu kyselinou je účinná při extrakci materiálů, které neobsahují kyanoakupinu z materiálů, které nejsou v kyselině rozpustné a kyanoskupinu obsahující. Výsledné páry materiálů je možno
CS 268 514 B2 kapalinovou chromatografií.
a přímo z izolovaných 5-oxosloučenin
Chem., 24. str. 669 (1981). Při prorozdělit na jednotlivé látky chromatograficky, například chromatografií na sloupci, chromatografií na tenké vrstvě nebo vysokotlakou
5-iminoaloučeniny je možno připravit snadno při použití způsobu podle publikace J. Medicinal vádění tohoto postupu se 5-oxomateriály uvedou do styku s přebytkem alkoholového roztoku amoniaku při nízké až mírní zvýšené teplotě, například při teplotě -25 až +25°C v době 0,5 až 100 hodin. V případě 3*-deamino-3*-(4-norfolinyl)-doxorubicinu a 3'-deamino-3 *“(3“kyan-4-morfolinyl)-doxorubicinu je zapotřebí chránit hydroxylovou skupinu na uhlíkovém atomu v poloze 14 před působením amoniaku. I tomuto účelu je možno užít jakoukoli ochrannou skupinu, která je labilní v mírní kyselém prostředí. Vzhledem к široké možnosti použití ve farmaceutické chemii je výhodnou ochrannou skupinou me thoxytritylová skupina. Tritylovou funkci je možno zavést tak, že se působí na 3 *-deamino-3.*-(4H-aorfolinyl)-doxorubicin nebo 3*-deamino-3*-(3-kyan-4-morfolinyl)-doxorubicin přebytkem p-anisylchlordifenylmethanu při teplotě místnosti. Po skončené reakci s amoniakem je možno regenerovat hydroxylovou skupinu v poloze 14 působením kyseliny, například kyseliny octové nebo chladného vodného roztoku kyseliny trifluoroctové. · ’
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Příprava 3 '-deamino-3 '-( 4*-morfolinyl)-5-iainodoxorubicin
А. К roztoku 0,396 g 3 *-deamino-3 *-(4-inorfolinyl)doxorubicinu, v 5 ml bezvodého pyridinu se přidá 0,990 g p-anisylchlordifenylmethanu. Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti ve tmě přibližně 2 dny. Pak se roztok zchladí směsí vody a ledové drti a přidá se 0,5 ml methanolu. Směs se míchá další 2 hodiny, načež se přidá 50 ml ředěného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se zahustí na pryžovítý odparek, který se rozpustí v toluenu, odpaří, rozpustí v methylenchloridu a vysráží pomalým přidáváním petroletheru o teplotě varu 35 až 60°C. Sraženina se oddělí, znovu rozpustí v methylenchloridu a vysráží směsí petroletheru a diethyletheru, čímž se ve výtěžku 94% získá jako amorfní pevná látka 14-0-p-anisyldifenylmethyl-3 *-deamino-3 *-(4-norfolinyl)doxorubicin vzorce III
CS 268 514 32 ·
Tento materiál byl identifikován NMR analýzou při 90 MHz v CHCly
B. Roztok 0,532 g 14-O-p-anisyldifenylmethyl-3 *-deamino-3 *-(4-morfollnyl)doxorubící nu v 10 ml methylenchloridu se přidá ke 30 ml methanolu, nasyceného amoniakem při teplotě O °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě O °C a pak se nechá stát 27 hodin při teplotě 3 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v methylenchloridu a methanolu v poměru 4. : 1 a tento.roztok se opět odpaří. Postup se dvakrát opakuje, načež se získaná pevná látka rozpustí v methylenchloridu, zfiltruje se přes vrstvu Cell tu, odpaří, odparek se rozpustí ve směsi, methylenchloridu a methanolu v poměru 1 : '2 a roztok se znovu odpaří do sucha a vysuší, čímž se ve výtěžku 97% získá 0,52 g fialového odparku.
