CS268500B1 - Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation - Google Patents
Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS268500B1 CS268500B1 CS888506A CS850688A CS268500B1 CS 268500 B1 CS268500 B1 CS 268500B1 CS 888506 A CS888506 A CS 888506A CS 850688 A CS850688 A CS 850688A CS 268500 B1 CS268500 B1 CS 268500B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- chloro
- thiepine
- mice
- chloroform
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- -1 organic bases acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- KUUVQVSHGLHAKZ-UHFFFAOYSA-N thionine Chemical compound C=1C=CC=CSC=CC=1 KUUVQVSHGLHAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 14
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 13
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 10
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 10
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 10
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 2
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeni spadá do oblasti synthesy léčiv. 3eho předmětem Je způsob přípravy 2-chlor-10-eubst.amino-lO.ll-dihydrodlbenzo/b,f/thieplnů a jejich eolí. □menovené látky Jeou meziprodukty aynthesy farmakodýnamlcky účinných sloučenin, zatím co Jejich soli samy o eobě vykazují některé použitelné fermakodynaolcké efekty, indikující možnost Jejích praktického použití Jako antldepreslv a tranakvilizérO. Způsob přípravy Jmenovaných látek epočlvá v substitučních reakcích 2,lO-dichlor-lO,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thlepinu β příslušnými aminy e v následující neutrelieacl získaných basí anorganickými nebo organickými kyselinami.The solution falls within the field of synthesis drugs. 3e is the object of the method of preparation 2-chloro-10-substitutedamino-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thioline and their eoli. Látky named substances It is aynthesis intermediate pharmacologically active compounds, while their salts themselves on the eob they show some usable fermacodynaol effects indicating its option practical use as antldepreslv and tranquilizer. Method of preparation The named substances are in substitution by the reactions of 10, 10-dichloro-10,11-dlhydrodlbenzo [b, f] thionine β relevant amines e in the following neutrelieacl inorganic or organic bases acids.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 2-chlor-lO-subst.amino-10,11-dihydrodibenzo/b, f/ thiepinů obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of 2-chloro-10-subst.amino-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepines of the general formula I,
ve kterém R Je zbytek methylamlno, dimethylamino, dlethylemino, n-butylamlno, cyklopentylamlno, plperidino. hexamethylenimino, morfolino, benzylamino, 2-fenylethylamino, 1-fenyl-2-propylamino, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-(3,4-dimethoxyfenylJethylamino, N-methyl-2-(3,4-dímethoxyfenyl)ethylamino. 2-(fenoxy)ethylamlno, 2-(2hydroxyethyl)piperidino, 2-(dlmethylemlno)ethylamlno, 3-(pyrrolldino)propylamlno, 3-(plperidino)-propylamino, 3-(morfolino)propylamino, l-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamlno, l-ethyl-3-piperidinylamino a l-methyl-4-plperldinylamlno, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. .in which R is a residue methylamino, dimethylamino, diethylemino, n-butylamino, cyclopentylamino, plperidino. hexamethyleneimino, morpholino, benzylamino, 2-phenylethylamino, 1-phenyl-2-propylamino, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino, N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino. 2- (phenoxy) ethylamino, 2- (2-hydroxyethyl) piperidino, 2- (dimethylamino) ethylamino, 3- (pyrrolidino) propylamino, 3- (piperidino) propylamino, 3- (morpholino) propylamino, 1-ethyl-2-pyrrolidinyl -methylamino, 1-ethyl-3-piperidinylamino and 1-methyl-4-piperidinylamino, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
Látky obecného vzorce I Jsou meziprodukty eynthesy farmakodynamicky účinných sloučenin. (Jejich soli však samy o sobě vykazuji celou řadu therapeuticky použitelných farmakologlckých vlastností, které z nich činí potenciální léčiva. V prvé řadě jde o psychotropni efekty typické pro antldepresiva nebo trankvilizéry. Látky byly ve formě soli testovány na hlodavcích (myši, krysy) při orálním podáni. Uvedené dávky v mg/kg Jsou přepočteny na base. Déle Jsou uvedeny příklady nalezených efektů Jednotlivých sloučenin.The compounds of the formula I are intermediates in the synthesis of pharmacodynamically active compounds. (However, their salts themselves have a number of therapeutically useful pharmacological properties that make them potential drugs. First of all, they are psychotropic effects typical of antidepressants or tranquillizers. The stated doses in mg / kg are converted to bases and Examples are given.
2-Chlor-lO-( methylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován ve formě hydrochloridu. V testu rotujíc! tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 100 mg/kg u 60 % zvířat. Potencuje Jedovatost yohlmbinu u myši (typické pro antldepresiva): ΕΟ^θ · 62,4 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myši je antagonisticky účinný (typické pro neuroleptlka) u 70 % zvířat po podáni dávky 100 mg/kg. V dávkách 10 až 100 mg/kg antagonieuje letálni působeni edrenelinu u myši.2-Chloro-10- (methylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrochloride. In the test rotating! rods in mice induces ataxia at a dose of 100 mg / kg in 60% of animals. Potentiates Yohlmbin toxicity in mice (typical for antidepressants): ΕΟ ^ θ · 62.4 mg / kg. In a mouse apomorphine verticalization test, it is antagonistically effective (typical of neuroleptics) in 70% of animals after a dose of 100 mg / kg. At doses of 10 to 100 mg / kg, it antagonizes the lethal action of edrenelin in mice.
2-Chlor-lO-(dimethylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrogenmalelnát. Potencuje jedovetost yohlmbinu u myši; ΕΟ^θ 51,4 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myši je v dávce 100 mg/kg účinný u 30 % zvířat.2-Chloro-10- (dimethylamino) -1,10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrogen maleate. Potentiates the toxicity of yohlmbin in mice; ΕΟ ^ θ 51.4 mg / kg. In an apomorphine verticalization test in mice, it is effective in 30% of animals at a dose of 100 mg / kg.
2-Chlor-10-(diethylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován Jako hydrogenmalelnát. V testu rotujíc! tyčky vyvolává ataxii u myší ve vysokých dávkách: ED50 , « 279 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myší vyvolává v dávce 300 mg/kg antagonismus u 40 % myší. V testu potenciace jedovatosti yohlmbinu u myší, ED50 - 145 mg/kg. V testu antegonisace reserplnové ptosy u myši v dávce 300 mg/kg antagonisuje mírně, avšak statisticky významně. V dávkách 100 až 125 mg/kg působí u myší protikřečově vůči pentetrazolu.2-Chloro-10- (diethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrogen maleate. In the test rotating! rod induces ataxia in mice at high doses: ED 50 , 279 279 mg / kg. In an apomorphine verticalization test in mice, it elicits antagonism in a dose of 300 mg / kg in 40% of mice. In a mouse potentiation potency test of yohlmbin, ED 50 - 145 mg / kg. In the resergence ptosis antegonization test in mice at a dose of 300 mg / kg, it antagonizes slightly but statistically significantly. At doses of 100 to 125 mg / kg, it has an anticonvulsant effect on pentetrazole in mice.
