CS267602B1

CS267602B1 - A method of making a stable formulation comprising chlordiazepoxide

Info

Publication number: CS267602B1
Application number: CS877517A
Authority: CS
Inventors: Helena Ing Hermova; Jiri Rndr Sajvera; Vaclav Ing Tomasek
Original assignee: Helena Ing Hermova; Jiri Rndr Sajvera; Vaclav Ing Tomasek
Priority date: 1987-10-19
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS751787A1

Abstract

Řeší se výroba stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu s optimální biologickou dostupností účinné látky. Preparát patří mezi psychofarmaka se silnými antianxiózními účinky. Způsob výroby podle řešení je charakteristický tím, že se účinná látka o definované velikosti částic smíchá se směsí laktózy a kukuřičného škrobu a granuluje se granulačním činidlem na bázi kukuřičného škrobu, přičemž musí být zachován naprosto, přesný poměr mezi účinnou látkou, láktózou a škrobem a mezi celkovým množstvím škrobu a škrobem, použitým k přípravě pojivá. Jakýkoliv jiný poměr mezi těmito látkami má za následek zhoršení biologické dostupnosti chlordiazepoxidu in vivo .The invention concerns the production of a stable preparation containing chlordiazepoxide with optimal bioavailability of the active substance. The preparation is one of the psychopharmaceuticals with strong anti-anxiety effects. The production method according to the invention is characterized by the fact that the active substance of a defined particle size is mixed with a mixture of lactose and corn starch and granulated with a corn starch-based granulating agent, while the absolutely, exact ratio between the active substance, lactose and starch and between the total amount of starch and the starch used for the preparation of the binder must be maintained. Any other ratio between these substances results in a deterioration of the bioavailability of chlordiazepoxide in vivo.

Description

Vynález se týká způsobu výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu, zejména ve formě tvarovaných výlisků, určených pro perorální aplikaci, s optimální biologickou dostupností účinné látky.The invention relates to a process for the preparation of a stable preparation containing chlordiazepoxide, in particular in the form of shaped compacts intended for oral administration, with optimum bioavailability of the active substance.

Chlordiazepoxid patří mezi benzodiazepiny, což jsou psychofarmaka se silnými antianxiozními, protikřečovými a sedativními účinky. Jako antifobika se nejčastěji používají diazepam, oxazepam a chlordiazepoxid.Chlordiazepoxide is a benzodiazepine, a psychotropic drug with strong antianxiety, anticonvulsant and sedative effects. Diazepam, oxazepam and chlordiazepoxide are the most commonly used antiphobic agents.

Vstřebávání účinné látky, tj. její biologická dostupnost, závisí na typu přípravku. Chlordiazepoxid je představitelem látky neaktivní, jejíž aktivita se uvolní až po biotransformaci v organismu. Je vhodnou léčivou specialitou pro dlouhodobou terapii a proto je v klinické praxi značně oblíben. Skutečnost, že účinná látka přípravku musí být v organismu metabolizována, aby se vytvořily aktivní metabolity, je důvodem požadavku na rychlou a úplnou biologickou dostupnost.The absorption of the active substance, ie its bioavailability, depends on the type of preparation. Chlordiazepoxide is a representative substance inactive, the activity of which is released only after biotransformation in the organism. It is a suitable medicinal specialty for long-term therapy and is therefore very popular in clinical practice. The fact that the active substance of the preparation must be metabolised in the body in order to form active metabolites is the reason for the requirement for rapid and complete bioavailability.