C. Odparek ze stupně 3 se rozpustí ve 2 ml tethylenchloridu a roztok se nanese na sloupec silikagelu o rozměrech 1,5 x 40 cm, sloupec se vymývá 50 ml methylenchloridu a pak směsí methylenchloridu a methanolu, nejprve 150 ml směsi v poměru 98 : 2, 500 ml směsi v poměru 87 : 3, 100 ml směsi v poměru 95 : 5, směsi 100 ml v poměru : 7 a 200 ml směsi v poměru 90 : Ю. Nejprve se odebere eluát v množství 565 ml, pak se oddělí frakce o objemu 335 ml, tato frakce se zfiltruje a odpaří a obsahuje 59,9% naneseného vzorku jako jednotného materiálu. Tento materiál byl identifikován jako 14-0-p-anisyldifenylmethyl-3 '-deamino-3 '-(4-morfolinyl)-5-iminodoxorubicin NMR analýzou při 90 MHz. ’
D. 0,341 E produktu ze stupně C se rozpustí ve 20 cl 80% kyseliny octové а гогtok se míchá ve tmě 7 hodin. Pak se roztok zředí 50 ml vody a třikrát extrahuje chloroformem. Vodná fáze, která obsahuje požadovaný produkt se ve tmě lyofilizuje, čímž se získá 0,294 β pevné látky. Tato pevná látka ae rozpustí v 0,1 N kyselině octové. Roztok se promyje chloroformem, alkalizuje hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje chloroformem. Požadovaný produkt přejde do organické fáze, která se promyje, usuší, zfiltruje a odpaří na odparekZTento odparek se rozpustí ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 10, roztok se odpaří a odparek se usuší, Čímž se získá 0,228 g 3*-deamino-3 *-(4-morfolinyl)-5-iminodoxorubicinu. Totožnost této látky byla ověřena NMR analýzou při 300 MHz a elementární analýzou.
Příklad 2
Způsob výroby adičních solí s kyselinami
Volná báze produktu z příkladu 1 se uvede v suspenzi ve 20 ml vody. Směs se míchá a současně sé'pomalu přidává 3,2 ml'0,1 N kyseliny chlorovodíkové do pH 4,5. Suspendovaná pevná látka se postupně rozpouští. Roztok se lyofilizuje ve tmě, čímž se získá 3 -deamino-3 *-(4w-morfolinyl)-5-iminodoxorubicinhydrochloridu o čistotě 97% při analýze vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
| Analýza pro .HC1.2 | h2o | ||
| vypočteno: C: 54,35, H: 6,03, | Cl“: | 5,17, | N: 4,09% |
| nalezeno: C: 54,20, H: 5,96, | Cl: | 4,33 , | N: 4,03% |
| Pří | klad 3 |
Příprava a izolace 3 *-deamino-3 *-( 4”-morfolinyl) -5-imino-13-dihydrodoxorubicinu ty.- ’ jí ťl v
:.1
CS 268 514 В2
A. Roztok 0,186 g 3 -deamino-3 *-( 4w-morfolinyl)-13-dihydrodoxorib icinu, v 6 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1 : 1 se přidá к 20 ml methanolu, nasyceného amoniakem, při teplotě 0°C. Směs se hodinu míchá a pak se nechá stát 27 hodin při teplotě 3°C, odpaří se a odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4:1a postup se třikrát opakuje do úplného odstranění amoniaku. Výsledný odparek se čistí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při rozměru ploten mm x 20 x 20 cm, jako rozpouštědla se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1. Pásy, obsahující v podstatě čistý 3*-deamino-3*-(4M-morfolinyl)-5-imino-13-dihydrodoxorubicin látky, jak je možno