2-Chlor-10-(cyklopentylamino)-10,11-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován také jako hydrogenmaleinát. V testu rotující tyčky u myši vyvolává ataxii u 40 % zvířat v dávce 500 mg/kg. Potencuje jedovatost yohlmbinu u myší: eO5o “ 177 ·βΑθ· v *··*« apomorfinové vertikalisace u myší účinek ež ve vysokých dávkách; 300 mg/kg u 20 % myší.2-Chloro-10- (cyclopentylamino) -10,11-dihydrodebenzo [b, f] thiepine was also tested as hydrogen maleate. In a rotating rod test in mice, it induces ataxia in 40% of animals at a dose of 500 mg / kg. Potentiates the toxicity of yohlmbin in mice: eO 5o “ 177 · βΑθ · v * ·· *« apomorphine verticalization in mice effect even at high doses; 300 mg / kg in 20% of mice.
2-Chlor-10-(piperldino)-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrochlorid. V dávce 300 mg/kg vykazuje statisticky významný antireserpinový efekt vůči reserpinové ptose u myší. Potencuje jedovatost yohlmbinu u myší; ΕΟ^θ 431 mg/kg.2-Chloro-10- (piperldino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrochloride. At a dose of 300 mg / kg, it shows a statistically significant antireserpine effect against reserpine ptose in mice. Potentiates the toxicity of yohlmbin in mice; ΕΟ ^ θ 431 mg / kg.
2-Chlor-10-(hexamethylenimino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jako hydrochlorid. V testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 500 mg/kg u 20 % myší. Ve vyeoké dávce potencuje jedovatost yohlmbinu u myší; EOgo 612 mg/kg. V dávce 1 g/kg vykazuje statisticky významný antagonismus vůči reserplnové ptose u myši.2-Chloro-10- (hexamethyleneimino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrochloride. In a rotating rod test in mice, it induces ataxia at a dose of 500 mg / kg in 20% of mice. At a high dose, it potentiates the toxicity of yohlmbin in mice; EO go 612 mg / kg. At a dose of 1 g / kg, it shows a statistically significant antagonism of reserpine ptose in mice.
2-Chlor-lO-(l-fenyl-2-propylamíno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jako hydrochlorid. Ve vysokých dávkách je účinný v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší; E0g0 514 mgAs· V dávce 300 mg/kg vykazuje statisticky významný antireserpino2 CS 268 500 81 vý účinek testu ptosy u myči. V dávce 1 g/kg antagonlsuje u 50 % myší letální účinek adrenalinu (adrenolytlcký účinek).2-Chloro-10- (1-phenyl-2-propylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrochloride. At high doses, it is effective in the yohimbine toxicity potentiation test in mice; E0 g0 514 mgAs · At a dose of 300 mg / kg, it shows a statistically significant antireserpino2 CS 268 500 81 effect of the ptosis test in the dishwasher. At a dose of 1 g / kg, it antagonizes the lethal effect of adrenaline (adrenolytic effect) in 50% of mice.
2-Chlor~iO-(2-hydroxyethylaralno)-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thiepln byl teatovén Jako hydrogenoxalát. V testu rotující tyčky vyvolává v dávce 250 mg/kg ataxii u 70 % myší. Potencuje jedovatost yohimbinu u myši; ED5q · 90,7 mg/kg.2-Chloro-10- (2-hydroxyethylaralno) -10,11-dihydrohydibenzo [b, f] thiephene was theatinated as hydrogen oxalate. In the rotating rod test, it induces ataxia at a dose of 250 mg / kg in 70% of mice. Potentiates the toxicity of yohimbine in mice; ED 5q · 90.7 mg / kg.
2-Chlor-10-(3-hydroxypropylamino)-10,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrogenmalelnát. Ve vyaokých dávkách vyvolává ataxii v teatu rotující tyčky u myší; ED50 287 mg/kg. V testu reserplnové ptosy u myší vykazuje statiaticky významný antagonismus v dávce 300 mg/kg. Potencuje mírná jedovatost yohimbinu u myší; EDg0 122 mg/kg. Antagonlsuje letální účinek adrenalinu u myší; dávka 250 mg/kg vyvolává antagonismus u 10 % myáí.2-Chloro-10- (3-hydroxypropylamino) -10,11-dihydrohydrobenzo [b, f] thiepine was tested as the hydrogen maleate. At high doses, it induces ataxia in teats rotating rods in mice; ED 50 287 mg / kg. In a reserpine ptosis test in mice, it showed statistically significant antagonism at a dose of 300 mg / kg. Potentiates the mild toxicity of yohimbine in mice; ED g0 122 mg / kg. It antagonizes the lethal effect of adrenaline in mice; a dose of 250 mg / kg induces antagonism in 10% of mice.
2-Chlor-10-(2-(2-hydroxyethyl)-l-plperidinyl)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepln byl testován jako neutrální fumarát (racemát B). Ve vysokých dávkách vyvolává ataxii v testu rotující tyčky u myší; EDg0 388 mg/kg p.o. Potencuje jedovatost yohimbinu u myší; ED50 “ 287 9/kg.2-Chloro-10- (2- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinyl) -10,11-dihydrodylbenzo [b, f] thiepine was tested as a neutral fumarate (racemate B). At high doses, it induces ataxia in the rotating rod test in mice; ED g0 388 mg / kg po Potentiates yohimbine toxicity in mice; ED 50 “ 287 9 / kg.
2-Chlor-10-(2-(dlmethylamlno)ethylamino)-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thlepin byl testován jako bie(hydrogenmalelnát). V testu rotující tyčky u myši vyvolává ataxii} ΕΟ5θ · 53 mg/kg. V dávce 300 mg/kg vykazuje statiaticky významný antagoniamus vůči reserpinové ptose u myáí. V dávce 50 mg/kg potencuje jedovatost yohimbinu u 60 % myáí. V dávce 50 mg/kg blokuje letální působení adrenalinu u 60 % myči.2-Chloro-10- (2- (dimethylamino) ethylamino) -10,11-dihydrohydibenzo [b, f] thlepin was tested as bie (hydrogen maleate). In a rotating rod test in mice, it induces ataxia} ΕΟ 5 θ · 53 mg / kg. At a dose of 300 mg / kg, it shows a statistically significant antagonism of reserpine ptosis in mice. At a dose of 50 mg / kg, it potentiates the toxicity of yohimbine in 60% of mice. At a dose of 50 mg / kg, it blocks the lethal action of adrenaline in 60% of dishwashers.