Ve snaze vyhovět požadavkům léčebné praxe na pokud možno vysokou biologickou dostupnost chlordiazepoxidu z komerčně vyráběných lékových forem (dražé) byla všestranně revidována receptura, voleny nejrůznější varianty složení a technologických postupů. Vzhledem k tomu, že chlordiazepoxid je látka ve vodě velmi omezeně rozpustná, byla nasnadě cesta vedoucí k substanci s minimální, ale definovanou velikostí částic, jež by poskytla s minimem vynaloženého úsilí pokud možno vyhovující výsledky. Pozornost byla nakonec soustředěna na látku, jejíž 80 % částic má velikost nejvýše 100 um. Rovněž byl ověřován účinek smáčedel. V mnoha případech sice vyrobené tablety vyhovovaly svými fyzikálními parametry a rychlostí uvolňování účinné látky in vitro, avšak uspokojující biologickou dostupnost in vivo se stále nepodařilo zajistit.In an effort to meet the requirements of medical practice for the highest possible bioavailability of chlordiazepoxide from commercially produced dosage forms (dragees), the recipe was comprehensively revised, various variants of composition and technological procedures were chosen. Since chlordiazepoxide is a very sparingly soluble substance in water, there has obviously been a pathway leading to a substance with a minimal but defined particle size that would provide as satisfactory results as possible with minimal effort. Finally, attention was focused on a substance whose 80% of the particles have a size of at most 100 μm. The effect of wetting agents was also verified. In many cases, the tablets produced met their physical parameters and the rate of release of the active substance in vitro, but satisfactory in vivo bioavailability has still not been achieved.

Systematicky byla proto studována biologická dostupnost chlordiazepoxidu in vivo ve vztahu k receptuře a k podmínkám zpracování. Pokusy byly zahájeny s nejčastěji používanými pomocnými látkami, a to s laktosou (mléčným cukrem) a kukuřičným škrobem. S překvapením bylo zjištěno, že biologická dostupnost je výrazně závislá na poměru účinné látky k látkám pomocným a na vzájemném poměru laktosy a kukuřičného škrobu. Již malé odchylky od zjištěných poměrů ve složení měly za následek významně sníženou biologickou dostupnost. Tak výrazná závislost biologické dostupnosti na složení tablety nebyla dosud u žádné jiné účinné látky pozorována.Therefore, the in vivo bioavailability of chlordiazepoxide in relation to formulation and processing conditions was systematically studied. The experiments were started with the most commonly used excipients, namely lactose (milk sugar) and corn starch. Surprisingly, it has been found that the bioavailability is significantly dependent on the ratio of active substance to excipients and on the mutual ratio of lactose and corn starch. Even small deviations from the detected composition ratios resulted in significantly reduced bioavailability. Such a significant dependence of the bioavailability on the composition of the tablet has not yet been observed with any other active substance.

Na základě výsledků tohoto studia byl vypracován způsob výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu, zejména ve formě tvarovaných výlisků, určených pro perorální aplikaci, s optimální biologickou dostupností účinné látky, podle vynálezu.Based on the results of this study, a method for the production of a stable preparation containing chlordiazepoxide, in particular in the form of shaped compacts intended for oral administration, with optimal bioavailability of the active substance, according to the invention was developed.

Jeho podstata spočívá v tom, že se nejprve z homogenizované směsi substance chlordiazepoxidu o velikosti částic z 80 4 do 100 um s laktosou a kukuřičným škrobem, připraví pomocí granulačního pojivá, k jehož přípravě se použije 14 až 15 % celkového množství kukuřičného škrobu, granulát s obsahem 18 až 20 % hmot, účinné látky a 80 až 82 % hmot, směsi laktosy a kukuřičného škrobu, ve kterém hmotnostní poměr laktosy ke kukuřičnému škrobu je 1,1 : 1,0 až 1,0 : 1,0, vzniklý granulát se po odstranění vody při teplotě nejvýše 50 °C a egalizaci zhomogenizuje s tabletovacími přísadami a zpracuje na tablety. Nakonec se vyrobené tablety (jádra) běžným způsobem dražují a leští.Its essence consists in the fact that first from the homogenized mixture of the substance chlordiazepoxide with a particle size of 80 4 to 100 μm with lactose and corn starch, a granulate with 14 to 15% of the total amount of corn starch is prepared containing 18 to 20% by weight of active ingredient and 80 to 82% by weight of a mixture of lactose and corn starch in which the weight ratio of lactose to corn starch is 1.1: 1.0 to 1.0: 1.0, the resulting granulate being after removal of water at a temperature of not more than 50 ° C and equalization, it is homogenized with tablet excipients and processed into tablets. Finally, the produced tablets (cores) are auctioned and polished in the usual way.

Přípravek vyrobený způsobem podle vynálezu byl srovnáván s jinými klinicky užívanými preparáty, přičemž byla zjištěna statisticky významně vyšší a rychlejší biologická dostupnost. Biologická dostupnost účinné látky byla posuzována podle dosažené plasmatické koncentrace chlordiazepoxidu v závislosti na čase. Hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:The preparation produced by the method according to the invention was compared with other clinically used preparations, and a statistically significantly higher and faster bioavailability was found. The bioavailability of the active substance was assessed according to the achieved plasma concentration of chlordiazepoxide as a function of time. The values are given in the following table:

CS 267 602 BlCS 267 602 Bl

- - Preparát . Preparation. Průměrné hodnoty plasmatické koncentrace chlordiazepoxidu ug/ml Mean plasma concentrations of chlordiazepoxide ug / ml po 0,5 hod. po 4 hod. after 0.5 hours after 4 hours přípravě preparation k podle vynálezu k according to the invention (Defobin (Defobin č.š. 221085) No. 221085) 0,382 0,759 0.382 0.759 Radepur, Radepur, Germed Germed 0,213 0,740 0.213 0.740 Elenium, Elenium, Polí a Fields and 0,277 0,740 0.277 0.740

Z tabulky vyplývá, že rychlost uvolňování účinné látky z přípravku vyrobeného způsobem podle vynálezu je ve srovnání s komerčními přípravky výrazně větší a tím je zaručen rychlejší nástup účinku.The table shows that the release rate of the active substance from the preparation produced by the process according to the invention is significantly higher in comparison with commercial preparations and thus a faster onset of action is guaranteed.

Způsobem podle vynálezu se podařilo jednoduše vyřešit výrobu velmi kvalitního přípravku, který z hlediska terapeutického snese srovnání s obdobnými zahraničními komerčními preparáty a biologickou dostupností účinné látky je ještě předčí.The process according to the invention has succeeded in simply solving the production of a high-quality preparation which, from a therapeutic point of view, can withstand comparisons with similar foreign commercial preparations and even surpasses the bioavailability of the active ingredient.

Bližší podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu jsou objasněny v následujícím příkladě provedení, ale nijak omezeny pouze na podmínky v něm uvedené.Further details of the production method according to the invention are elucidated in the following exemplary embodiment, but in no way limited to the conditions stated therein.

500 g substance chlordiazepoxidu, jehož 80 ¾ částic má velikost do 100 um, se smísí s 1 100 g laktosy a s 880 g kukuřičného škrobu v granulačním zařízení. Po dokonalém ’zhomogenizování se jednorázově přidá pojivo připravené ze 150 g kukuřičného škrobu a 1 000 ml demineralizované vody. Směs se zgranuluje a suší fluidně při teplotě 45 °C. Suchý a semletý granulát se zhomogenizuje s 300 g amylopektinu a 60 g stearanu vápenatého. Vzniklá tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 5,5 mm a hmotnosti 60 mg. jádra se po izolování polyviriylacetátem dražují a leští obvyklým způsobem. . Konečná hmotnost dražé je 100 mg.500 g of a chlordiazepoxide substance with an 80 ¾ particle size of up to 100 [mu] m are mixed with 1,100 g of lactose and 880 g of maize starch in a granulator. After complete homogenization, a binder prepared from 150 g of corn starch and 1000 ml of demineralized water is added in one portion. The mixture is granulated and fluidly dried at 45 ° C. The dry and ground granules are homogenized with 300 g of amylopectin and 60 g of calcium stearate. The resulting tablet is tableted into lenticular cores with a diameter of 5.5 mm and a weight of 60 mg. after isolation with polyviryl acetate, the cores are coated and polished in the usual manner. . The final weight of the dragee is 100 mg.

Claims

Process for the preparation of a stable preparation containing chlordiazepoxide, in particular in the form of shaped compacts intended for oral administration, with optimal bioavailability of the active substance, characterized in that first a homogenized mixture of chlordiazepoxide substances with a particle size of 80% to 100 .mu.m with lactose and corn starch, is prepared using a granulating binder, for the preparation of which 14 to 15% of the total amount of corn starch is used, a granulate containing 18 to 20% by weight of active ingredient and 80 to 82% by weight of lactose and corn starch in which the weight ratio lactose to corn starch is 1.1: 1 to 1.0: 1.0, the resulting granulate is homogenized with tableting ingredients and processed into tablets after removal of water at a temperature of at most 50 ° C and equalization.