B. Volná látka ae oddělí, vymyjí a eluát se odpaří, Čímž se získá 0,139 g volné prokázat КМ2 analýzou při 300 MHz. .
ze stupně A se převede na hydrochlorid způsobem podle příkladu 2. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií je možno prokázat, že čistota hydrochloridu je 97 až 98%. *
Analýza pro θ3ΐ^38^2θ11^θ^* 2H2O
Vypočteno: C: 54,19, H: 6,31, Cl : nalezeno: C: 54,17, H: 5,95, Cl:
5,16,
4,88,
N: 4,08%
N: 3,87%
Příklad 4
Příprava 3 '-deamino-3 *-(3w-kyan-4’’“morfolinyl)-5-iminodaunorubicin
Roztok 0,031 g 3 z-deamino-3 *-(3*-kyan-4H-morfolinyl)daunorubicinu v 1,0 ml methylenchloridu se přidá к 5 ml methanolu, nasyceného amoniakem při teplotě 0°C. Směs se 30 minut míchá a pak se skladuje 45 hodin při teplotě 3°C. Reakční produkt se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 5 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1, načež se roztok odpaří. Tento stupen se ještě jednou opakuje. Odparek se rozpustí ve směsi methanolu a chloroformu a nanese se na tenkou vrstvu silikagelu, plotna má rozměr 2 mm x 20 x 20 cm, jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu v poměru 9:1· Hlavní pás se vymyje a analyzuje. Hmotovou spektroskopií je možno ověřit, že výslednou látkou je 3 *-ďeamino-3 z-(3*-kyan-4H-morfolinyl)-5-iminodaunorubicin.
Hmotové spektrum ve formě trimethylsilylového derivátu (TMS): m/e 882 /m(TM6)^НСК/, 810 /М( IMSÍ^-HCN/. Hmotové spektrum mělo základní vrchol (HCM) při. m/e 27· Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi chloroformu a ethylalkoholu v poměru 19 : 1 0,32.
Příklad 5
Postup z příkladu 1 se ještě jednou opakuje při použití 3z-deamino-3z-(3M-kyan-4 **-morfolinyl) doxorubicinu, místo 3 *-deamino-3 *-( 4-morfolinyl) doxorubicinu. Sled zavedení ochranné skupiny, aminace a odstranění ochranné skupiny z příkladu 1 vede к získání 3*-deamino-3z-(3*“kyan-4H-morfolinyl)-5-iminodoxorubicinu jako výsledného produktu.
Reakci je možno podrobněji popsat následujícím způsobem:
А. К roztoku 0,241 g 3 z-deamino-3 *-(3-kyan-4-morfolinyl)doxorubicinu ve 4 ml bezvodého pyridinu se přidá 0,587 g p-anisylchlordifenylmethanu. Roztok se míchá při teplotě místnosti ve tmě 44 hodin, pak se reakční směs zchladí, zředí se 0,5 ml methanolu, roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, pak se přidá к 50 ml zředěného
CS 268 514 B2 hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se odpaří, odparek šs rozpustí vs 3 ml methylenchloridu a roztok se vysráží pomalým přidáváním 40 ml disthylesteru, čímž se ve výtěžku 97% získá 0,333 g 14-0-p-anisyldifenylmethyl-3*-deamino-3*-(3H-kyan-4w-morfolinyl)doxorubicinu.