2-Chlor-10-(3-(pyrrolldino)propylsmino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thlepln byl testován jako bls(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myáí, LD5Q 40 mg/kg i.v. Působí mírná spasmolyticky na isolovaném krysím duodenu. krátkodobě hypotenslvná u krys, antiarytmicky u krys (vůči akonitinu) a antituslcký u morčat. Potencuje jedovatoat yohimbinu u myáí, ed 50 81,3 mg/kgť 2-Chloro-10- (3- (pyrrolidino) propylsmino) -10,11-dihydrodylbenzo [b, f] thlepene was tested as bls (hydrogen maleate). Acute toxicity in mice, LD 5Q 40 mg / kg iv in mild spasmolytic effect on isolated rat duodenum. short-term hypotensive in rats, antiarrhythmic in rats (against aconitine) and antitussive in guinea pigs. Poisonous snake potentiates yohimbine in mice, ED 50 of 81.3 mg / kg
2-Chlor-10-(3-(piperIdino)propylamino)-10,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thiepin byl teatován jako bia(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myši, LDg0 35 mg/kg i.v. Při podáni vykazuje mírný antiarytmický účinek u krys (vůči akonitinu), adrenolytlcký účinek u kryt (blokáda hypertenaní reakce adrenalinu) a působí krátkodobá hypotenslvná u krys. Při orálním podáni dávky 250 mg/kg vyvolává ataxii v teatu rotujici tyčky u 90 % myáí. V dávce 100 mg/kg potencuje jedovatoat yohimbinu u 90 % myči.2-Chloro-10- (3- (piperidino) propylamino) -10,11-dihydrohydrobenzo [b, f] thiepine was theated as bia (hydrogen maleate). Acute toxicity in mice, LD g0 35 mg / kg iv When administered, shows a mild antiarrhythmic effect in rats (against aconitine), an adrenolytic effect in rats (blockade of the adrenaline hypertensive reaction) and a short-term hypotensive effect in rats. When administered orally at a dose of 250 mg / kg, it causes ataxia in the rotating rod tea in 90% of mice. At a dose of 100 mg / kg, yohimbine poisoning potentiates in 90% of dishwashers.
2-Chlor-10-(3-(morfolino)propylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepln byl teatovén jako bls(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myči, LDg0 62,5 mg/kg. Má mírný apásmolytický účinek na laolovaném krysím duodenu, při l.v. podáni vyvolává krátkodobé hluboké poklesy krevního tlaku u krys s má účinek adrenolytlcký. V orální dávce 60 mg/kg má signifikantní účinek antituslcký u morčat. V dávce 250 mg/kg vyvolává ataxii v teatu rotující tyčky u 50 % myáí. Dávka 100 mg/kg potencuje jedovatoat yohimbinu u 40 % myči.2-Chloro-10- (3- (morpholino) propylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiephene was theatinated as bls (hydrogen maleate). Acute toxicity in mice , LD g0 62.5 mg / kg. It has a mild apasmolytic effect on the laovated rat duodenum; when administered, it induces short-term deep drops in blood pressure in rats with an adrenolytic effect. At an oral dose of 60 mg / kg, it has a significant antitussive effect in guinea pigs. At a dose of 250 mg / kg, it causes ataxia in the teats of a rotating rod in 50% of mice. A dose of 100 mg / kg potentiates the toxicity of yohimbine in 40% of dishwashers.
2-Chlor-10-(i-ethyl-2-pyrrol!dlnylmethylamino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl teatován jako hemihydrát hydrogenoxalátu. V testu rotující tyčky u myči vyvolává dávka 250 mg/kg ataxii u 90 % zvířat. Potencuje jedovatoat yohimbinu u myši; Ε0» 80 mg/kg.2-Chloro-10- (i-ethyl-2-pyrrolidinylmethylamino) -10,11-dihydrodylbenzo [b, f] thiepine was theatrical as hydrogen oxalate hemihydrate. In a rotating rod test in a dishwasher, a dose of 250 mg / kg induces ataxia in 90% of animals. Potentiates yohimbine poisoning in mice; E0 »80 mg / kg.
2-Chlor-10-(l-ethyl-3-plperidinylamino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován jako monohydrát dihydrochloridu (racemát A). Vyvolává ataxii v testu rotující tyčky u myší; εθ5Ο 250 mg/kg. Potencuje jedovetoet yohimbinu u myší) EO 50 41,8 mg/kg.2-Chloro-10- (1-ethyl-3-piperidinylamino) -10,11-dihydrodylbenzo [b, f] thiepine was tested as the dihydrochloride monohydrate (racemate A). Induces ataxia in a rotating rod test in mice; εθ 5Ο 250 mg / kg. It potentiates the iodoimbine toxoid in mice) EO 50 41.8 mg / kg.
2-Chlor-10-(l-ethyl-3-piperidylemlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jeko dihydrochlorid (recemát B). Vyvolává etexii v testu rotující tyčky u myší) ΕΟ_θ 169 mg/kg. .2-Chloro-10- (1-ethyl-3-piperidinyl) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the dihydrochloride (Recycle B). Induces etexia in a rotating rod test in mice) ΕΟ_θ 169 mg / kg. .
2-Chlor-lO-(l-methyl-4-piperidinylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jeko dihydrochlorid. Orální toxicita u myší, LOgo - 50 mg/kg i.v. Působí mírni spasmolyticky na isolovaném krysím duodenu. Při l.v. podání vyvolává krátkodobé, hluboké poklesy krevního tlaku krys. Při orálním podáni má výrazný antituslcký účinek u mor2-Chloro-10- (1-methyl-4-piperidinylamino) -1,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine was tested as the dihydrochloride. Oral toxicity in mice, LO go - 50 mg / kg iv Mild spasmolytically on isolated rat duodenum. When administered, it induces short-term, profound decreases in rat blood pressure. When administered orally, it has a marked antitussive effect in plague
CS 268 500 Bl čat (dávka 10 mg/kg působí u 44 % zvířat). Ve vyeoké dávce vyvolává ataxii u myší ne rotující tyčce; ΕΟ^θ - 97 tng/kg. Potencuje jedovatost yohimbinu u myší, Gd 5q “ 120 mg/kg.CS 268 500 Bl chat (10 mg / kg dose affects 44% of animals). At a high dose, it induces ataxia in mice not a rotating rod; ΕΟ ^ θ - 97 tng / kg. Potentiates the toxicity of yohimbine in mice, G d 5 q “120 mg / kg.
Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit substitučními reakcemi 2,10-dichlor-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (palz K. et si., Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1852 (1968) a aminy obecného vzorce H-R, kde R značí totéž jako ve vzorci I. Aminy H-R jsou bu3 přístupné komerčně, nebo byly připraveny podle literatury, která je citována v příkladech. Substituční reakce se provedou zahříváním jmenovaných komponent na 60 až 80 °C, nejlépe v prostředí vroucího chloroformu. Pokud jsou výchozí aminy příliš těkavé (methylamín, dimethylamin), je nutné reakci provést v autoklavu. Z reakčních směsí se produkty větěinou isoluji jako base rozpustné ve zředěné kyselině solné nebo kyselině sírové. V případech, kdy produkty jsou již značně lipofilní, zůstávají tyto ve formě hydrochloridů v chloroformové vrstvě a nepřicházej i do vodné fáze. V takovém případě se získají hydrochloridy přímo odpařením chloroformových roztoků. Některé base jsou krystalické, většinou jsou však olejovité. Všechny poskytuji neutralisaci farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami krystalické soli. V několika případech obsahují molekuly produktů dvě centra asymetrie a surové produkty jsou potom směsemi dvou racemátů. Vynález zahrnuje separaci těchto stereoisomerních směsi buS chromatografií basí, nebo kryatalisací basí nebo solí. Individuální racemáty jsou potom označovány jako A a 6. Všechny látky podle vynálezu jsou nové. Oejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy látek I podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu.The compounds of formula I according to the invention can be prepared by substitution reactions of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine (palz K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1852 (1968) and amines of formula HR, wherein R is the same as in formula I. The amines HR are either commercially available or have been prepared according to the literature cited in the examples. If the starting amines are too volatile (methylamine, dimethylamine), the reaction must be carried out in an autoclave. these are in the form of hydrochlorides in the chloroform layer and do not enter the aqueous phase, in which case the hydrochlorides are obtained directly by evaporation of the chloroform solutions.Some bases are crystalline but most of them are oily. eutralization with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids of the crystalline salt. In several cases, the product molecules contain two centers of asymmetry and the crude products are then mixtures of two racemates. The invention includes the separation of these stereoisomeric mixtures either by base chromatography, or by crystallization of bases or salts. The individual racemates are then designated A and 6. All the compounds of the invention are novel. Their identity was ensured by analytical and spectral methods. Further details of the process for the preparation of the substances I according to the invention are given in the examples, which, however, are merely illustrative of the possibilities of the invention.
Příklad 1Example 1
2-Chlor-lO-(methylasino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Roztok 6,0 g 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepinu v 50 ml chloroformu se nasytí 5,0 g methylaalnu a směs se zahřívá 12 h v autoklavu na 75 °C. Po ochlazení se chloroform odpaří, k zbytku se přidá 100 ml vody a 10 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se benzenem. Z benzenu se base převede třepáním do 100 ml 1,5M HC1. Oddělený vodný roztok se zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,0 g olejovité žádané base, která neutralisaci chlorovodikem ve směsi ethanolu a etheru poskytne krystalický hydrochlorid, t.r. 217,5 až 218,5 °C (ethanol-ether).2-Chloro-10- (methylasino) -1,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine. A solution of 6.0 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thlepin in 50 ml of chloroform was saturated with 5.0 g of methylanal and the mixture was heated in an autoclave at 75 ° C for 12 h. After cooling, chloroform was evaporated, to the residue were added 100 ml of water and 10 ml of 10% sodium hydroxide solution, and extracted with benzene. From the benzene, the base is transferred by shaking to 100 ml of 1.5M HCl. The separated aqueous solution was basified with aqueous ammonia and the liberated base was extracted with benzene. Work-up of the extract gave 5.0 g of the desired oily base, which was neutralized with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether to give the crystalline hydrochloride, m.p. 217.5-218.5 ° C (ethanol ether).
Příklad 2Example 2
2-Chlor-10-(dimethylamino)-10,ll-dihydrodibanzo/b,f/thiepin. Oako v předešlém příkladu se provede reakce 6,0 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thlepinu s 5,0 g dimethýlaminu v 50 ml chloroformu v autoklavu při 75 °C (12 h). Analogickým zpracováním se získá 5,6 g krystalické base, t.t. 98,5 až 102 °C (methanol-aceton). Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrogenmeleinét, t.t. 185,5 až 186,5 °C (ethanol-ether).2-Chloro-10- (dimethylamino) -10,11-dihydrodibanzo [b, f] thiepine. In the previous example, 6.0 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thlepin were reacted with 5.0 g of dimethylamine in 50 ml of chloroform in an autoclave at 75 ° C (12 h). By analogous work-up, 5.6 g of crystalline base are obtained, m.p. 98.5-102 ° C (methanol-acetone). Neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether gives crystalline hydrogen melamine, m.p. 185.5-186.5 ° C (ethanol ether).
Přiklad 3Example 3
2-Chlor-10-( diethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepin. Směs 5,6 g 2,10-dichlor10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu a 7,0 g dlethyalamlnu se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčni směs promyje vodou e base se třepáním převede do přebytečné 2,5M HgSO^. Vodná kyselá vrstva se spojí a vyloučeným olejovítým sulfátem a alkaliaací 10% roztokem hydroxidu eodného se uvolní base, která se extrahuje benzenem. Zpracováni extraktu se získá 2,6 g (41 %) krystalické base, t.t. 61 až 62 °C (methanol). Neutralisaci kyselinou maleinovou ve eměsí ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinan, t.t, 145,5 až 146,5 °C (ethanol-ether).2-Chloro-10- (diethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thlepin. A mixture of 5.6 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, 15 ml of chloroform and 7.0 g of diethylamine was refluxed for 7.5 hours. After cooling, the reaction mixture was washed with water and the base was shaken to excess 2.5 M H 2 SO 4. The aqueous acidic layer was combined with the precipitated oily sulfate and basified with 10% sodium hydroxide solution to liberate the base, which was extracted with benzene. Work-up of the extract gave 2.6 g (41%) of crystalline base, m.p. 61-62 ° C (methanol). Neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether gives crystalline hydrogen maleate, m.p. 145.5-146.5 ° C (ethanol ether).
Příklad 4Example 4
2-Chlor-10-(butylemino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Směs 7,03 g 2,10-dlchlor10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu e 4,0 g n-butyleminu ee za míchání vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlezení se zředí 50 ml chloroformu, promyje ee vodou a base ee extrahuje třepáním s 50 ml 2,5M H2S04. Oddělený kyselý roztok se zalkalisu2-Chloro-10- (butylemino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine. A mixture of 7.03 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, 15 ml of chloroform and 4.0 g of n-butylamine ee with stirring was refluxed for 6.5 hours. After cooling, it is diluted with 50 ml of chloroform, washed ee with water and the base ee is extracted by shaking with 50 ml of 2.5M H 2 SO 4 . The separated acidic solution is basified
CS 268 500 BlCS 268 500 Bl
Je vodným amoniakem a base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu získaná olejovitá base se rozpustí ve 20 ml ethanolu a při 50 °C se roztok neutralieuje roztokem 3,0 g kyseliny meleinové v 10 ml ethanolu. Přídavkem 50 ml etheru e stáním po dobu 24 h proběhne kryetalisace hydrogenmaleinanu, která ee získá ve výtěžku 6,4 g (59 %), t.t. 163,5 až 164,5 °C (ethanol-ether).It is aqueous ammonia and the base is extracted with benzene. The oily base obtained by working up the extract is dissolved in 20 ml of ethanol and the solution is neutralized at 50 DEG C. with a solution of 3.0 g of meleic acid in 10 ml of ethanol. Addition of 50 ml of ether and standing for 24 hours carried out the crystallization of hydrogen maleate, which gave ee in a yield of 6.4 g (59%), m.p. 163.5-164.5 ° C (ethanol ether).
