CS267602B1 - Způsob výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu - Google Patents

Abstract

Řeší se výroba stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu s optimální biologickou dostupností účinné látky. Preparát patří mezi psychofarmaka se silnými antianxiózními účinky. Způsob výroby podle řešení je charakteristický tím, že se účinná látka o definované velikosti částic smíchá se směsí laktózy a kukuřičného škrobu a granuluje se granulačním činidlem na bázi kukuřičného škrobu, přičemž musí být zachován naprosto, přesný poměr mezi účinnou látkou, láktózou a škrobem a mezi celkovým množstvím škrobu a škrobem, použitým k přípravě pojivá. Jakýkoliv jiný poměr mezi těmito látkami má za následek zhoršení biologické dostupnosti chlordiazepoxidu in vivo .

Description

Vynález se týká způsobu výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu, zejména ve formě tvarovaných výlisků, určených pro perorální aplikaci, s optimální biologickou dostupností účinné látky.

Chlordiazepoxid patří mezi benzodiazepiny, což jsou psychofarmaka se silnými antianxiozními, protikřečovými a sedativními účinky. Jako antifobika se nejčastěji používají diazepam, oxazepam a chlordiazepoxid.

Vstřebávání účinné látky, tj. její biologická dostupnost, závisí na typu přípravku. Chlordiazepoxid je představitelem látky neaktivní, jejíž aktivita se uvolní až po biotransformaci v organismu. Je vhodnou léčivou specialitou pro dlouhodobou terapii a proto je v klinické praxi značně oblíben. Skutečnost, že účinná látka přípravku musí být v organismu metabolizována, aby se vytvořily aktivní metabolity, je důvodem požadavku na rychlou a úplnou biologickou dostupnost.

Ve snaze vyhovět požadavkům léčebné praxe na pokud možno vysokou biologickou dostupnost chlordiazepoxidu z komerčně vyráběných lékových forem (dražé) byla všestranně revidována receptura, voleny nejrůznější varianty složení a technologických postupů. Vzhledem k tomu, že chlordiazepoxid je látka ve vodě velmi omezeně rozpustná, byla nasnadě cesta vedoucí k substanci s minimální, ale definovanou velikostí částic, jež by poskytla s minimem vynaloženého úsilí pokud možno vyhovující výsledky. Pozornost byla nakonec soustředěna na látku, jejíž 80 % částic má velikost nejvýše 100 um. Rovněž byl ověřován účinek smáčedel. V mnoha případech sice vyrobené tablety vyhovovaly svými fyzikálními parametry a rychlostí uvolňování účinné látky in vitro, avšak uspokojující biologickou dostupnost in vivo se stále nepodařilo zajistit.

Systematicky byla proto studována biologická dostupnost chlordiazepoxidu in vivo ve vztahu k receptuře a k podmínkám zpracování. Pokusy byly zahájeny s nejčastěji používanými pomocnými látkami, a to s laktosou (mléčným cukrem) a kukuřičným škrobem. S překvapením bylo zjištěno, že biologická dostupnost je výrazně závislá na poměru účinné látky k látkám pomocným a na vzájemném poměru laktosy a kukuřičného škrobu. Již malé odchylky od zjištěných poměrů ve složení měly za následek významně sníženou biologickou dostupnost. Tak výrazná závislost biologické dostupnosti na složení tablety nebyla dosud u žádné jiné účinné látky pozorována.

Na základě výsledků tohoto studia byl vypracován způsob výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu, zejména ve formě tvarovaných výlisků, určených pro perorální aplikaci, s optimální biologickou dostupností účinné látky, podle vynálezu.

Jeho podstata spočívá v tom, že se nejprve z homogenizované směsi substance chlordiazepoxidu o velikosti částic z 80 4 do 100 um s laktosou a kukuřičným škrobem, připraví pomocí granulačního pojivá, k jehož přípravě se použije 14 až 15 % celkového množství kukuřičného škrobu, granulát s obsahem 18 až 20 % hmot, účinné látky a 80 až 82 % hmot, směsi laktosy a kukuřičného škrobu, ve kterém hmotnostní poměr laktosy ke kukuřičnému škrobu je 1,1 : 1,0 až 1,0 : 1,0, vzniklý granulát se po odstranění vody při teplotě nejvýše 50 °C a egalizaci zhomogenizuje s tabletovacími přísadami a zpracuje na tablety. Nakonec se vyrobené tablety (jádra) běžným způsobem dražují a leští.

Přípravek vyrobený způsobem podle vynálezu byl srovnáván s jinými klinicky užívanými preparáty, přičemž byla zjištěna statisticky významně vyšší a rychlejší biologická dostupnost. Biologická dostupnost účinné látky byla posuzována podle dosažené plasmatické koncentrace chlordiazepoxidu v závislosti na čase. Hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:

CS 267 602 Bl

-	Preparát .	Průměrné hodnoty plasmatické koncentrace chlordiazepoxidu ug/ml
		po 0,5 hod. po 4 hod.
přípravě	k podle vynálezu
(Defobin	č.š. 221085)	0,382 0,759
Radepur,	Germed	0,213 0,740
Elenium,	Polí a	0,277 0,740

Z tabulky vyplývá, že rychlost uvolňování účinné látky z přípravku vyrobeného způsobem podle vynálezu je ve srovnání s komerčními přípravky výrazně větší a tím je zaručen rychlejší nástup účinku.

Způsobem podle vynálezu se podařilo jednoduše vyřešit výrobu velmi kvalitního přípravku, který z hlediska terapeutického snese srovnání s obdobnými zahraničními komerčními preparáty a biologickou dostupností účinné látky je ještě předčí.

Bližší podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu jsou objasněny v následujícím příkladě provedení, ale nijak omezeny pouze na podmínky v něm uvedené.

500 g substance chlordiazepoxidu, jehož 80 ¾ částic má velikost do 100 um, se smísí s 1 100 g laktosy a s 880 g kukuřičného škrobu v granulačním zařízení. Po dokonalém ’zhomogenizování se jednorázově přidá pojivo připravené ze 150 g kukuřičného škrobu a 1 000 ml demineralizované vody. Směs se zgranuluje a suší fluidně při teplotě 45 °C. Suchý a semletý granulát se zhomogenizuje s 300 g amylopektinu a 60 g stearanu vápenatého. Vzniklá tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 5,5 mm a hmotnosti 60 mg. jádra se po izolování polyviriylacetátem dražují a leští obvyklým způsobem. . Konečná hmotnost dražé je 100 mg.

Claims (1)

1. Způsob výroby stabilního přípravku s obsahem chlordiazepoxidu, zejména ve formě ' tvarovaných výlisků, určených pro perorální aplikaci, s optimální biologickou dostupností účinné látky, vyznačující se tím, že se nejprve z homogenizované směsi substance chlordiazepoxidu o velikosti částic z 80 % do 100 um s laktosou a kukuřičným škrobem, připraví pomocí granulačního pojivá, k jehož přípravě se použije 14 až 15 % celkového množství kukuřičného škrobu, granulát s obsahem 18 až 20 % hmot, účinné látky a 80 až 82 % hmot, laktosy a kukuřičného škrobu, ve kterém hmotnostní poměr laktosy ke kukuřičnému škrobu je 1,1 : 1 až 1,0 : 1,0, vzniklý granulát se po odstranění vody při teplotě nejvýše 50 °C a egalizaci zhomogenizuje s tabletovacími přísadami a zpracuje na tablety.