./ =
| NMB 3 | pektrum | při 9< | 3 MHz v CDC1 | |
| 13 ,84 | (s, | 6—OH), | ||
| 12,99 | (s, | 11-OH), | ||
| 7,82 | (a, | 1-H), | ||
| 6,70 | až | 7,75 | (m, | 2-H, 3-H, t: |
| 5,42 | (bs | , i'-h), | ||
| 5,08 | (bs | , 7-H), | ||
| 4,45 | (bs | , 2, 14-H2), | ||
| 4,19 | (s, | 9-OH), | ||
| 4,00 | (з> | осн3), | ||
| 3,79 | (s, | OCH^), | ||
| 3,30 | až | 4,15 | (m, | 4'-H, 5'-H, |
| 1,60 | až | 3,10 | (m, | 2 '-H2, 8-H2 |
| 1,13 | (a, | 6'-h3). |
2--H2, 3-H, 6-H2), , 5w-H2, 10-H2, З'-Н),
B. Boztok 0,369 g 14-O-p-anisyldifenylmethyl-3 *-deamino-3 '-(3 **-kyan-4-morfolinyl)doxorubicin v 8 ml methylenchloridu se přidá ke 25 ml methanolu, nasyceného amoniakem při teplotě 0°C. Směs se míchá hodinu při téže teplotě a pak se nechá stát 26 hodin při teplotě 3°C. Pak se směs odpaří к odstranění amoniaku, čímž se získá 0,376 g fia• lového odparku. ·
C. Odparek ze stupně В v 1,5 ml methylenchloridu se nanese na vrchol sloupce silikagelu o rozměrech 1,5 x 20 cm při průměru částic 200 až 400 mesh a sloupec se vymyje 50 ml methylenchloridu a pak směsí methylenchloridu a methanolu, nejprve 200 ml směsí v poměru 99 : 1, 300 ml směsí v poměru 98 : 2, 100 ml směsí v poměru 97 : 3, 100 ml směsí v poměru 95 í 5 a 200 ml směsí v poměru 90 : 10. Odebere se 360 ml počátečního eluátu, načež se odpaří frakce o objemu 125 ml, Čímž se získá 0,203 g 14-0-p-anisyldifenylmethyl-3 *-deamino-3 *-(3“kyan-4-morfolinyl)-5-iminodoxorubicinu.
D. 0,15Q g odparku ze stupně C se zchladí na 0°C a rozpustí v 8 ml 50% kyseliny trifluoroctové chlazené ledem. Boztok se míchá při teplotě 0°C dvě minuty a pak se vlije do 100 ml směsi vody a ledové drti. Vodná směs se extrahuje chloroformem v množství 4 x 10 ml, extrakty se slijí, promyjí se zředěným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje přes vrstvu Celitu a odpaří. Odparek se rozpustí ve 3 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 4 : 1· Za stálého míchání se к roztoku přidá 25 ml etheru a výsledná sraženina se oddělí, čímž se získá 0,093 g 3'-ůeamino-3 *-(3-kyan-4-morfolinyl)-5-iminodoxorubicinu.
Vysokotlakou kapalinovou chromatografii а КИВ analýzou při 300 MHz je možno prokázat, že uvedený materiál je směs diastereoisomeru. Při vysokotlaké kapalinové chromatografii na sloupci Waters Badial-Pak C-18 ve směsi 0,05 M citrátového pufru o pH 4 a methanolu v poměru 40 : 60 je možno prokázat vrcholy po 18,4 minutách a 25,0 minutách v poměru 69 : 31· NMB spektrum tohoto produktu při 300 MHz má dvě resonance pro protony 1-H, 2-H, 3-H, f-H, 7-H, 14-H2, 9-0H, OCH^, 10A-H a б'-H-j.
NMB spektrum při 300 MHz v CDCl^:
15,61
13,74
9,27 (s, 11-OH), (d, 6-OH), (d, NH),
CS 268 514 B2
| 8,21, | 8,19 | (2d, 1-H), |
| 7,73, | 7,72 | (2t, 2-H), |
| 7,33, | 7,32 | (2d, 3-H), |
| 5,77, | 5,72 | (2d, l'-H), |
| 5,41, | 5,38 | (2a, 7-H), |
| 4,79, | 4,77 | (2з, 14-Hj) |
| 4,72, | 4,66 | (2b, 9-OH), |
| 4,15, | 4,14 | (2s, OCH^), |
| 4,04 | (в, 5'-H), | |
| 3,97 | (в, 3-Н, 2 | |
| 3,75 | (в, 6-Н2, | |
| 3,59 | (а, 2А-Н), | |
| 3,23 | (d, 10В-Н), | |
| 3,03 | (а, 10А-Н, | |
| 2,72 | (в, 5-Н2)» | |
| 2,33 | (а, 8В-Н), | |
| 2,14 | (в, ;8А-Е), | |
| 1,85 | (в, 2'-Н2), | |
| 1,38, | 1,37 | (2d, 6'-Н3) |
Spektrum v ultrafialovém světle (Vis) v methanolu má maxima při 221 mm (Λ 31 000), 252 (32 900), 307 (7 110),
520 hrb (9 110), 551 (17 400), 592 (20 700).