Příklad 5Example 5
2-Chlor-10-(2-cyklopentylemino)-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (2-cyclopentylemino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Jako v předešlých příkladech ee provede reekce 7,03 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ee 4,7 g cyklopentylaminu v 15 ml vroucího chloroformu. Zpracováním se ziská 4,3 g (53 %) olejovitá baae, která se převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 156 až 159 °C.As in the previous examples, ee reacts 7.03 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine ee with 4.7 g of cyclopentylamine in 15 ml of boiling chloroform. Work-up gave 4.3 g (53%) of an oily baae which was converted to crystalline hydrogen maleate, m.p. 156-159 ° C.
Příklad 6Example 6
2-Chlor-lO-(piperidino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (piperidino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Podobně jako v předeělých příkladech se provede reekce 5,6 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepinu e 6,8 g piperidinu ve 14 ml vroucího chloroformu (4 h ). Base ee ieoluje extrakcí do přebytečné 2,5M HC1. Zpracováním ae zíeká 4,7 g (71 %) krystalické base t, . 117,5 až 119 °C (petrolether). Neutralised poskytuje hydrochlorid, t.t. 215 až 217 °C (2-propanol-ether).As in the previous examples, 5.6 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine and 6.8 g of piperidine in 14 ml of boiling chloroform (4 h) were reacted. The base is isolated by extraction into excess 2.5M HCl. Workup of ae gave 4.7 g (71%) of a crystalline base. 117.5-119 ° C (petroleum ether). Neutralised provides the hydrochloride, m.p. 215-217 ° C (2-propanol ether).
Příklad 7Example 7
Chlor-10-(hexamethylenimino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.Chloro-10- (hexamethyleneimino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Podobně jeko v předešlých příkladech se provede reekce 7,05 g 2,10-dichlor-lO,11dihydrodibenzo/b, f/thiepinu ee 7,4 g hexemethyleniminu (perhydroazepinu) v 16 ml vroucího chloroformu (6,5 h). Zpracováním ae 4,7 g (55 %) kryatalické base, t.t. 98 ež 99 °C (2-propanol). Neutralised poekytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 186 až 188 °C (2-propanol).Similarly to the previous examples, 7.05 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine and 7.4 g of hexemethyleneimine (perhydroazepine) in 16 ml of boiling chloroform (6.5 h) were reacted. Workup ae 4.7 g (55%) of crystalline base, m.p. 98 to 99 ° C (2-propanol). Neutralised captures crystalline hydrochloride, m.p. 186-188 ° C (2-propanol).
Příklad 8Example 8
2-Chlor-lO-(morfolino)-10,11-díhydrodibenzo/b,f/t hiepin.2-Chloro-10- (morpholino) -10,11-dihydroxodibenzo [b, f] hiepine.
Podobně jako v předešlých příkladech ee provede reekce 4,2 g 2,10-díchlor-lO,11dihydrodibenzo/b, f/thiepinu s 5,2 g morfolinu v 10 ml vroucího chloroformu (5 h). Zpracováním ee získá 4,9 g olejovitá beee (téměř teoretické množetví), která krystalieuje z cyklohexanu a taje při 139,5 až 141 °C. Neutralised poskytuje kryetelický hydrochlorid, t.t 196 až 199 °C za rozkladu (2-propanolu).As in the previous examples, ee reacts 4.2 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine with 5.2 g of morpholine in 10 ml of boiling chloroform (5 h). Treatment with ee gave 4.9 g of an oily beee (almost theoretical amount) which crystallized from cyclohexane and melted at 139.5-141 ° C. Neutralised gives crystalline hydrochloride, mp 196-199 ° C with decomposition (2-propanol).
Příklad 9Example 9
2-Chlor-10-(benzylemino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (benzylemino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Srnče 9,84 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 20 ml chloroformu a 7,85 g benzylaminu ae míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni ee zředí 60 ml chloroformu, promyje ee vodou a protřepe ee s přebytečnou 2.5M HC1. Vyloučená pevná látka (2,5 g hydrochloridu benzylaminu) ee odstraní filtrací, filtrát ee zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří ae za aníženého tlaku. Zbytek se rozloží vodným amoniakem a extrahuje ee chloroformem. Extrakt ee odpeři a zbytek se chromatografuje na 240 g eilikagelu. Oako první ae benzenem eluuji nebeeické složky, vzniklé štěpením produktu kyselinou chlorovodíkovou. Nakonec ae benzenem eluuje žádaná base ve výtěžku 3,0 g (24 %), která ee převede na kryetelický hydrochlorid, t.t. 228 až 229 °C (96 % ethanol-ether).Sf 9.84 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, 20 ml of chloroform and 7.85 g of benzylamine are stirred and refluxed for 5.5 hours. After cooling, ee is diluted with 60 ml of chloroform, washed with water and shaken with excess 2.5M HCl. The precipitated solid (2.5 g of benzylamine hydrochloride) was removed by filtration, the filtrate was filtered through charcoal and evaporated under reduced pressure. The residue was quenched with aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extract is evaporated and the residue is chromatographed on 240 g of silica gel. Oako first and benzene elute the non-basic components formed by cleavage of the product with hydrochloric acid. Finally, the desired base elutes with benzene in a yield of 3.0 g (24%), which converts the ee to crystalline hydrochloride, m.p. 228-229 ° C (96% ethanol-ether).
Přiklad 10Example 10
2-Chlor-10-(2-fenylethyl)amino-10,11-dihydrodibenzo/b.f/thiepin.2-Chloro-10- (2-phenylethyl) amino-10,11-dihydrodibenzo [b] f / thiepine.