DCI-MS m/e 638 (M + H) 611 (M + H-NCH).
Anály za pro *^2θ vypočteno: C: 53,62, H: 5,69, N: 6,41%, nalezeno: C: 58,79, E: 5,47, N: 6,30%,
Př í k.l ad 6
Opakuje ae postup podle příkladu 3 celkem Čtyřikrát, přičemž pokaždé se užije ekvivalentní molární množství jiné výchozí látky místo 3'-deamino-3 4-morfolinyl)13-dihydrodoxorubicinu. Y prvním případě se užije 3'-deajmino-3'-(3 ”-kyan-4-norf olinyl)-13-dihydrodoxorubicin a jako výsledný produkt se získá 3-deamino-3-(3H-kyan-4-morf olinyl) -5-imino-13-dihydrodoxorubicin.
Hmotové spektrum (ve formě trimethylsilylového derivátu (DíS): m/e 900 /M(TMS)^-HCN/. Při chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1 je Rjp 0,24.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít u savců proti zhoubným nádorům. Tato jejich účinnost byla ověřena pokusy invivo i in vitro. Při jednom pokusu in vivo, který byl proveden podle publikace Cancer Chemotherapy jReports, Kational Cancer Institute, 3, δ. 2, Část 3, září 1972, bylo zdravým myším intrapeřitoneálně naočkováno určité množství břišního výpotku lymfocytární leukemie P-388. Po naočkování byly myši léčeny 5·, 9· a 13· dne různým množstvím sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Kontrolami byly neléčené myši, další myši byly léčeny pro srovnání daunorubičinem nebo doxorubicinem: 3 -deamino-3 -(4”-morfolinyl)daunorubicin nebo 3 -deamino-3 -(4w-morfolinyl)-13-dihydrodaunorubicin podle US patentu č. 4 301 277 nebo 3 -deamino-3 -(4w-methoxy-l-piperidinyl)daunorubicin nebo jeho 13-dihydroekvivalent podle US patentového spisu č. 4 314 054.
CS 268 514 B2
Byla stanovena průměrná doba přežití u různě ošetřených myší a tato doba byla srovnána 8 kontrolními neléčenými zvířaty. V následující tabulce A jsou uvedeny získané údaje jako % T/C, což znamená dobu přežití léčenýoh myší, dělenou dobou přežití kontrolních myší x 100. Jak je zřejmé z tabulky A, byly sledovány různé dávky u jednotlivých sloučenin tak, aby bylo možno dosáhnout největšího zlepšení.
Tabulka A
Účinnost proti leukémii Leukemis P-388 u myších L-1210 buněk.
sloučenina · NSC č.x
-deamino-3 -(4-morfolinyl)-13-dihydro-
-5-imidodoxorubicin 355.» 465
Pro srovnání:
daunorubicin 82, 151 %
doxorubicin 123, 127
| Doba přežití Ji T/C | Optimální dávka (q4d 5, 9, 13) mg/kg | inhibice ED50> DNA | syntézy /UM RNA |
| 161 | 50 | > 100 | 24 |
| 130 | 8 | 0,66 | 0,33 |
| 130 | 8 | 1,5 | 0,58 |
x NSC č. = retistraČní čÍ31o National Sorvice Center of US National Cancer Institute.
Tabulka A - pokračování
| sloučenina | NSC Ž.X | Doba přežití £ T/C | Optimální dávka (q4d 5, 9, 13) mg/kg | inhibice syntézy ED50’ /wM DNA RNA | |
| 3 -deanino-3 | -(4-morfolinyl)- | ||||
| daunorubicin | 327, 451 | 166 | 0,2 | 0,76 0,10 | |
| 3 -deamino-3 | ~(4-morfolinyl)- | ||||
| -13-dihydrodaunorubicin | 327, 450 | 132 | 0,2 | 2,2 0,67 |
CS 268 514 B2
Další testy in vivo u myší proti leukémii P-388 a L-121O a melanomu B-16 byly provedeny podle svrchu uvedené publikace Cancer Chemotherapy Reporte 1972. Byly sledovány různé cesty podání, například intraporitoneálně, nitrožilně a perorálně, výsledky jsou uvedeny v následující tabulce B.
Tabulka В
Protinádorová účinnost u myší v optimální dávce % T/C (mg/kg) sloučenina ’ doxorubicin 355277(1)
NSC δ. 123127* х ip 388 .
d, 1, ip 252(7,5) > 193(2) d, 1, iv 185(10) 166(2,5)
Vysvětlivky к tabulce B:
x známé látky pro srovnání (1) 3 *-deamino-3 *-(4-morfolinyl)-5-iminodoxorubicin
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu včetně svých solí mohou být podávány jakoukoli cestou, například perorálně a parenterálně, tj. nitrožilně, intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově. Výhodná je zejména parenterální aplikace, zvláště nitroŽilní.· Dávky a množství tak jak bylo svrchu udáno je možno užít ke zlepšení leukémie nebo jiného typu zhoubného nádoru, proti němuž jsou tyto látky účinné. Například při léčbě malých pokusných zvířat je možno užít dávek 0,0010 až 25 mg/kg denně ke zlepšení leukemie.· Horní hranice dávky je dávka, která již může vyvolat toxické vedlejší účinky a u pokusných zvířat se stanoví pokusem a omylem. Obvykle je dávka sloučenin, vyrobeným způsobem podle vynálezu přibližně 1/20 až 1/200 původních sloučenin. Je možno podávat jednu dávku každých 2 až 7 dnů, je však možno užít i kratších intervalů mezi jednotlivými dávkami těchto sloučenin.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, zvláště na jednotlivé dávky. Sloučeniny je možno podávat jako takové, běžnější je podání spolu s farmaceutickým nosičem, který sloučeninu zreSuje a usnadňuje podávání. Je známo, že tento nosič musí být stejně jako výsledný přípravek sterilní a ne toxický.
Při perorálním podání může být nosič užitý jako ředidlo pevný, polotuhý nebo kapalný a je prostředím, v němž se účinná látka užívá pro farmakologické pokusy. Při parenterálním podání se účinná látka rozpouští nebo uvádí v suspenzi ve vhodné injekční kapalině známým způsobem.
Při výrobě svrchu uvedených lékových forem je možno užít běžných způsobů zpracování ve vodě rozpustných farmaceutických látek v případě solí a ve vodě nerozpustných látek v případě volných baží. Injekční prostředky je například možno získat následujícím způsobem.
Prostředek A
Sterilní suspenzi ve vodném prostředí, vhodnou pro injekční podání je možno získat z následující směsi:
složka · · mg
CS 268 514 B2 sloučenina z příkladu 1, 4, 5 ve formě suspendovatelného prášku3 citronan sodný5,7 sodná sůl karboxymethylcelulózy (s nízkou viskositou)2,0 methylparahydroxTbenzoát . .1,5 propylparahydroxybenzoátG,2
Svrchu uvedená směs se doplní vodou, vhodnou pro injekční podání .na objem 1,0 ml.
Prostředek В . Sterilní roztok ve vodném nosiči pro injekční podání je možno získat z následující směsi:
složkamg sloučenina z příkladu 24 citronan sodný *5,7 sodná sůl karboxymethylcelulózy (s nízkou viskositou)2,0 methylparahydrobenzoát1,5 propylparahydroxybenzoát0,2
Výsledná směs se doplní vodou pro injekční podání na objem 1,0 ml.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat například ve formě tablet nebo kapslí.
Prostředek C
Tablety je možno vyrobit z následující směsi:
složka mg
5,0
51,5
2,5
1,0 sloučenina z příkladu 2 laktóza suěený kukuřičný škrob želatina stearan hořečnatý
Sloučenina z příkladu 2 se rozdrtí na prášek, který se protlačí sítem a smísí s laktózou a 30 mg kukuřičného škrobu, tyto látky se rovněž protlačí sítem.