Srnče 5,6 g 2,10-dlchlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiaplnu, 10 ml chloroformu a 5,6 g 2-fenylethylaminu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení ae zředí 40 ml chloroformu, promyje ee vodou a protřepe ee přebytečnou 2,5M HC1. Chloroformová vratva (obeahujici hydrochlorid produktu) se odpaří za aníženého tlaku, polopevný zbytek se roz5.6 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiapine, 10 ml of chloroform and 5.6 g of 2-phenylethylamine are stirred and refluxed for 7 hours. After cooling, dilute with 40 ml of chloroform, wash with water and shake with excess 2.5M HCl. The chloroform return (containing the product hydrochloride) was evaporated under reduced pressure, the semi-solid residue
CS 266 500 Bl 5 loží vodným amoniakem a olejovlté base se isoluje extrakcí etherem; převede se na hydrochlorid; 4,2 g (53 %), t.t. 11Θ až 121 °C (ethanol-ether).CS 266 500 B1 5 bed with aqueous ammonia and the oily yellow base is isolated by extraction with ether; converted to the hydrochloride; 4.2 g (53%), m.p. 11Θ to 121 ° C (ethanol-ether).
Příklad 11Example 11
2-Chlor-10-(l-fenyl-2-propyl)emino-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepin.2-Chloro-10- (1-phenyl-2-propyl) emino-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thlepin.
Směs 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu a 8,1 g 1-fenyl-2-propylaminu (Haskelberg L,, □.Am.Chem.Soc. 70, 2811 (1948)) se míchá a vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 10 ml chloroformu, promyje se vodou a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 200 g sllikagelu. Elucí benzenem se odstraní méně polární komponenta a směsi benzenu e 10 % chloroformu se odstraní další méně polární znečiětěnina. Elucl směsi 1st benzenu a chloroformu se získá 3,1 g (27 %) homogenní olejovlté base, která představuje racemát A (přísluěný hydrochlorid taje při 232 až 235 °C (vodný ethanol)). Poslední komponenta směsi, která se eluuje směsi 1:1 chloroformu a methanolu. Je přímo hydrochlorid racemátu B, t.t, 265 až 268 °C za rozkladu (vodný met hanol).A mixture of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, 15 ml of chloroform and 8.1 g of 1-phenyl-2-propylamine (Haskelberg L., Am. Chem. Soc. 70, 2811 (1948)) was stirred and refluxed for 9 h. After cooling, it is diluted with 10 ml of chloroform, washed with water and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel. Elution with benzene removes the less polar component and mixtures of benzene with 10% chloroform remove additional less polar contaminants. Elution of a mixture of 1st benzene and chloroform gave 3.1 g (27%) of a homogeneous oily yellow base which was racemate A (the corresponding hydrochloride melted at 232-235 ° C (aqueous ethanol)). The last component of the mixture, which is eluted with a 1: 1 mixture of chloroform and methanol. It is directly the hydrochloride of racemate B, m.p. 265-268 ° C with decomposition (aqueous methanol).
Přiklad 12Example 12
2-Chlor-10-(2-hydroxyethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (2-hydroxyethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Podobně jako v příkladech 3 až 8 se provede reakce 8,5 g 2,lO-dichlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b.f/thiepinu s 4,1 g 2-amlnoethanolu v 16 ml vroucího chloroformu (6 h). Zpracováním se získá 6,7 g (73 %) olejovlté base, která poskytuje krystalický hydrogenoxalát, t.t. 190 až 192 °C (ethanol-ether).As in Examples 3 to 8, 8.5 g of 2,1-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b.f] thiepine were reacted with 4.1 g of 2-aminoethanol in 16 ml of boiling chloroform (6 h). Workup gave 6.7 g (73%) of an oily yellow base which gave crystalline hydrogen oxalate, m.p. 190-192 ° C (ethanol ether).
Přiklad 13 2-Chlor-10-(3-hydroxypropylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Podobně jako v předešlém přikladu se provede reakce 8,5 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 5,0 g 3-aminopropanolu v 16 ml vroucího chloroformu (8,5 h). Zpracováním se získá 6,9 g (72 %) plejovité base, která krystalizuje z ethanolu e taje při 119 až 121 °C. Neutralised poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 150 až 152 °C (ethanol).Example 13 2-Chloro-10- (3-hydroxypropylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine. As in the previous example, 8.5 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine are reacted with 5.0 g of 3-aminopropanol in 16 ml of boiling chloroform (8.5 h). Work-up gave 6.9 g (72%) of a powdery base which crystallized from ethanol and melted at 119-121 ° C. Neutralised provides crystalline hydrogen maleate, m.p. 150-152 ° C (ethanol).
Příklad 14Example 14
2-Chlor~lO-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino-lO, 11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin.2-Chloro-10- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
□ako v přikladu 10 se provede reakce 5,6 g 2,10- dichlor-10-ll-dihydrodibenzo/b,f/~ thiepinu se 7,3 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu v 15 ml vroucího chloroformu (5 h). Obdobným zpracováním a krystelieací surového hydrochloridu se získá 5,3 g látky (57 %) tající za rozkladu při 220 až 222 °C (ethanol-ether).□ As in Example 10, 5.6 g of 2,10-dichloro-10-11-dihydrodibenzo [b, f] -thiepine are reacted with 7.3 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in 15 ml of boiling chloroform. (5 h). Similar work-up and crystallization of the crude hydrochloride gave 5.3 g of material (57%) melting with decomposition at 220-222 ° C (ethanol-ether).
Příklad 15Example 15
2-Chlor-10-(N-methyl-2-(3,4-dimsthoxyfenyl)ethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, □ako v předešlém přikladu se provede reekce 5,6 g 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepinu se 7,8 g N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu (Borgman R.O. at al., □ .Med. Chea. 16 , 630 (1973)) v 15 ml vrou.cího chloroformu (9 h). Analogickým zpracováním se získá nehomogenní olejovlté base, která se Sletí chromatografií na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá homogenní basleká frakce, které neutrellaecí chlorovodíkem poskytne 3,7 g (39 %) kryatalického hydrochloridu žédené létky, t.t. 182 až 184 °C (ethanol-ether).2-Chloro-10- (N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, □ As in the previous example, 5.6 g of 2.10 -dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine with 7.8 g of N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (Borgman RO et al., J. Med. Chea. 16, 630 ( 1973)) in 15 ml of boiling chloroform (9 h). By analogous work-up, an inhomogeneous oily yellow base is obtained, which is ground by column chromatography on 200 g of neutral alumina (activity II). Elution with benzene gave a homogeneous basic fraction which was neutralized with hydrogen chloride to give 3.7 g (39%) of the crystalline hydrochloride of the desired flask, m.p. 182-184 ° C (ethanol ether).
Příklad 16 .Example 16.
2-Chlor-10-(2-f enoxyet hylamino )-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepln.2-Chloro-10- (2-phenoxyethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thien.
□ako v předaělých příkladech se provede reekce 7,05 g 2,10-dichlordibenzo/b,f/thiepinu se 7,0 g 2-fenoxyethylaminu (Shapiro S.L. at al., 0.Am.Chem.Soc. 81, 3728 (1959)) v 16 ml vroucího chloroformu (5,5 h). Zpracováním ae zláká 9,1 g aurováho hydrochloridu, který po kryataliaaci z ethanolu taje při 200 až 202,5 °C.□ As in the previous examples, 7.05 g of 2,10-dichlorodibenzo [b, f] thiepine were reacted with 7.0 g of 2-phenoxyethylamine (Shapiro SL et al., 0.Am.Chem.Soc. 81, 3728). 1959)) in 16 ml of boiling chloroform (5.5 h). Treatment with ae attracts 9.1 g of auric hydrochloride, which melts at 200-202.5 ° C after crystallization from ethanol.
CS 268 500 BlCS 268 500 Bl
Přiklad 17Example 17
2-Chlor-10-(2-(2-hydroxyethyl)-l~piperidlnyl)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (2- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinyl) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
Směs 8,03 g 2,10-dichlor-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thlepínu, 15 «1 chloroformu a 8,6 g 2-(2-plperidinyl)ethanolu (Tullock C.W. , McElvain S.M., □.Am.Chem.Soc. 61, 961 (1939)) se zpracuje podobně jako v příkladech 3 až 8 a získané surová base (6,7 g, 62 %) se chromatografuje na 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem ee eluuje 2.2 g (21 %) méně polární olejovíté baae A, která poskytuje krystalický hydrogenfumarát, t.t. 195 až 196 °C (ethanol-aceton-ether). Pokračující eluce benzenem poskytne 1,6 g aměal basí A a B (TLC) a nakonec ee benzenem eluuje 3,7 g (36 %) polárnějšího racemátu B. Tento poskytuje neutralised krystelický neutrální fumerát, t.t. 155 až 157 °C (ethanol-ether).A mixture of 8.03 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thlepin, 15% chloroform and 8.6 g of 2- (2-piperidinyl) ethanol (Tullock CW, McElvain SM, Am.Am (Chem. Soc., 61, 961 (1939)) was worked up similarly to Examples 3 to 8 and the crude base obtained (6.7 g, 62%) was chromatographed on 200 g of neutral alumina (activity II). Benzene ee elutes 2.2 g (21%) of the less polar oily baae A, which gives crystalline hydrogen fumarate, m.p. 195-196 ° C (ethanol-acetone-ether). Continued elution with benzene gives 1.6 g of a base A and B (TLC) and finally ee with benzene elutes 3.7 g (36%) of the more polar racemate B. This gives a neutralized crystalline neutral fumerate, m.p. 155-157 ° C (ethanol ether).
Příklad 18Example 18
2-Chlor-10-(2-dimethylamino)ethylamino)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (2-dimethylamino) ethylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
□ako v příkladech 3 ež 8 se provede reakce 8,5 g 2,lO-dichlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a 5,8 g 2-(diMethylamlno)ethylamínu v 16 ml vroucího chloroformu (6,5 h). Zpracováním ee zláká 4,1 g (41 %) olejovítá baae, které poekytuje krystelický bis(hydrogenmalelnát), t.t. 182,5 °C (ethanol).□ As in Examples 3 to 8, 8.5 g of 2,1-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine and 5.8 g of 2- (dimethylamino) ethylamine are reacted in 16 ml of boiling chloroform (6, 5 h). By treating ee, 4.1 g (41%) of oily baae are precipitated, which captures crystalline bis (hydrogen maleate), m.p. 182.5 ° C (ethanol).
Příklad 19Example 19
2-Chlor-10-(3-(pyrrolldino)propylamino)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, □ako v předešlém přikladu ee provede reekce 7,03 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu se 7,1 g 3-(pyrrolidíno)propylemínu (Leapagnol A. et al., Congr.Sci.Pharm. 1959, 194) Chem.Abatr. 56, 5830 (1982)) v 15 «1 vroucího chloroformu (5 h). Zpracováním se ziské 6,1 g (66 %) olejovité base, která neutrelleáci poskytne krystelický bla(hydrogenmaleinét), t.t. 171 °C (ethenol).2-Chloro-10- (3- (pyrrolidino) propylamino) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine, □ as in the previous example ee, 7.03 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo are reacted. (b, f) thiepine with 7.1 g of 3- (pyrrolidino) propylemine (Leapagnol A. et al., Congr. Sci. Pharm. 1959, 194) Chem. Abatr. 56, 5830 (1982)) in 15 ° C boiling chloroform (5 h). Workup gave 6.1 g (66%) of an oily base which on neutralization gave crystalline bla (hydrogen maleate), m.p. 171 ° C (ethanol).
Příklad 20Example 20
2-Chlor-10-(3-(piperidino)propylamíno)-10,ll-díhydrodlbenzo/b,f/thlepln.2-Chloro-10- (3- (piperidino) propylamino) -10,11-dihydro-benzo [b, f] thiophene.
□ako v předeělých příkladech ee provede reakce 7,05 g 2,lO-dichlor-lO,U-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ee 7,8 g 3-(plperidíno)propylamínu (Cornet F. et el., Boll.Chin.Farm. 103 , 268 (1964); Chem.Abatr. 61, 8276 (1964)) v 15 ml vroucího chloroformu (5,5 h). Zpracováním ee získá 7,4 g (77 %) olejovité base, které poekytuje neutralíaaci krystelický bie(hydrogenmelelnát), t.t. 164 ež 185'°C (95% ethenol).□ As in the previous examples ee, the reaction is carried out with 7.05 g of 2,1-dichloro-10, U-dihydrodibenzo [b, f] thiepine and ee 7.8 g of 3- (plperidino) propylamine (Cornet F. et al., Boll. Chin.Farm. 103, 268 (1964); Chem. Battery 61, 8276 (1964)) in 15 ml of boiling chloroform (5.5 h). Workup of ee gave 7.4 g (77%) of an oily base which eluted the neutralizing crystalline white (hydrogen mellitate), m.p. 164-185 ° C (95% ethanol).
Příklad 21.Example 21.
2-Ch lor-10-( 3- (mor foli no) propylamine)-10, ll-dihydrodíbenzo/b,f/thiepín.2-Chloro-10- (3- (morpholino) propylamine) -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine.
□ako v předešlých příkladech ee provede reakce 8,4 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a 8,7 g 3-(morfolino)propylaminu (Ueda T., Ishizaki K., Chee.Pharm. Bull. 15, 228 (1967)) v 17 al vroucího chloroformu (4,5 h). Zpracováním ee zieké 9,4 g (80 %) olejovítá baae, která poekytuje krystalický bíe(hydrogenaeleinát), t.t. 195,5 °C (95% ethanol).□ As in the previous examples, ee reacts 8.4 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine and 8.7 g of 3- (morpholino) propylamine (Ueda T., Ishizaki K., Chee Pharm. Bull. 15, 228 (1967)) in 17 .mu.l of boiling chloroform (4.5 h). After working up e, a total of 9.4 g (80%) of oily baae oily, which captures crystalline white (hydrogen oleinate), m.p. 195.5 ° C (95% ethanol).
Přiklad 22Example 22
2-Chlor-10-(l-ethyl-2-pyrrolldlnylmethylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepln* □ako v předešlých příkladech ee proved· reakce 7,05 g 2,lO-dlchlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ae 7,05 g l-ethyl-2-pyrrolídínylsethylaminu (Valenta V. et el.. Collect. Czech.Chee.CoMun. 52 , 2095 (1987)) v 15 «1 vroucího chloroformu (7 h). Zpracování· ·· zieké 7,3 g (78 %) olejovítá baae jako emieí raceeátfl A · B. Neutralíaaci poekytuje krystalický hemíhydrát bis(hydrogenoxalétu). který teje při 171 až 175 °C. Oeho krystallaace nevede k separací atereoieoeerfl, takže produkt je emšaí racemátd A a B.2-Chloro-10- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethylamino) -1,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine * as in the previous examples, the reaction carried out 7.05 g of 2,10-dichloro-10,11. -dihydrodibenzo [b, f] thiepine ae 7.05 g of 1-ethyl-2-pyrrolidinylsethylamine (Valenta V. et al. Collect. Czech.Chee.CoMun. 52, 2095 (1987)) in 15 .mu.l of boiling chloroform ( 7 h). Work-up 7.3 g (78%) of oily baae oily as a mixture of A · B. which melts at 171 to 175 ° C. This crystallization does not lead to the separation of the athereofers, so that the product is more racemate A and B.
Přiklad 23Example 23
2-Chlo r-10-( 1-et hy1-3-pipe řídínylamíno )-10, il-díhydrodibenzo/b, f/thiepin.2-Chloro-10- (1-ethyl-3-pipe diethylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepine.
Směs 9,3 g 2,10-díchlor-10,ll-díhydrodlbenzo/b,f/thlepínu, 20 al chloroformu · 8,5 g 3-amino-l-ethylpiparídlnu ee zpracuje podobná jako v příkladech 3 ež 8. Zieké ee 7.5 gA mixture of 9.3 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydro-benzo [b, f] thlepine, 20 .mu.l of chloroform. 7.5 g
CS 268 500 Bl 7 (67 %) olejovité směsi stereoisomerních basí, která se převede na směs dlhydrochloridů. Opakovanou krystalisecí této směsi ze směsi 1:1 2-propanolu a acetonu se získá 3,5 g (26 %) konstantně tajícího dlhydrochlorldu racemátu A, který krystalizuje Jako monohydrát, t.t. 165 až 168 °C (2-propanol-aceton), Zpracování matečných louhů vede k 3,0 g (20 %) dlhydrochlorldu racemátu B, t.t. 182 až 184 °C (ethanol).CS 268 500 B1 7 (67%) of an oily mixture of stereoisomeric bases, which is converted into a mixture of dihydrochlorides. Recrystallization of this mixture from a 1: 1 mixture of 2-propanol and acetone gave 3.5 g (26%) of constantly melting dihydrochloride of racemate A, which crystallized as a monohydrate, m.p. 165 DEG-168 DEG C. (2-propanol acetone). Treatment of the mother liquors gives 3.0 g (20%) of the dihydrochloride of racemate B, m.p. 182-184 ° C (ethanol).
Přiklad 24Example 24
2-Chlor-lO-(l-methyl-4-plperidlnyl)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin.2-Chloro-10- (1-methyl-4-piperidinyl) -10,11-dihydrodylbenzo [b, f] thiepine.
Jako v příkladech 3 až 8 ee zpracuje 7,05 g 2,10-dichlor-10,11-dlhydrodibenzo/b,f/thieplnu a 5,70 g l-methyl-4-piperidinolu v 15 ml vroucího chloroformu (7 h). Zpracováním se získá 3;8 g (42 %) olejovité base, které poskytne krystalický dihydrochlorid, t.t. 272 až 273 °C (ethanol-ether).As in Examples 3 to 8, ee was treated with 7.05 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepene and 5.70 g of 1-methyl-4-piperidinol in 15 ml of boiling chloroform (7 h). . Workup gave 3.8 g (42%) of an oily base to give crystalline dihydrochloride, m.p. 272-273 ° C (ethanol ether).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS888506A CS268500B1 (en) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS888506A CS268500B1 (en) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS850688A1 CS850688A1 (en) | 1989-08-14 |
| CS268500B1 true CS268500B1 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=5435690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS888506A CS268500B1 (en) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268500B1 (en) |
-
1988
- 1988-12-21 CS CS888506A patent/CS268500B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS850688A1 (en) | 1989-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0240228B1 (en) | Thiazepine compounds | |
| CZ8398A3 (en) | Diphenylmethylenepiperidine derivative and pharmaceutical composition containing thereof | |
| DE3779825T2 (en) | DERIVATIVES OF BENZHYDRYLOXYAETHYLPIPERAZINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| DE60004671T2 (en) | NEW PIPERAZINYLALKYLTHIOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| CS268500B1 (en) | Method of 2-chloro-10-substituted amino-10,11-dihydrodibenzo /b,f/-thiepines and their salts preparation | |
| DK149133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2- (4- (DIPHENYLMETHYL) - L-PIPERIDINYL) - ACETIC ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS | |
| FI57757C (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC | |
| US3598808A (en) | Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyene-1,4-oxazepines and their preparations | |
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| US3853882A (en) | 2,9-DIHYDRO-{8 c,f{9 -S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 AZEPIN-3-ONES | |
| CA1238047A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11- dihydrodibenzo (b,f)thiepins, their acid addition salts and processes for the preparation thereof | |
| US5011838A (en) | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2026027A1 (en) | Pharmacodynamically effective substituted lO-piperazino-lOjll-dihydro-dibenzo- square bracket on b, square bracket on -thiepine and method for producing the same | |
| US4035503A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
| US4022896A (en) | Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating | |
| CS235172B1 (en) | Aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series and its hydrochloride | |
| CS236549B1 (en) | Piperazinoalkanoles of dibenzo (b,e)thiepine series and their salts with maleic acid | |
| CS264933B1 (en) | Piperazines,their hydrochlorides and process for preparing them | |
| US3509133A (en) | 6-substituted morphanthridines | |
| CS268650B1 (en) | Method of new 4-(methylthiophenoxy) piperidines and their salts preparation | |
| CS237487B1 (en) | 2-aminoethyletheres derived from 2-substituted 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-oles and salts of the same | |
| CS217882B1 (en) | Method of preparation of 11-/aminoalkyl/derivative 2-chlor-11h-dibenz/b,f/-1,4-oxathiepin-10, 10-dioxide | |
| CS197190B1 (en) | 2-methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepines | |
| CS269646B1 (en) | Method of new 2,3 -dichlorobenzhydrylamines and their salts preparation | |
| CS223538B1 (en) | 4- (Aminoacylamidec) -e-hydrindacenes and their hydrochlorides |