Výsledný prášek se smísí в teplým roztokem želatiny, který se připraví mícháním želatiny s vodou a zahřátím za vzniku roztoku o koncentraci 10 hmotnostních %. Výsledná hmota se protlačí sítem a vlhká granule se suší při 4O°C.
Sušená granule se znovu protlačí sítem, přidá se zbytek škrobu a stearan hořečnatý, směs se důkladně promísí.
Pak se výsledná směs lisuje na tablety o hmotnosti 150 mg.
CS 268 514 B2
Prostředek D
Kapsle ja možno vyrobit z následující směsi:
složkamg sloučenina z příkladu 310 laktóza190
Sloučenind z příkladu 3 a laktóza se protlačí sítem a práškovaná směs se dobře promísí, načež se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru tak, Že ae do >n Ždé kapsle vloží 200 g získaného práškového materiálu.
Claims (1)
1. Způsob výroby nových moríolinových derivátů daunorubicinu a doxorubicinu obecného vzorce I· kdefí znamená skupinu CO-CH^, CHOH-CH^, CO-CH^OH a CHOH-CH^OH a
A znamená skupinu CN nebo atom vodíku, vyznačující se tím, Že se va sloučenině obecného vzorce i
i í
i
CS 268 514 B2 kde
R a A mají svrchu uvedený význam, nejprve v případě, Že sloučenina obsahuje hydroxy-skupinu v poloze 14 opatří tato skupina ochrannou skupinou, odstranitelnou v mírně kyselém prostředí, například p-methoxytritylovou skupinou, načež se sloučenina uvede v reakci s přebytkem alkoholového roztoku amoniaku při teplotě -25 až +25°C, načež se popřípadě odstraní uvedená ochranná skupina kyselinou octovou nebo kyselinou triíluoroctovou při teplotě místnosti a výsledná látka se izoluje a čistí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849740A CS268514B2 (en) | 1983-07-19 | 1984-12-13 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835423A CS268512B2 (en) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production |
| CS849740A CS268514B2 (en) | 1983-07-19 | 1984-12-13 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS974084A2 CS974084A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268514B2 true CS268514B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=5399112
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835423A CS268512B2 (en) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production |
| CS849740A CS268514B2 (en) | 1983-07-19 | 1984-12-13 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835423A CS268512B2 (en) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS268512B2 (cs) |
-
1983
- 1983-07-19 CS CS835423A patent/CS268512B2/cs unknown
-
1984
- 1984-12-13 CS CS849740A patent/CS268514B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS542383A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS974084A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268512B2 (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4464529A (en) | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin | |
| US7557090B2 (en) | Anthracycline antibiotics and methods of treating cancer using the same | |
| US5677286A (en) | Glycosylated analogs of camptothecin | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| US4585859A (en) | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin | |
| Acton et al. | Synthesis and preliminary antitumor evaluation of 5-iminodoxorubicin | |
| EP0209541B1 (en) | Open chain-morpholino adriamycins | |
| US4826964A (en) | Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin | |
| Mosher et al. | Enhanced antitumor properties of 3'-(4-morpholinyl) and 3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of 3'-deaminodaunorubicin | |
| AU7304096A (en) | Novel amine derivatives of epipodophyllotoxin 2", 3"-dideoxyglycosides, preparation method therefor and use thereof as a drug and for treating cancer | |
| CS268514B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| JP4709387B2 (ja) | ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製 | |
| US4353894A (en) | 5-Iminodoxorubicin | |
| JPH0232260B2 (cs) | ||
| Bargiotti et al. | Synthesis, biological and biochemical properties of new anthracyclines modified in the aminosugar moiety | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| HU195518B (en) | Process for production of derivatives of morphinildaunorubicin and morphinil-doxorubicin and their analogues | |
| HU193879B (en) | Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| JPS6260397B2 (cs) | ||
| HK1011692B (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives |