CS266583B2 - Method of hydrazone derivatives production with morphine structure - Google Patents
Method of hydrazone derivatives production with morphine structure Download PDFInfo
- Publication number
- CS266583B2 CS266583B2 CS862779A CS277986A CS266583B2 CS 266583 B2 CS266583 B2 CS 266583B2 CS 862779 A CS862779 A CS 862779A CS 277986 A CS277986 A CS 277986A CS 266583 B2 CS266583 B2 CS 266583B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trans
- group
- pmr
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 31
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 16
- -1 dihydrotebainone Chemical compound 0.000 description 15
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 13
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 7
- YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxycodeinone Natural products O1C2C(=O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N acetone azine Chemical compound CC(C)=NN=C(C)C PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WQCPXDYIMSBKAM-QLBRKBSLSA-N (4R,4aS,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-7-(phenylhydrazinylidene)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-4a-ol Chemical compound COc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(CC[C@@]35O)=NNc1ccccc1 WQCPXDYIMSBKAM-QLBRKBSLSA-N 0.000 description 1
- YFZIQHGQJPIUCX-HGSOSGBHSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-methyl-7-(phenylhydrazinylidene)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol Chemical compound C([C@@]1(O)[C@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]41CCN2C)CC3=NNC1=CC=CC=C1 YFZIQHGQJPIUCX-HGSOSGBHSA-N 0.000 description 1
- VFNHLTBRAFJQER-ISWURRPUSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(O)=CC=C1C4 VFNHLTBRAFJQER-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYDPWORJLRIPB-SKSLQVBQSA-N COc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(CC[C@@]35O)=NNC(N)=O Chemical compound COc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(CC[C@@]35O)=NNC(N)=O RFYDPWORJLRIPB-SKSLQVBQSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000796385 Choreutis chi Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, stereoizomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde znamená Z -CH2-CH2- nebo -CH=CH-, R| methyl nebo -CH2CH=CH2 nebo -CH2~<J, R2 vodík nebo hydroxyl, R3 vodík nebo methyl, Y NH2 , -NH-CONH2, -NH-CSNH2, -NHC5H5, -NH-CgH3(NO2)2 a čárkovaná čára známe- . ná vazbu nebo vodík, spočívá v tom, že se keton vzorce IX nechá reagovat se sloučeninou vzorce III v molárním poměru 1:1,5. Reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C, ve vodném nebo alkoholickém roztoku. Stereoizomery se oddělí krystalizací a/nebo chromatografií. Sloučenina takto získaná se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se ze soli takto získané uvolní báze. Nové sloučeniny lze používat v terapii jako analgetika nebo prostředky antagonistické morfinu.Process for the production of compounds of the general formula of formula I, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts where Z is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, R 1 methyl or -CH 2 CH = CH 2 or -CH2-J, R2 is hydrogen or hydroxyl, R3 is hydrogen or methyl, Y NH 2, -NH-CONH 2, -NH-CSNH 2, -NHC5H5, -NH-C8H3 (NO2) 2 and the dashed line are known. the bond or hydrogen is that it is allowing the ketone of formula IX to react with the compound of formula III in a molar ratio of 1: 1.5. The reaction is carried out at a temperature of 20 to 100 ° C, in aqueous or alcoholic solution. Stereoisomers are separated by crystallization and / or chromatography. The compound thus obtained it is optionally converted to a pharmaceutically acceptable salt or from the salt thus obtained releases bases. The new compounds can be used in therapy as analgesics or agents morphine antagonist.
Description
Tento vynález se týká nových hydrazonových derivátů s kostrou morfinanu obecného vzorce I K a jejich farmaceuticky přijatelných solí, nového způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako účinnou látku a jejich použití v terapii jako analgetik nebo prostředků antagonistických morfinu.The present invention relates to novel hydrazone derivatives with a morphine backbone of formula I K and their pharmaceutically acceptable salts, to a novel process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them as active ingredient and to their use in therapy as analgesics or morphine antagonists.
Reakce 14-hydroxydihydromorfinonu, naloxonu a naltrexonu, s hydrazinem poprvé popsal roku 1980 G. W. Pasternak a E. F. Hahn v J. Med. Chem. 23, 674 (1980) . Když kondenzační produkty takto vzniklé, hydrazony, se podrobí farmakologickým testům, ukáže se, že původní aktivita výchozích molekul (analgetický účinek nebo účinek antagonistický morfinu) se zachová, avšak trvání účinku sloučenin významně vzroste.The reaction of 14-hydroxydihydromorphinone, naloxone and naltrexone, with hydrazine was first described in 1980 by G. W. Pasternak and E. F. Hahn in J. Med. Chem. 23, 674 (1980). When the condensation products thus formed, hydrazones, are subjected to pharmacological tests, it is shown that the original activity of the starting molecules (analgesic effect or morphine antagonist effect) is maintained, but the duration of action of the compounds increases significantly.
V průběhu dalších zkoušek bylo potvrzeno, že účinek hydrazonových derivátů se může přičíst vzniku ketazinů [e. F. Hahn, M. Carroll-Buatti, G. Pasternak: J. Neuroscience 2 (5), 572 (1982; E. F. Hahn, G. Pasternak: Life Sci. 31, 1 385 (1982); S. Saletta, G. S. F. Ling, L. Wolfin, G. W. Pasternak: Life Sci. 31, 1 389 (1982)] . Autentické ketaziny se selektivně váží k opiátovým receptorům in vitro dvapetkrát až Čtyřicetkrát lépe, než odpovídající hydrazonové analogy.In the course of further tests, it was confirmed that the effect of hydrazone derivatives can be attributed to the formation of ketazines [e. F. Hahn, M. Carroll-Buatti, G. Pasternak: J. Neuroscience 2 (5), 572 (1982; EF Hahn, G. Pasternak: Life Sci. 31, 1 385 (1982); S. Saletta, GSF Ling , L. Wolfin, GW Pasternak: Life Sci. 31, 1389 (1982)] Authentic ketazines bind selectively to opiate receptors in vitro two to forty times better than the corresponding hydrazone analogs.
Provede-li se C-NMR analýza hydrazonů, zjistí se, že jsou tvořeny směsí syn- a anti-isomerů, kde stericky méně stlačený anti-isomer je převládající složkou £v. M. Kolb, J. R. Gober: Life Sci. 33, Suppl, I, 419 (1982); V. M. Kolb; D. H. Hua: J. Org. Chem. 49, 3 824 (1984)] . Podle autorů citovaných výše pouze anti-isomerový produkt vzniká při reakci oxymorfonu, naloxonu a naltrexonu s N,N-dimethylhydrazinem.When C-NMR analysis of hydrazones is performed, they are found to be a mixture of syn- and anti-isomers, with the sterically less compressed anti-isomer being the predominant component of vv. M. Kolb, J. R. Gober: Life Sci. 33, Suppl, I, 419 (1982); V. M. Kolb; D. H. Hua: J. Org. Chem. 49, 3,824 (1984)]. According to the authors cited above, only the anti-isomer product is formed by the reaction of oxymorphone, naloxone and naltrexone with N, N-dimethylhydrazine.
MaSarští výzkumníci připravili naloxon-fenylhydrazin £m. Szucs, G. Tóth, S. Benyhe: ΜΤΑ Biol. Oszt. Kozí. 25, 655 (1982)] , zatímco čínští autoři popsali hydrazony a N,N-dimethylhydrazony 14-hydroxymorfinonu a 14-hydroxykodeinonu [m. Liu, C. Chi, Y. Gvo, C. Zhu: Yaoxue Xuebao 18, 475 (1983); Chem. Abstr. 100 (15), 121 411b (1984)].Hungarian researchers prepared naloxone-phenylhydrazine. Szucs, G. Tóth, S. Benyhe: BioΑ Biol. Class. Goat. 25, 655 (1982)], while Chinese authors have described hydrazones and N, N-dimethylhydrazones of 14-hydroxymorphinone and 14-hydroxycodeinone [m. Liu, C. Chi, Y. Gvo, C. Zhu: Yaoxue Xuebao 18, 475 (1983); Chem. Abstr. 100 (15), 121 411b (1984)].
Z farmakologického hlediska jsou velmi zajímavé hydrazonové deriváty, a proto pokusy autorů tohoto vynálezu rozšířily dále soubor ketonů s kostrou morfinu (dihydrokodeinon, dihydromorfinon, dihydrotebainon, kodeinon, 14-hydroxykodeinon, 14~hydroxydihydrokodeinon).Hydrazone derivatives are of great interest from a pharmacological point of view, and therefore the experiments of the present inventors have further expanded the set of morphine backbone ketones (dihydrocodeinone, dihydromorphinone, dihydrotebainone, codeinone, 14-hydroxycodeinone, 14-hydroxydihydrocodeinone).
V dosavadním stavu techniky byly popsány hydrazonové deriváty řady ketonů, které mají kostru morfinu. Tyto sloučeniny byly připraveny hlavně pro analytické účely, jako semikarbazony, fenylhydrazony a 2,4-dinitrofenylhydrazony mohou dobře krystalovat.Hydrazone derivatives of a number of ketones having a morphine backbone have been described in the prior art. These compounds have been prepared mainly for analytical purposes, as semicarbazones, phenylhydrazones and 2,4-dinitrophenylhydrazones can crystallize well.
Přípava hydrazonů 14-hydroxykodeinonu a 14-hydroxydihydrokodeinonu byla zveřejněna již v roce 1924 ^E. Speyer, K. Sarre: Ber. 57, 1 422 (1924)] .The preparation of the hydrazones 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxydihydrocodeinone was published as early as 1924. Speyer, K. Sarre: Ber. 57, 1422 (1924)].
Nové sloučeniny podle vynálezu představují obecný vzorec IThe novel compounds of the invention represent the general formula I
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Z představuje skupinu vzorce -CH2-CH2~ nebo -CH=CH-,Z represents a group of formula -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-,
Rj znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH2CH=CH2 nebo -CH2~<J ,R 1 represents a methyl group or a group of the formula -CH 2 CH = CH 2 or -CH 2 - <J,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
Y znamená skupinu vzorce HN2, -NH-CONH2, -NH-CSNH2, -NHCgHg, -NH-CgH3(NO2) 2, a čárkovaná čára představuje vazbu nebo atom vodíku, s podmínkou, že když Z představuje skupinu vzorce -CH2~CH2, R2 znamená atom vodíku a R3 představuje methylovou skupinu, potom Y musí mít jiný význam než skupinu vzorce -NH-CONH2, nebo -NH-CgH3(N02)2, když Z představuje skupinu vzorce -CH=CH-, R2 znamená atom vodíku a R3 představuje methylovou skupinu, potom Y musí mít jiný význam než skupinu vzorce -NH-CONH2 nebo -NH-CgH3(N02)2, když Z představuje skupinu vzorce -CH2-CH2- nebo -CH=CH, R2 znamená hydroxyskupinu a R3 představuje methylovou skupinu, potom Y musí mít jiný význam než skupinu vzorce -NHCgH,_a když Z představuje skupinu vzorce -CH2~CH2-, R2 znamená atom vodíku, R3 představuje methylovou skupinu a čárkovaná čára značí vazbu, potom Y musí mít jiný význam, než je skupina vzorce -nh-conh2.Y represents a group of formula HN 2 , -NH-CONH 2 , -NH-CSNH 2 , -NHCgHg, -NH-CgH 3 (NO 2 ) 2 , and the dashed line represents a bond or a hydrogen atom, provided that when Z represents a group of the formula -CH 2 -CH 2 , R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a methyl group, then Y must have a meaning other than a group of the formula -NH-CONH 2 , or -NH-C 9 H 3 (NO 2 ) 2 when Z represents a group of the formula -CH = CH-, R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a methyl group, then Y must have a meaning other than a group of the formula -NH-CONH 2 or -NH-C 9 H 3 (NO 2 ) 2 when Z represents a group of the formula -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH, R 2 represents a hydroxy group and R 3 represents a methyl group, then Y must have a meaning other than a group of the formula -NHCgH, and when Z represents a group of the formula -CH 2 -CH 2 - , R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a methyl group and the dashed line indicates a bond, then Y must have a meaning other than a group of the formula -nh-conh 2 .
Tento vynález také zahrnuje stereoisomery a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin uvedených výše.The present invention also includes stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds listed above.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odvozené od anorganických nebo organických kyselin a například jde o soli tvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou octovou a kyselinou mravenčí.Preferred pharmaceutically acceptable salts are derived from inorganic or organic acids and are, for example, salts formed with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or tartaric acid, fumaric acid, malic acid, acetic acid and formic acid.
Způsob výroby derivátů hydrazonu s morfinovou strukturou obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Z, R^, R2, R3 a Y mají shora uvedený význam, spočívá v tom, že se keton se strukturou morfinu obecného vzorce IIA process for the preparation of hydrazone derivatives with a morphine structure of general formula I, their stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, wherein Z, R 1, R 2 , R 3 and Y are as defined above, consists in that a ketone with a morphine structure of general formula II
CS 266 583 B2 kde Z, Ηχ, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIICS Z 58 583 B2 wherein Z, Η χ , R 2 and R 3 are as defined above, reacting with a compound of formula III
NH2-Y . (III) kde Y má shora uvedený význam, v molárním poměru 1:1,5. Reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C ve vodném nebo alkoholickém roztoku. Reakce se provádí v methanolu nebo ethanolu, jestliže Y znamená skupinu -NH2, ve vodě nebo směsi ethanolu a vody nebo methanolu a vody, jestliže Y znamená skupinu vzorce -NHCONH, nebo -NHCSNH0. Jestliže Y znamená skupinu vzorce -NH-C,HQ(N0-)-, reakce se provádí ve zředěné kyselině chlorovodíkové nebo kyselině octové.NH 2 -Y. (III) wherein Y is as defined above, in a molar ratio of 1: 1.5. The reaction is carried out at a temperature of 20 to 100 ° C in aqueous or alcoholic solution. The reaction is carried out in methanol or ethanol if Y is -NH 2 , in water or a mixture of ethanol and water or methanol and water if Y is -NHCONH, or -NHCSNH 0 . When Y is a group of the formula -NH-C, H Q (NO -) -, the reaction is carried out in dilute hydrochloric acid or acetic acid.
Stereoizomery se oddělí krystalizací a/nebo chromatografií. Sloučenina takto získaná se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se ze soli takto získané uvolní báze.Stereoisomers are separated by crystallization and / or chromatography. The compound thus obtained is optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt or the base thus liberated from the salt thus obtained.
Vynález je založen na zjištění, že hydrazonové deriváty obecného vzorce I, které jsou směsí tereoizomerů (syn a anti) jako surové produkty, se mohou vyrábět ve stereochemicky jednotné formě krystalizací a/nebo chromatografickým čištěním. Tento vynález je vhodný pro hospodárnou výrobu analgetik, léků usnadňujících vykašlávání nebo morfinových derivátů antagonistických morfinu v průmyslovém měřítku, které jsou z farmakologického a farmaceutického hlediska důležité ve stereochemicky jednotné formě.The invention is based on the finding that hydrazone derivatives of general formula I, which are mixtures of stereoisomers (syn and anti) as crude products, can be produced in stereochemically uniform form by crystallization and / or chromatographic purification. The present invention is suitable for the economical production of analgesics, expectorants or morphine derivatives of morphine antagonists on an industrial scale, which are important from a pharmacological and pharmaceutical point of view in stereochemically uniform form.
Hydrazonové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu, jejichž chemická struktura byla ověřena moderními analytickými metodami (IČ, PMR, hmotnostní spektrum), mají ve srovnání s údaji uvedenými v literatuře významně odlišné fyzikální charakteristiky. Bylo shledáno, že v případě, kdy se při reakci použije jako rozpouštědla alkoholu (ethanolu nebo methanolu) nebo dimethylformamidu, také se tvoří určitý podíl (10 až 20 % hmotnostních) ketazinu. Struktura ketazinů byla také ověřena, vedle pomocných experimentů rovněž jejich přípravou z hydrazonu a ketonu.The hydrazone derivatives produced by the process according to the invention, the chemical structure of which has been verified by modern analytical methods (IR, PMR, mass spectrum), have significantly different physical characteristics in comparison with the data reported in the literature. It has been found that when alcohol (ethanol or methanol) or dimethylformamide is used as the solvent in the reaction, some (10 to 20% by weight) of ketazine is also formed. The structure of ketazines was also verified, in addition to auxiliary experiments also by their preparation from hydrazone and ketone.
Z výchozích ketonů jsou ze stavu techniky známé kodeinon ^L. Konrr a H. Horlein: Ber 40, 2 032 (1907)], dihydrotebainon £j. M. Guland a R. Robinson: J. Chem. Soc. 1 923, 99θ] a dihydrokodeinon-semikarbazon £ A. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955)].Of the starting ketones, codeinone ^ L is known from the prior art. Konrr and H. Horlein: Ber 40, 2032 (1907)], dihydrotebainone. M. Guland and R. Robinson: J. Chem. Soc. 1 923, 99θ] and dihydrocodeinone semicarbazone (A. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955)).
Semikarbazon dihydromorfinonu, 14-hydroxydihydromorfinonu, 14-hydroxykodeinonu, 14-hydroxydihydrokodinonu, naloxonu, methyletheru naloxonu byly také vyrobeny, vedle sloučenin uvedených výše.Semicarbazone dihydromorphinone, 14-hydroxydihydromorphinone, 14-hydroxycodeinone, 14-hydroxydihydrocodeinone, naloxone, naloxone methyl ether were also prepared, in addition to the compounds listed above.
U všech surových produktů bylo dokázáno, že sestávají ze dvou složek, avšak čisté sloučeniny by se mohly izolovat krystalizací a/nebo chromatografickými metodami. Podle výsledků PMR analýzy surové produkty tvořily směsi syn- a anti-isomerů.All crude products were shown to consist of two components, but pure compounds could be isolated by crystallization and / or chromatographic methods. According to the results of PMR analysis, the crude products formed mixtures of syn- and anti-isomers.
Jestliže se vyrábějí thiosemikarbazony, jako směs stereoisomerů se získají thiosemikarbazony dihydrokodeinonu, dihydromorfinonu a 14-hydroxydihydromorfinonu, avšak ty se nemohou dělit. Thiosemikarbazony 14-hydroxykodeinonu a 14-hydroxydihydrokodeinonu byly získány ve stereochemicky jednotné formě.When thiosemicarbazones are produced, the thiosemicarbazones dihydrocodeinone, dihydromorphinone and 14-hydroxydihydromorphinone are obtained as a mixture of stereoisomers, but these cannot be separated. The thiosemicarbazones 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxydihydrocodeinone were obtained in stereochemically uniform form.
Vedle fénylhydrazonu dihydrokodeinonu ^A. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955)J, 14-hydroxykodeinonu a 14-hydroxydihydrokodeinonu £l. J. Sargent, L. H. Schwartzman a L. F. Small: J. Org* Chem. 23, 1 247 (1958)], které byly již dříve známé, byly také vyrobeny dihydromorfinonfenylhydrazon a 14-hydroxydihydromorfinonfenylhydrazon. Oddělení syn- a anti-isomerů těchto naposledy jmenovaných sloučenin nebylo vyřešeno. Fenylhydrazonové deriváty známé z dosavadního stavu techniky jsou stereochemicky jednotné sloučeniny.In addition to phenylhydrazone dihydrocodeinone ^ A. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955) J, 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxydihydrocodeinone £ 1. J. Sargent, L. H. Schwartzman, and L. F. Small: J. Org * Chem. 23, 1247 (1958)], which were previously known, dihydromorphinone phenylhydrazone and 14-hydroxydihydromorphinone phenylhydrazone were also prepared. The separation of syn- and anti-isomers of these latter compounds has not been resolved. Phenylhydrazone derivatives known in the art are stereochemically uniform compounds.
2,4-dinitrofenylhydrazon 14-hydroxykodeinonu a 14-hydroxydihydrokodeinonu jsou homogenní.2,4-dinitrophenylhydrazone 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxydihydrocodeinone are homogeneous.
CS 266 583 B2 podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě, zatímco na základě PMR spektra jsou stereochemicky jednotné. Když se dihydromorfinon a 14-hydroxydihydromorfinon použijí jako výchozí látky, pokaždé by se měla získat směs syn- a anti-isomerů, třebaže se reakční podmínky změnily a tyto isomery by se nedaly oddělit.CS 266 583 B2 according to the TLC test, while based on PMR spectra they are stereochemically uniform. When dihydromorphinone and 14-hydroxydihydromorphinone are used as starting materials, a mixture of syn- and anti-isomers should be obtained each time, although the reaction conditions have changed and these isomers cannot be separated.
Dihydrotebainon-2,4-dinitrofenylhydrazon je jednotný na základě chromatografické analýzy na tenké vrstvě, avšak na základě PMR spektra se nedá stanovit, zdali jde o synnebo anti-isomer.Dihydrotebainone-2,4-dinitrophenylhydrazone is uniform based on thin layer chromatographic analysis, but it is not possible to determine whether it is a synne or an anti-isomer based on the PMR spectrum.
Za účelem PMR spektrální analýzy byly podle dosavadního stavu techniky také vyrobeny 2,4-dinitrofenylhydrazon kodeinonu £s. P. Findlay a L. F. Small: J. Am. Chem. Soc. 72, 3 247 (1950)j a dihydrokodeinonu £a. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955)J ,For PMR spectral analysis, 2,4-dinitrophenylhydrazone codeinone E is also produced according to the prior art. P. Findlay and L. F. Small: J. Am. Chem. Soc. 72, 3,247 (1950) j and dihydrocodeinone £ a. Stein: Pharmazie 10, 180 (1955) J,
Účinek sloučenin podle vynálezu se zkoušel takto:The effect of the compounds according to the invention was tested as follows:
Účinek sloučenin o koncentraci IO-? a 10 $ mol se zkoušel na vazbě tritiovaného naloxonu v preparátech mozkových blan krysy. Výsledky ukazují jak jsou sloučeniny schopné soutěžit o specifické polohy vázání značeného naloxonu. V tabulce I jsou shrnuty změřené zbytkové tritiované specifické vazby naloxonu.Effect of compounds with IO concentration - ? and 10 mol was tested for the binding of tritiated naloxone in rat brain membrane preparations. The results show how the compounds are able to compete for specific binding sites of labeled naloxone. Table I summarizes the measured residual tritiated specific binding of naloxone.
Jestliže je inhibice vysoká, to je hodnota specifické vazby značeného naloxonu je nízká, sloučeniny se váží k opiátovým receptorům s vysokou afinitou. Sloučeniny, které -5 zmenšují specifickou vazbu pouze v malém rozsahu (rovněž v koncentraci 10 mol), se nemohou pokládat za signifikantně vázané k opiátovým receptorům.If the inhibition is high, i.e. the specific binding value of the labeled naloxone is low, the compounds bind to opiate receptors with high affinity. Compounds that reduce specific binding only to a small extent (also at a concentration of 10 mol) cannot be considered to be significantly bound to opiate receptors.
Porovnávací údaj tritiované naloxonové vazby (koncentrace: 1 nanomol) se pokládá za 100 % (bez excipientů).The comparative value of tritiated naloxone bond (concentration: 1 nanomolar) is considered to be 100% (without excipients).
Tabulka ITable I
Sloučeniny KoncentraceCompounds Concentration
-7 -5 mol 10 mol-7 -5 mol 10 mol
Preparát blány se připravuje podle návodu v článku autorů G. W. Pasternaka, H. A. Wilsona a S. H. Syndera: Molecular Pharmacol. 11, 340 až 351 (1975).The membrane preparation is prepared according to the instructions in the article by G. W. Pasternak, H. A. Wilson and S. H. Synder: Molecular Pharmacol. 11, 340-351 (1975).
Specifická radioaktivita značeného naloxonu činí 268,9.10 ^θ/mmol.s ^G. Toth, M. Kramer, F. Sirotanán, A. Borsodi a A. Rónai: J. Label. Comp. Radiopharm. 19, 1 021 (1976)J .The specific radioactivity of the labeled naloxone is 268.9.10 ^ θ / mmol.s ^ G. Toth, M. Kramer, F. Sirotanán, A. Borsodi and A. Rónai: J. Label. Comp. Radiopharm. 19, 1,021 (1976) J.
Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu je shrnut v tabulce II.The analgesic effect of the compounds of the invention is summarized in Table II.
Tabulka IITable II
Analgetický účinek sloučenin podle vynálezuAnalgesic effect of the compounds according to the invention
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Tabulka II pokračováníTable II continued
Sloučeniny, ve kterých je methylová skupina vázána na dusík, jsou účinné analgetické prostředky a také mají kataleptogenní účinek a dále popřípadě účinek barbiturátů.Compounds in which the methyl group is attached to nitrogen are effective analgesic agents and also have a cataleptogenic effect and, optionally, the action of barbiturates.
Sloučeniny, ve kterých je allylová nebo cyklopropylmethylová skupina vázána na dusík, mají účinek antagonistických morfinu.Compounds in which an allyl or cyclopropylmethyl group is attached to nitrogen have the effect of antagonistic morphines.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které neomezují rozsah vynálezu.The invention is illustrated by the following examples, which do not limit the scope of the invention.
Pro chromatografické analýzy na tenké vrstvě se používají silikagelové desky Merck 5 554 silica gel 60 ^54- Jako elučních činidel se používá těchto směsí:Merck 5 554 silica gel 60 ^ 54 silica gel plates are used for thin layer chromatographic analyzes. The following mixtures are used as eluents:
A: chloroform/aceton/diethylamin =5:4:1A: chloroform / acetone / diethylamine = 5: 4: 1
B: chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný = 90:10:5B: chloroform / methanol / concentrated ammonium hydroxide = 90: 10: 5
C: chloroform/methanol =9:1,C: chloroform / methanol = 9: 1,
D: benzen/methanol =8:2.D: benzene / methanol = 8: 2.
Detekce skvrn se provádí v ultrafialovém záření a Draggendorffovým činidlem.Stain detection is performed in ultraviolet light and Draggendorff reagent.
PMR spektra se stanovují na zařízení Bruker W200SY, přičemž chemický posun se udává v ppm.PMR spectra are determined on a Bruker W200SY instrument, with the chemical shift in ppm.
Pokud se charakterizují sterické isomery, trans (E) a cis (Z) isomery jsou uvedeny vzhledem k 5beta protonu.If steric isomers are characterized, the trans (E) and cis (Z) isomers are given relative to the 5beta proton.
Hmotnostní spektra jsou stanovována zařízením VG-7035 (GC-MS-DS). Relativní intenzity jsou uváděny za hmotnostními čísly v závorkách.*Mass spectra are determined on a VG-7035 (GC-MS-DS). Relative intensities are given after the mass numbers in parentheses. *
Příklad 1Example 1
Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinionhydrazonu 5 ml 100 % hydrazinhydrátu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k získanému roztoku se za míchání po malých dávkách přidají 2,0 g 14-OH-dihydrokodeinonu. Roztok se udržuje na vodní lázni 2 hodiny a po ochlazení se vylije na 100 ml ledové vody. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje, promyje studenou vodou a získá se 1,5 g surového produktu. Čisté frakce získané po chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroformu a ethanolu v poměru 9:1 [dále eluent bJ ) se rekrystalují z methanolu. Teplota tání: 192 až 194 °C.Process for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinone hydrazone 5 ml of 100% hydrazine hydrate are dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 2.0 g of 14-OH-dihydrocodeinone are added to the obtained solution in small portions with stirring. The solution is kept on a water bath for 2 hours and, after cooling, is poured onto 100 ml of ice water. The precipitated crystalline substance was filtered off, washed with cold water to obtain 1.5 g of a crude product. The pure fractions obtained after chromatography on silica gel (eluent: a 9: 1 mixture of chloroform and ethanol [hereinafter eluent bJ) are recrystallized from methanol. Melting point: 192-194 ° C.
PMR (CDC13): 6,6; 6,7dd (H-1,2; 2H), 5,33s (NH2; 2H deuterovatelný), 4,93s (H-5beta;PMR (CDCl 3 ): 6.6; 6.7dd (H-1.2; 2H), 5.33s (NH 2 ; 2H deuterable), 4.93s (H-5beta;
1H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,35s (N-CH3; 3H), hmotnostní spektrum (C18H23N3O3; 329, 38):329(92), 313(10).1H), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2.35s (N-CH 3 ; 3H), mass spectrum (C 18 H 23 N 3 O 3 ; 329, 38): 329 (92), 313 (10 ).
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Příklad 2Example 2
Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinonazinu 0,6 g 14-OH-dihydrokodeinonhydrazonu a 0,7 g 14-OH-dihydrokodeinonu se rozpustí ve 30 ml suchého benzenu a vaří se pod zpětným chladičem 4 hodiny. Podle chromatografické zkoušky na tenké vrstvě (za použití eluentu B) se hydrazon přeměnil na produkt. Nová skvrna se může pozorovat vedle skvrny ketonu použitého v přebytku. Po odpaření benzenu se odparek dvakrát rekrystaluje z ethanolu. Získá se 0,25 g azinu o teplotě tání 199 až 202 °C.Process for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinonazine 0.6 g of 14-OH-dihydrocodeinone hydrazone and 0.7 g of 14-OH-dihydrocodeinone are dissolved in 30 ml of dry benzene and refluxed for 4 hours. According to thin layer chromatography (using eluent B), the hydrazone was converted to the product. A new spot can be observed next to the spot of ketone used in excess. After evaporation of the benzene, the residue is recrystallized twice from ethanol. 0.25 g of azine with a melting point of 199-202 DEG C. is obtained.
PMR (CDC13): 6,65d (H-1,2; 2H), 4,95s (H-5; 1H), 3,75s (OCH3; 3H), 2,35s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C,,H,,N.O,; 626,73):626(8), 611(7), 313(43).PMR (CDCl 3 ): 6.65d (H-1.2; 2H), 4.95s (H-5; 1H), 3.75s (OCH 3 ; 3H), 2.35s (N-Me; 3H) , mass spectrum (C 11 H 11 NO 3, 626.73): 626 (8), 611 (7), 313 (43).
JO 4 4 OJO 4 4 O
Příklad 3Example 3
Způsob výroby dihydrokodeinonhydrazonu ml vysušeného hydrazinu se rozpustí ve 20 ml vysušeného methanolu a za míchání se po malých podílech přidá 1,0 g dihydrokodeinonu. Po dvouhodinovém míchání se methanol odpaří za sníženého tlaku, k odparku se přidá 50 ml tetraboritanu sodného a roztok se třikrát extrahuje vždy 25 ml chloroformu. Chloroformové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší síranem hořečnatým. Dostane se 1,0 g olejovitého hydrazonu, který obsahuje velmi malé množství azinu, stanoveno chromatografií na tenké vrstvě (za použití eluentu B).Process for the preparation of dihydrocodeinone hydrazone 1 ml of dried hydrazine is dissolved in 20 ml of dried methanol and 1.0 g of dihydrocodeinone is added in small portions with stirring. After stirring for 2 hours, the methanol is evaporated off under reduced pressure, 50 ml of sodium tetraborate are added to the residue and the solution is extracted three times with 25 ml of chloroform each time. The chloroform phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. 1.0 g of an oily hydrazone is obtained, which contains a very small amount of azine, determined by thin-layer chromatography (using eluent B).
Čistý hydrazon se získá preparativní chromatografií na tenké vrstvě, avšak tato látka je také směsí stereoisomerů.Pure hydrazone is obtained by preparative thin layer chromatography, but it is also a mixture of stereoisomers.
PMR (CDC13): 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3s (NH2; 1H trans), 5,25s (H-5beta a NH2; 2H cis), 4,9s (H-5beta; 1H; trans), 3,8d (OCH3), 2,35s (N-CH3; 3H), poměr cis/trans je 67/33, hmotnostní spektrum (CloH_,N,0, - 313,38):313(40), 298(11).PMR (CDCl 3 ): 6.7dd (H-1.2; 2H), 6.3s (NH 2 ; 1H trans), 5.25s (H-5beta and NH 2 ; 2H cis), 4.9s (H -5beta, 1H, trans) 3,8d (OCH3), 2,35s (N-CH 3, 3H), cis / trans ratio is 67/33, mass spectrum (C lo H_ N, 0 - 313 , 38): 313 (40), 298 (11).
lo ZJ 4 Zlo ZJ 4 Z
Příklad 4Example 4
Způsob výroby dihydromorfinonhydrazonuProcess for the production of dihydromorphinone hydrazone
0,90 g dihydromorfinonhydrazonu se vyrobí z 1,0 g dihydromorfinonu podle příkladu 3. Tento produkt je bezbarvý olej, který obsahuje asi 15 až 20 % ketazinu, podle s.tanovení PMR a chromatografií na tenké vrstvě. Rovněž tato látka vyčištěná chromatografií na tenké vrstvě ne-krystaluje a podle PMR spektra je směsí stereoisomerů.0.90 g of dihydromorphinone hydrazone is prepared from 1.0 g of dihydromorphinone according to Example 3. This product is a colorless oil which contains about 15 to 20% ketazine, as determined by PMR and thin layer chromatography. Also, this substance purified by thin layer chromatography does not crystallize and is a mixture of stereoisomers according to the PMR spectrum.
PMR (CDC13); 6,6-6,7m (H-1,2; cis + trans), 5,3s (NHj + OH), 5,23s (H-5beta; 1H cis), 4,85s (H-5beta; 1H trans), 2,4s (N-Me; 3H), poměr cis/trans je 30:70.PMR (CDCl 3 ); 6.6-6.7m (H-1.2; cis + trans), 5.3s (NH 3 + OH), 5.23s (H-5beta; 1H cis), 4.85s (H-5beta; 1H trans ), 2.4 s (N-Me; 3H), cis / trans ratio is 30:70.
Příklad 5Example 5
Způsob výroby 14-OH-kodeinonhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-codeinone hydrazone
Metodou popsanou v příkladu 1 se získá 1,8 g 14-OH-kodeinonhydrazonu za použití 2,0 g 14-OH-kodeinonu jako výchozí látky. Při zkoušení konečného produktu chromatografií na tenké vrstvě se pozorují dvě skvrny. Čistá hlavní složka se může získat preparativní metodou chromatografie na tenké vrstvě. Teplota tání titulní sloučeniny je 212 až 215 °C, po rekrystalizaci z ethanolu.By the method described in Example 1, 1.8 g of 14-OH-codeinone hydrazone were obtained using 2.0 g of 14-OH-codeinone as starting material. Two spots are observed when the final product is tested by thin layer chromatography. The pure major component can be obtained by preparative thin layer chromatography. The melting point of the title compound is 212-215 ° C, after recrystallization from ethanol.
PMR (CDC13): 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3m (H-7,8; 2H), 5,65dd (NH2; 2H deuterovatelný) 5,38s (H-5beta; 1H), 3,75s (OCH3, 3H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C1BH21N3°3 - 327,37):327(52), 309(17), 281(41).PMR (CDCl 3 ): 6.7dd (H-1.2; 2H), 6.3m (H-7.8; 2H), 5.65dd (NH 2 ; 2H deuterable) 5.38s (H-5beta; 1H), 3.75s (OCH 3 , 3H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum ( C 1 H H 21 N 3 O 3 - 327.37): 327 (52), 309 (17) , 281 (41).
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Příklad6' 'Example6 ''
Způsob výroby dihydrokodeinonsemikarbazonuProcess for the production of dihydrocodeinonesemicarbazone
V 50 ml vody se rozpustí 1,25 g hydrochloridu semikarbazidu a potom se přidají 3,0 g dihydrokodeinonu (báze). Směs se zahřívá na vodní lázni 30 minut, potom se zalkalizuje koncentrovaným roztokem uhličitanu sodného (pH asi 9 až 10), po ochlazení na'teplotu +5 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí studenou vodou. Získají se 3,0 g surového produktu. Podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě (eluování směsí A a B) tento surový produkt sestává ze dvou složek a to syn- a anti-isomeru titulního produktu. Po rekrystalizaci z propanolu nebo vodného ethanolu se může získat chromatograficky homogenní produkt o teplotě tání 244 až 247 °C:1.25 g of semicarbazide hydrochloride are dissolved in 50 ml of water and then 3.0 g of dihydrocodeinone (base) are added. The mixture was heated on a water bath for 30 minutes, then basified with concentrated sodium carbonate solution (pH about 9-10), after cooling to + 5 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed with cold water. 3.0 g of crude product are obtained. As determined by thin layer chromatography (eluting with mixtures A and B), this crude product consists of two components, the syn- and anti-isomer of the title product. After recrystallization from propanol or aqueous ethanol, a chromatographically homogeneous product with a melting point of 244-247 ° C can be obtained:
PMR (CDC13): 9,65s (NH; 1H), 7,8s (NH2; 2H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 4,92s (H-5beta; 1H) , 3,85s (OCHjj 3H), 2,4s (N-CH; 3H). 5-beta-H posuny v surovém produktu obsahující syn- a anti-isomer v procentuálním poměru 50:50 jsou: 5,2(cis) a 4,92 (trans).ppm.PMR (CDCl 3 ): 9.65s (NH; 1H), 7.8s (NH 2 ; 2H), 6.7dd (H-1.2; 2H), 4.92s (H-5beta; 1H), 3 , 85s (OCH3, 3H), 2.4s (N-CH3; 3H). The 5-beta-H shifts in the crude product containing the syn- and anti-isomer in a 50:50 percentage are: 5.2 (cis) and 4.92 (trans) .ppm.
Hmotnostní spektrum (C19H24N4O3 “ 356,41):356(51), 339(38), 297(100), 284(37).Mass spectrum (C 19 H 2 N 4 O 3 • 356.41): 356 (51), 339 (38), 297 (100), 284 (37).
Příklad 7Example 7
Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinonsemikarbazonuProcess for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinonesemicarbazone
Metoda z příkladu 6 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 3,0 g 14-OH-dihydrokodeinonu. Získá se 3,2 g surového materiálu, který je směsí syn- a anti-isomeru podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě. Po rekrystalizaci ze směsi chloroformu a ethanolu se může dostat čistý semikarbazon o teplotě tání 236 až 238 °C.The method of Example 6 was repeated except that 3.0 g of 14-OH-dihydrocodeinone was used as the starting material. 3.2 g of crude material are obtained, which is a mixture of syn- and anti-isomer according to the thin layer chromatography test. After recrystallization from a mixture of chloroform and ethanol, pure semicarbazone with a melting point of 236-238 ° C can be obtained.
PMR (DMSO-d,): 9,25s (NH; 1H) , 6,8dd (H-1,2; 2H), 6,4s (NH-; 2H), 4,81s (H-5beta; 1H), O *PMR (DMSO-d 6): 9.25s (NH; 1H), 6.8dd (H-1.2; 2H), 6.4s (NH-; 2H), 4.81s (H-5beta; 1H) , O *
3,75s (OCH3; 3H), 2,3s (N-Me; 3H). 5-beta-H posuny v surovém produktu obsahujícím isomery v hmotnostním poměru 1:1 je: 4,85 (trans) a 5,17 (cis) ppm (CDC13). Hmotnostní spektrum (C19H24N4O4 - 372,41):372(25), 355(58), 313(70).3.75s (OCH 3 ; 3H), 2.3s (N-Me; 3H). The 5-beta-H shifts in the crude product containing 1: 1 isomers are: 4.85 (trans) and 5.17 (cis) ppm (CDCl 3 ). Mass spectrum (C 19 H 24 N 4 O 4 - 372.41): 372 (25), 355 (58), 313 (70).
Příklad 8Example 8
Způsob výroby 14-OH-kodeinonsemikarbazonuProcess for the preparation of 14-OH-codeinone semicarbazone
Postupuje se metodou z předcházejícího příkladu s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 3,0 g 14-OH-kodeinonu. Vytvoří se 2,8 g surového krystalického produktu, který tvoří směs syn- a anti-isomerů, podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě. Po rekrystalizaci z methanolu se může dosáhnout jednotného produktu.The procedure of the previous example is followed, except that 3.0 g of 14-OH-codeinone are used as starting material. 2.8 g of crude crystalline product are formed, which forms a mixture of syn- and anti-isomers, according to the TLC test. After recrystallization from methanol, a uniform product can be obtained.
Teplota tání: 260 až 263 °C (rozklad).Melting point: 260-263 ° C (decomposition).
PMR (CDC13): 8,72s (NH; 1H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3d (H-8; 1H), 5,85d (H-7; 1H), 5,19s (H-6beta; 1H; trans), 5,0s (NH2; 2H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-CH3; 3H), hmotnostní spektrum (C19H22N4O4 - 370,40):370(35), 353(22), 313(29).PMR (CDCl 3 ): 8.72s (NH; 1H), 6.7dd (H-1.2; 2H), 6.3d (H-8; 1H), 5.85d (H-7; 1H), 5.19s (H-6beta; 1H; trans), 5.0s (NH 2 ; 2H), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2.4s (N-CH 3 ; 3H), mass spectrum (C 19 H 22 N 4 O 4 - 370.40): 370 (35), 353 (22), 313 (29).
Příklad 9Example 9
Způsob výroby kodeinonsemikarbazonuMethod for the production of codeinone semicarbazone
1,2 g hydrochloridu semikarbazidu se rozpustí v 50 ml vody a roztok se zahřívá na vodní lázni jednu hodinu a potom se přidají 3,0 g kodeinonu. Po ochlazení roztoku na teplotu +5 °C se roztok zalkalizuje koncentrovaným roztokem uhličitanu sodného (pH asi 9 až 10) a oddělený olej se třikrát extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Chloroformová fáze se promyje1.2 g of semicarbazide hydrochloride are dissolved in 50 ml of water and the solution is heated on a water bath for one hour and then 3.0 g of codeinone are added. After cooling the solution to +5 DEG C., the solution is basified with concentrated sodium carbonate solution (pH about 9-10) and the separated oil is extracted three times with 30 ml of chloroform each time. The chloroform phase is washed
CS 266 583 B2 roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se krystaluje z ethanolu a malého množství chloroformu. Teplota tání kodeinonsemikarbazonu (1,3 g) je stejná, jako se uváděla v předcházejících publikacích ^L. Knorr, H. Horlein: Ber. 40, 2 032 (1407)J , avšak produkt vytváří dvě skvrny na chromatografické desce. Podle PMR spektra je produkt směsí syn- a anti-isomer.CS 266 583 B2 sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue was crystallized from ethanol and a small amount of chloroform. The melting point of codeinone semicarbazone (1.3 g) is the same as that reported in previous publications. Knorr, H. Horlein: Ber. 40, 2 032 (1407) J, but the product forms two spots on the chromatographic plate. According to the PMR spectrum, the product is a mixture of syn- and anti-isomer.
PMR (CDCip: 8,75s (NH; 1H), 6,7m (H-1,2; 2H), 6,2dd (H-8; 1H), 5,85dd (H-7; 1H), 5,2s (H-5beta; 1H; trans), 3,8s; 3,81s (OCH^; 3H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum <C19H22N4°3 354,40):354(100), 337(23). ’PMR (CDCl 3: 8.75s (NH; 1H), 6.7m (H-1.2; 2H), 6.2dd (H-8; 1H), 5.85dd (H-7; 1H), 5, 2s (H-5beta; 1H; trans), 3.8s, 3.81s (OCH 2; 3H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum <C 19 H 22 N 4 ° 3 354.40 ): 354 (100), 337 (23). '
Příklad 10Example 10
Způsob výroby 14-OH-dihydromorfinonsemikarbazonu ,Process for the preparation of 14-OH-dihydromorphinone semicarbazone,
Postupuje se podle příkladu 6, avšak s tím rozdílem, že se reakce provádí 2 hodiny.The procedure of Example 6 was followed, except that the reaction was carried out for 2 hours.
Ze 3,0 g 14-OH-dihydromorfinonu se dostane 2,5 g semikarbazonu, který se ukazuje jako homogenní podle chromatografické zkoušky na tenké vrstvě. Po rekrystalizaci z ethanolu má produkt teplotu tání 217 až 220 °C.From 3.0 g of 14-OH-dihydromorphinone, 2.5 g of semicarbazone are obtained, which proves to be homogeneous by thin layer chromatography. After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 217-220 ° C.
PMR (CDC13): 8,35s (NH; 1H), 6,6dd (H-1,2; 2H), 6,0s (HN2; 2H), 4,93s (H-5beta; 14; trans), 2,3s (N-Me; 3H) , hmotnostní spektrum (C18H22N4O4 - 358,39):358(5), 327 (49).PMR (CDCl 3 ): 8.35s (NH; 1H), 6.6dd (H-1.2; 2H), 6.0s (HN 2 ; 2H), 4.93s (H-5beta; 14; trans) , 2.3s (N-Me; 3H), mass spectrum (C 18 H 22 N 4 O 4 - 358.39): 358 (5), 327 (49).
Příklad 11Example 11
Způsob výroby dihydromorfinonsemikarbazonu 'Process for the production of dihydromorphinone semicarbazone
Postupuje se jako v příkladu 10, avšak jako výchozího materiálu se použije 2,85 g dihydromorfinonu. Získá se 3,2 g dihydromorfinonsemikarbazonu, který vytváří více skvrn, podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě (eluent: eluční systémy A a B). Minoritní nečistá složka by se měla odstranit rekrystalizaci z methanolu, aby se dostal homogenní produkt. Jeho teplota tání je 195 až 198 °C.The procedure is as in Example 10, except that 2.85 g of dihydromorphinone are used as starting material. 3.2 g of dihydromorphinone semicarbazone are obtained, which forms more spots, according to the thin layer chromatography test (eluent: elution systems A and B). The minor impure component should be removed by recrystallization from methanol to give a homogeneous product. Its melting point is 195-198 ° C.
PMR (DMSO-d,): 6,6dd (H-1,2; 2H); 6,4s (NH,; 2H), 4,9s (H-5beta; 1H), 2,3s (N-Me; 3H). . o zPMR (DMSO-d 6): 6.6dd (H-1.2; 2H); 6.4s (NH 3; 2H), 4.9s (H-5beta; 1H), 2.3s (N-Me; 3H). . o z
5-beta protonové posuny v surovém produktu obsahujícím trans- a cis-isomer v hmotnostním poměru 71:29 jsou: 4,9 (trans) a 5,34 (cis) ppm. Hmotnostní spektrum (¢18^221¼% - 342,39): :342(58), 325(85), 283(86).The 5-beta proton shifts in the crude product containing the trans- and cis-isomers in a weight ratio of 71:29 are: 4.9 (trans) and 5.34 (cis) ppm. Mass spectrum (¢ 18 ^ 22 1 ¼% - 342.39):: 342 (58), 325 (85), 283 (86).
Příklad 12Example 12
Způsob výroby naloxon-semikarbazonuProcess for the production of naloxone-semicarbazone
Postupuje se podle příkladu 10 s tím rozdílem, že se použije 0,65 g naloxonu a 0,25 g hydrochloridu semikarbazidu jako výchozích látek. Vznikne 0,5 g naloxon-semikarbazonu, který je homogenní, podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě. Teplota tání: 239 až 242 °C (rozklad).The procedure of Example 10 was followed, except that 0.65 g of naloxone and 0.25 g of semicarbazide hydrochloride were used as starting materials. 0.5 g of naloxone-semicarbazone is obtained, which is homogeneous according to the thin layer chromatography test. Melting point: 239-242 ° C (decomposition).
PMR DMSO-d,): 9,15s (NH; 1H), 6,45dd (H-1,2; 2H), 5,8m (allylový proton; 1H), 5,0-5,2m O (allylový pyoton; 2H), 4,75s (H-5beta; 1H), hmotnostní spektrum <C20H24N4°4 ~ 384,42):384(6), 298(12).PMR DMSO-d 6): 9.15s (NH; 1H), 6.45dd (H-1.2; 2H), 5.8m (allyl proton; 1H), 5.0-5.2m O (allyl pyotone ; 2H), 4.75s (H-5beta; 1H), mass spectrum < C 20 H 24 N 4 O 4 ~ 384.42): 384 (6), 298 (12).
Příklad 13Example 13
Způsob výroby semikarbazonu methyletheru naloxonu v 15 ml vody se rozpustí 0,25 g hydrochloridu semikarbazinu a přidá 0,68 g methyletheru naloxonu. Potom se roztok zahřívá na parní lázni 2 hodiny. Po ochlazení se roztok zalkalizuje přídavkem koncentrovaného roztoku uhličitanu sodného (pH asi 9), krystalická látka se odfiltruje a promyje vodou.Process for the preparation of semicarbazone naloxone methyl ether 0.25 g of semicarbazine hydrochloride is dissolved in 15 ml of water and 0.68 g of naloxone methyl ether is added. The solution is then heated on a steam bath for 2 hours. After cooling, the solution is basified by adding concentrated sodium carbonate solution (pH about 9), the crystalline substance is filtered off and washed with water.
CS 266 .583 B2CS 266 .583 B2
Získá se 0,6 g surového produktu, který podle zkoušky chromatogřafií na tenké vrstvě tvoří dvě skvrny. Tyto dvě skvrny jsou syn- a anti-isomer.0.6 g of crude product is obtained, which, according to the thin layer chromatography test, forms two spots. These two spots are the syn- and anti-isomer.
PMR (DMSO-dg): skupina OCH^ má dva signály (3,75 ppm). Posuny 5beta protonů jsou: 4,70 (trans) a 4,82 (cis) ppm. Hmotnostní poměr isomerů je 21:79. Hmotnostní spektrum <c2iH26N4°4 - 398,45).PMR (DMSO-d 6): the OCH 2 group has two signals (3.75 ppm). The 5beta proton shifts are: 4.70 (trans) and 4.82 (cis) ppm. The weight ratio of isomers is 21:79. Mass spectrum < c 2 H 26 N 4 ° 4 - 398.45).
Příklad 14Example 14
Způsob výroby dihydrotebainonsemikarbazonuProcess for the production of dihydrothebainone semicarbazone
Způsob z příkladu 6 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 3,0 g dihydrotebainonu. Získá se 2,7 g surového dihydrotebainonsemikarbazonu, který je homogenní podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě. Po rekrystalizaci z ethanolu má produkt teplotu tání 226 až 227 °C.The procedure of Example 6 was repeated except that 3.0 g of dihydrotebainone was used as the starting material. 2.7 g of crude dihydrothebainone semicarbazone are obtained, which is homogeneous according to the thin layer chromatography test. After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 226-227 ° C.
PMR (CDC13) : 8,48s (NH; 1H), 6,65dd (Η-1,2; 2H) , 6,15s (NH2; 2H) , 3,8s (OCH3; 3H) , 2,4s (N-Me:3H), hmotnostní spektrum - 358,43):358(42), 341(23), 299(100).PMR (CDCl 3 ): 8.48s (NH; 1H), 6.65dd (Η-1.2; 2H), 6.15s (NH 2 ; 2H), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2, 4s (N-Me: 3H), mass spectrum - 358.43): 358 (42), 341 (23), 299 (100).
Příklad 15Example 15
Způsob výroby dihydrokodeinonthiosemikarbazonuProcess for the production of dihydrocodeinone thiosemicarbazone
3,0 g dihydrokodeinonu se suspendují v 15 ml vody a potom se rozpustí za pomocí 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidá 1,0 g thiosemikarbazidu a vše se zahřívá na vodní lázni dvě hodiny. Horký roztok se filtruje a rychle se vysráží 4,0 g soli dihydrokodeinonthiosemikarbazonu s kyselinou chlorovodíkovou. Tato sůl se rekrystaluje z vody. Teplota tání: za teploty 210 °C produkt žloutne, rozkládá se za teploty 250 až ,255 °C. Hydrochlorid se rozpustí ve vodě (1,0 g v 100 ml vody) a báze se uvolní přídavkem koncentrovaného roztoku uhličitanu sodného (pH asi 9). Tento produkt se filtruje a promyje vodou. Podle PMR spektra je produkt směsí sterických isomerů.3.0 g of dihydrocodeinone are suspended in 15 ml of water and then dissolved with 10 ml of 1N hydrochloric acid. 1.0 g of thiosemicarbazide is added to the solution and the whole is heated on a water bath for two hours. The hot solution was filtered and 4.0 g of dihydrocodeinone thiosemicarbazone hydrochloric acid was rapidly precipitated. This salt is recrystallized from water. Melting point: at 210 ° C the product turns yellow, decomposes at 250 to 255 ° C. The hydrochloride is dissolved in water (1.0 g in 100 ml of water) and the base is liberated by the addition of concentrated sodium carbonate solution (pH about 9). This product is filtered and washed with water. According to the PMR spectrum, the product is a mixture of steric isomers.
PMR (DMSO-dg): 10,32s (NH; 2H cis a trans), 8,32s (NH2; 2H cis a trans), 7,75s (NH2; 1H cis), 7,45s (NH2; 1H trans), 6,6-6,75m (H-1,2), 5,45s (H-5beta; IHc) ; 4,87s (H-5beta; IHt), poměr isomerů je 63:37 = trans:cis.PMR (DMSO-d 6): 10.32s (NH; 2H cis and trans), 8.32s (NH 2 ; 2H cis and trans), 7.75s (NH 2 ; 1H cis), 7.45s (NH 2 ; 1H trans), 6.6-6.75m (H-1.2), 5.45s (H-5beta; 1Hc); 4.87s (H-5beta; 1Ht), isomer ratio 63:37 = trans: cis.
Hmotnostní spektrum (Cj^H^^OjS - 372(29), 355(17), 297(20), 242(48). 'Mass Spectrum (C
Příklad 16Example 16
Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinonthiosemikarbazonuProcess for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinone thiosemicarbazone
3,1 g 14-OH-dihydrokodeinonu se zpracuje metodou z příkladu 15. V trans-formě vznikne 4,2 g 14-OH-dihydrokodeinonthiosemikarbazonu jako hydrochloridu.3.1 g of 14-OH-dihydrocodeinone are treated according to the method of Example 15. 4.2 g of 14-OH-dihydrocodeinone thiosemicarbazone are obtained in the trans form as the hydrochloride.
Hydrochlorid dobře krystaluje z vody, jeho teplota tání (kapilára) je’230 až 235 °C (rozklad).The hydrochloride crystallizes well from water, its melting point (capillary) is 230-235 ° C (decomposition).
Teplota tání báze je 150 aŽ 154 °C (rozklad).The melting point of the base is 150 to 154 ° C (decomposition).
PMR (CDC13): 8,63s (NH; 1H), 7,48s (NHj! 1H), 6,65dd (H-1,2; 2H), 6,4s (NH2; 1H), 4,92s (H-5beta; 1H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,35s (N-Me; 3H). čistý trans-isomer.PMR (CDCl 3 ): 8.63s (NH; 1H), 7.48s (NH 3 1H), 6.65dd (H-1.2; 2H), 6.4s (NH 2 ; 1H), 4.92s (H-5beta; 1H), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2.35s (N-Me; 3H). pure trans-isomer.
Hmotnostní spektrum (C19H24N4O3S - 388,47):388(72), 371(100), 313(42).Mass spectrum (C 19 H 24 N 4 O 3 S - 388.47): 388 (72), 371 (100), 313 (42).
CS 266 583 B2 11CS 266 583 B2 11
Příklad 17Example 17
Způsob výroby 14-OH-kodeinonthiosemikarbazonuProcess for the preparation of 14-OH-codeinone thiosemicarbazone
Podle metody popsané v příkladu 15 se vyrobí z 3,1 g 14-OH-kodeinonu 3,7 g hydrochloridu 14-OH-kodeinonthiosemikarbazonu. Po rekrystalizaci z vody má produkt teplotu tání 290 až 295 °C (rozklad).According to the method described in Example 15, 3.7 g of 14-OH-codeinone thiosemicarbazone hydrochloride are prepared from 3.1 g of 14-OH-codeinone. After recrystallization from water, the product has a melting point of 290-295 ° C (decomposition).
Teplota tání báze je 233 až 234 °C (rozklad).The melting point of the base is 233-234 ° C (decomposition).
PMR (DMSO-dg): 10,15s (NH; 1H), 8,48s; 7,95s (NH2; 2H), 6,6dd (H-1,2; 2H) , 6,25d (H-7; 1H) , 6,0js (H-8; 1H) , 5,87 (H-5beta; 1H), 3,7s (OCHj,· 3H) , 2,35s (N-CH3; 3H), hmotnostní spektrum (c19H22N4O3S - 386,46):386(100), 369(50), 311(43).PMR (DMSO-d 6): 10.15s (NH; 1H), 8.48s; 7.95s (NH 2 ; 2H), 6.6dd (H-1.2; 2H), 6.25d (H-7; 1H), 6.0sd (H-8; 1H), 5.87 (H -5beta; 1H), 3.7s (OCH 3, · 3H), 2.35s (N-CH 3 ; 3H), mass spectrum ( c 19 H 22 N 4 O 3 S - 386.46): 386 (100), 369 ( 50), 311 (43).
Příklad 18 .Example 18.
Způsob výroby dihydromorfinonthiosemikarbazonuProcess for the production of dihydromorphinone thiosemicarbazone
Metodou popsanou v příkladu 15 se z 2,8 g dihydromorfinonu vyrobí 2,5 g hydrochloridu dihydromorfinonthiosemikarbazonu. Ačkoliv konečný produkt dobře krystalizuje z vody, nemá definovanou teplotu tání.By the method described in Example 15, 2.5 g of dihydromorphinone thiosemicarbazone hydrochloride was prepared from 2.8 g of dihydromorphinone. Although the final product crystallizes well from water, it does not have a defined melting point.
Po několika rekrystalizacích hydrochloridu se vyrobí báze. Na základě zkoušky chromatografií na tenké vrstvě (eluent: směs rozpouštědel A nebo B) se stanoví, že báze obsahuje dvě složky.After several recrystallizations of the hydrochloride, the base is prepared. Based on a thin layer chromatography test (eluent: solvent mixture A or B), it is determined that the base contains two components.
PMR (DMSO-dg): 10,41s (NH; 1H cis), 10,32s (NH; 1H trans), 9,10s (Cj-OH), 8,25s (NH2;PMR (DMSO-d 6): 10.41s (NH; 1H cis), 10.32s (NH; 1H trans), 9.10s (C 1 -OH), 8.25s (NH 2 ;
2H cis a trans), 7,67s (NH2; 1H cis), 7,52s (NH2; 1H trans) 6,55s (H-1,2; 2H), 5,45s (H-5beta; 1H cis), 4,85s (H-5beta; 1H trans), 2,3s (N-Me; 3H), poměr isomerů je 69:31 = trans:cis. Hmotnostní spektrum (C2gH22N^O2S - 358,45).2H cis and trans), 7.67s (NH 2 ; 1H cis), 7.52s (NH 2 ; 1H trans) 6.55s (H-1.2; 2H), 5.45s (H-5beta; 1H cis ), 4.85 s (H-5beta; 1H trans), 2.3 s (N-Me; 3H), isomer ratio 69:31 = trans: cis. Mass spectrum (C 28 H 22 N 2 O 2 S - 358.45).
Příklad 19Example 19
Způsob výroby 14-OH dihydromorfinthiosemikarbazonuProcess for the preparation of 14-OH dihydromorphinthiosemicarbazone
2,8 g hydrochloridu 14-OH-dihydromorfinonthiosemikarbazonu se vyrobí metodou z příkladu 15 z 3,0 g 14-OH-dihydromorfinu. Hydrochlorid nemá definovanou teplotu tání ani po několika rekrystalizacích z vody. Podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě bázi tvoří dvě složky. Báze dobře krystaluje z ethanolu nebo methanolu, ale podle chromatografické zkoušky na tenké vrstvě není homogenní.2.8 g of 14-OH-dihydromorphinone thiosemicarbazone hydrochloride are prepared by the method of Example 15 from 3.0 g of 14-OH-dihydromorphine. The hydrochloride does not have a defined melting point even after several recrystallizations from water. According to thin layer chromatographic analysis, the base consists of two components. The base crystallizes well from ethanol or methanol, but is not homogeneous according to thin layer chromatography.
PMR (DMSO-d,): 10,18s (NH; 2H cis + trans), 8,32s (NH_; 2H; cis + trans), 7,65s (NH_; 1H O í í cis), 7,55s (NH2; 1H trans), 5,33s (H-5beta; 1H cis), 4,76s (H-5beta; 1H trans), 2,3s (N-Me; 3H) , poměr isomerů cis/trans = 21/79, hmotnostní spektrum (Ο^θΗ^Ν^Ο^Ξ - 374,45).PMR (DMSO-d 6): 10.18s (NH; 2H cis + trans), 8.32s (NH 2; 2H; cis + trans), 7.65s (NH 2; 1H 0 1 cis), 7.55s ( NH 2 ; 1H trans), 5.33s (H-5beta; 1H cis), 4.76s (H-5beta; 1H trans), 2.3s (N-Me; 3H), cis / trans isomer ratio = 21 / 79, mass spectrum (Ο ^ θΗ ^ Ν ^ Ο ^ Ξ - 374.45).
Příklad 20Example 20
Způsob výroby dihydrokodeinonfenylhydrazonuProcess for the production of dihydrocodeinone phenylhydrazone
1,5 g dihydrokodeinonu se rozpustí ve 30 ml vysušeného ethanolu, poté se přidá 1,5 ml čerstvě destilovaného fenylhydrazinu a 1,0 ml ledové kyseliny octové. Roztok se vaří na vodní lázni 30 minut, potom se ochladí a zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Produkt rychle krystaluje.1.5 g of dihydrocodeinone are dissolved in 30 ml of dried ethanol, then 1.5 ml of freshly distilled phenylhydrazine and 1.0 ml of glacial acetic acid are added. The solution was boiled on a water bath for 30 minutes, then cooled and basified with concentrated ammonium hydroxide solution. The product crystallizes rapidly.
PMR (CDC1,): 7,3-6,8m (C,HK; 5H), 6,7dd (H 1,2 ; 2H), 5,13s (H-5beta; 1H), 3,8s (OCH,; j v O J PMR (CDCl 3): 7.3-6.8m (C, H K ; 5H), 6.7dd (H 1.2; 2H), 5.13s (H-5beta; 1H), 3.8s (OCH ,; jv O J
3H) , 2,35s (N-Me; 3H) , čistý trans-isomer, hmotnostní spektrum (C21}H27N3O2 - 389,48):389(90), 252(8), 212(15).3H), 2.35s (N-Me; 3H), pure trans-isomer, mass spectrum (C 21 H 27 N 3 O 2 - 389.48): 389 (90), 252 (8), 212 (15 ).
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Příklad 21 . Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinonfenylhydrazonu 'Example 21. Process for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinone phenylhydrazone
Za použití 1,55 g 14-OH-dihydrokodeinonu jako výchozího materiálu se vyrobí 1,7 g 14-OH-dihydrokodeinonfenylhydrazonu a to za použití postupu, který byl využit při výrobě dihydrokodeinonfenylhydrazonu. Po rekrystalizaci z ethanolu má produkt teplotu tání 174 až 176 °C.Using 1.55 g of 14-OH-dihydrocodeinone as a starting material, 1.7 g of 14-OH-dihydrocodeinone phenylhydrazone was prepared using the procedure used in the production of dihydrocodeinone phenylhydrazone. After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 174-176 ° C.
PMR (CDC1,) : 9,5s (NH; 1H) , 7,3-7,0m (C,He; 5H) , 6,7dd (H-1,2,· 2H) , 5,37s (H-5beta,· 1H) , □ \ OjPMR (CDCl 3): 9.5s (NH; 1H), 7.3-7.0m (C, H e ; 5H), 6.7dd (H-1.2, · 2H), 5.37s (H -5beta, · 1H), □ \ Oj
4,9s (OH; 1H), 3,75s (OCHj? 3H), 2,4s (N-Me; 3H) , čistý cis-isomer, hmotnostní spektrum (C24H27N3O3 - 405,48):405 (100), 386 (7), 228(17).4.9s (OH; 1H), 3.75s (OCH 3? 3H), 2.4s (N-Me; 3H), pure cis-isomer, mass spectrum (C 24 H 27 N 3 O 3 - 405.48) : 405 (100), 386 (7), 228 (17).
Příklad 22Example 22
Způsob výroby 14-OH-kodeinonfenylhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-codeinone phenylhydrazone
Za použití 1,55 g 14-OH-kodeinonu jako výchozího materiálu se vyrobí 1,4 g 14-OH-kodeinonfenylhydrazonu, přičemž se postupuje metodou z příkladu 20. Produkt dobře krystaluje z ethanolu. Jeho teplota tání je 192 až 194 °C. Produkt je citlivý na světlo, jehož účinkem žloutne.Using 1.55 g of 14-OH-codeinone as starting material, 1.4 g of 14-OH-codeinone phenylhydrazone were prepared according to the method of Example 20. The product crystallized well from ethanol. Its melting point is 192-194 ° C. The product is sensitive to light, which causes it to turn yellow.
PMR (CDC1,): 8,75s (NH; 1H), 7,3-6,9m (C,Hc; 5H), 6,7dd (H-1,2, 2H), 6,45d (H-8; 1H), □ OjPMR (CDC1): 8,75s (NH, 1H), 7.3 to 6.9 m (C, H c, 5H), 6,7dd (H-1.2, 2H), 6,45d (H 8; 1H), □ Oj
5,7d (H-7; 1H), 5,42s (H-5beta; 1H cis), 3,75s (0CH3; 1H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C,.H9RN,0, - 403,46):403(8), 385(77), 370(13(.5.7d (H-7; 1H), 5.42s (H-5beta; 1H cis), 3.75s (OCH 3 ; 1H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum (C H 9 R N, 0, - 403,46): 403 (8), 385 (77), 370 (13 (.
& 4 Z j j j& 4 Z j j j
Příklad 23Example 23
Způsob výroby dihydromorfinonfenylhydrazonuProcess for the production of dihydromorphinone phenylhydrazone
1,4 g dihydromorfinonu a 1,3 ml čerstvě destilovaného fenylhydrazonu se rozpustí ve 30 ml vysušeného ethanolu a potom se vaří pod zpětným chladičem 30 minut. Ethanol se oddestiluje a zbylý červený olej se trituruje etherem. Takto získaná krystalická látka se odfiltruje a promyje etherem a malým množstvím studeného ethanolu. Získá se l,.0 ,g dihydromorfinonfenylhydrazonu, který tvoří dvě složky podle zkoušky chromatografií na tenké vrstvě (eluent: směs eluentů A nebo B) . Podle PMR analýzy dvě složky jso.u syn- a anti-isomery (trans/cis = = 28:72).1.4 g of dihydromorphinone and 1.3 ml of freshly distilled phenylhydrazone are dissolved in 30 ml of dried ethanol and then refluxed for 30 minutes. The ethanol was distilled off and the remaining red oil was triturated with ether. The crystalline substance thus obtained is filtered off and washed with ether and a small amount of cold ethanol. 1.0 g of dihydromorphinone phenylhydrazone is obtained, which forms two components according to the thin layer chromatography test (eluent: eluent mixture A or B). According to PMR analysis, the two components are syn- and anti-isomers (trans / cis = = 28:72).
PMR (DMSO-dg): 9,67s (NH; 1H ois), 8,82s (NH; 1H trans) 7,3-7,0m (CgH5; 5H), 6,6-6,7m (H-1,2), 5,4s (H-5beta; 1H; cis), 5,12s (H-5beta; 1H; trans), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum <C23H25N3O2 _ 375,45).375(100), 283(19), 212(20).PMR (DMSO-d 6): 9.67s (NH; 1H ois), 8.82s (NH; 1H trans) 7.3-7.0m (C g H 5 ; 5H), 6.6-6.7m ( H-1,2), 5,4s (H-5beta; 1H; cis), 5,12s (H-5beta; 1H; trans), 2,4s (N-Me; 3H), mass spectrum <C 23 H 25 N 3 O 2 ( 375.45). 375 (100), 283 (19), 212 (20).
Příklad 24Example 24
Způsob výroby 14-OH-dihydromorfinonfenylhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-dihydromorphinone phenylhydrazone
1,2 g 14-OH-dihydromorfinonfenylhydrazonu se vyrobí metodou z příkladu 23, přičemž se vychází z 1,5 g 14-Oh-dihydromorfinonu. Produkt sestává ze dvou složek, u kterých bylo stanoveno, že jsou syn- a anti-isomery.1.2 g of 14-OH-dihydromorphinone phenylhydrazone are prepared by the method of Example 23, starting from 1.5 g of 14-OH-dihydromorphinone. The product consists of two components that have been determined to be syn- and anti-isomers.
PMR (CDC13): 9,3s (NH; 1H), 7,2-7,0m (CgH5>, 6,7-6,5m (H-1,2; 2H), 5,3s (H-5beta; 1H; cis), 5,05s (H-5beta; 1H; trans), 2,3s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C23H25N3O3 - 391,45):391(100).PMR (CDCl 3 ): 9.3s (NH; 1H), 7.2-7.0m (C g H 5 >, 6.7-6.5m (H-1.2; 2H), 5.3s ( H-5beta; 1H; cis), 5.05s (H-5beta; 1H; trans), 2.3s (N-Me; 3H), mass spectrum (C 23 H 25 N 3 O 3 - 391.45): 391 (100).
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Příklad 25Example 25
Způsob výroby dihydrokodeinon-2,4-dinitrofenylhydrazonuProcess for the production of dihydrocodeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone
1,0 g 2,4-dinitrofenylhydrazinu se rozpustí ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se (za horka) přidá 200 ml vody a 1,5 g dihydrokodeinonu. Směs se méně povaří 5 minut a potom se nechá vychladnout. Žlutý hydrochlorid dihydrokodeinon-2,4-dinitrofenylhydrazonu rychle krystaluje. Po filtraci a promytí studenou vodou se stanoví hmotnost produktu 2,3 g. Báze může vysrážet ze zředěného vodného roztoku hydrochloridu pomocí koncentrovaného roztoku uhličitanu sodného (pH asi 9). Teplota tání báze je 207 až 208 °C, po krystaliZdCÍ z ethanolu nebo n-propanolu.1.0 g of 2,4-dinitrophenylhydrazine are dissolved in 40 ml of concentrated hydrochloric acid and then (while hot) 200 ml of water and 1.5 g of dihydrocodeinone are added. The mixture is boiled less for 5 minutes and then allowed to cool. The yellow dihydrocodeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone hydrochloride crystallizes rapidly. After filtration and washing with cold water, the weight of the product is determined to be 2.3 g. The base can be precipitated from dilute aqueous hydrochloride solution with concentrated sodium carbonate solution (pH about 9). The melting point of the base is 207-208 ° C, after crystallization from ethanol or n-propanol.
PMR (CDC13): 12,85s (NH; 1H), 9,Id (Ar-H; 1H), 8,25dd (Ar-H; 1H), 7,9d (Ar-H; 1H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 5,32s (H-5beta; 1H cis), 3,75s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C^H^NgOg - 479,48):479 (100, 462 (M-17; 20).PMR (CDCl 3 ): 12.85s (NH; 1H), 9, Id (Ar-H; 1H), 8.25dd (Ar-H; 1H), 7.9d (Ar-H; 1H), 6, 7dd (H-1.2; 2H), 5.32s (H-5beta; 1H cis), 3.75s (OCH 3 ; 3H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum (C ^ NgOg - 479.48): 479 (100, 462 (M-17; 20)).
Příklad 26Example 26
Způsob výroby 14-OH-dihydrokodeinon-2 , 4-dinitrofenylhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-dihydrocodeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone
Metodou z předcházejícího příkladu se vyrobí 2,1 g hydrochloridu 14-OH-dihydrokodeinon-2,4-dinitrofenylhydrazonu, přičemž se vychází z 1,55 g 14-OH-dihydrokodeinonu. Báze se může krystalovat ze směsi chloroformu a ethanolu. Její teplota tání je 232 až 233 °C.By the method of the previous example, 2.1 g of 14-OH-dihydrocodeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone hydrochloride are prepared, starting from 1.55 g of 14-OH-dihydrocodeinone. The base can be crystallized from a mixture of chloroform and ethanol. Its melting point is 232-233 ° C.
PMR (CDC13): 12,8s (NH; 1H), 9,15d (Ar-H; 1H), 8,33dd (Ar-H; 1H), 7,9d (Ar-H; 1H), 6,75dd (H-1,2; 2H); 5,33s (H-5beta; 1H cis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C., .H-..N..0, - 49,548):495 (40), 478 (M-17; 16). ·PMR (CDCl 3 ): 12.8s (NH; 1H), 9.15d (Ar-H; 1H), 8.33dd (Ar-H; 1H), 7.9d (Ar-H; 1H), 6, 75dd (H-1.2; 2H); 5.33s (H-5beta; 1H cis), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum (C, H -. 49.548): 495 (40), 478 (M-17; 16). ·
Z4 z5 5 /Z4 z5 5 /
P ř í k 1 a d 27Example 1 and d 27
Způsob výroby 14-OH-kodeinon-2,4-dinitrofenylhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-codeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone
Postupuje se metodou z příkladu 25 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije 1,55 g 14-OH-kodeinonu. Získá se 2,2 g hydrochloridu 14-OH-kodeinon-2,4-dinitrofenylhydrazonu. Báze uvolněná ze soli se krystaluje z ethylacetátu. Její teplota tání je 157 až 160 °C.The procedure of Example 25 is followed, except that 1.55 g of 14-OH-codeinone are used as starting material. 2.2 g of 14-OH-codeinone-2,4-dinitrophenylhydrazone hydrochloride are obtained. The base liberated from the salt is crystallized from ethyl acetate. Its melting point is 157-160 ° C.
PMR (CDC13): 12,15s (NH; 1H), 9,2 d (Ar-H; 1H), 8,44dd (Ar-H; 1H), 7,95d (Ar-H; 1H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,5d (H-8; 1H) , 6,Id (H-7; 1H), 5,43s (H-5beta; 1H cis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum (C24H23NgO2 - 493,46:493(27), 476(M-17; 10).PMR (CDCl 3 ): 12.15s (NH; 1H), 9.2 d (Ar-H; 1H), 8.44dd (Ar-H; 1H), 7.95d (Ar-H; 1H), δ , 7dd (H-1,2; 2H), 6,5d (H-8; 1H), 6, Id (H-7; 1H), 5,43s (H-5beta; 1H cis), 3,8s ( OCH 3 ; 3H), 2.4s (N-Me; 3H), mass spectrum (C 24 H 23 NgO 2 - 493.46: 493 (27), 476 (M-17; 10).
Příklad 28Example 28
Způsob výroby kodeinon-2,4-dihydrofenylhydrazonuProcess for the production of codeinone-2,4-dihydrophenylhydrazone
1,2 g kodeinonu a 0,9 g 2,4-dinitrofenylhydrazinu se míchá ve 20 ml 96% kyseliny octové na vodní lázni 30 minut. Směs se ochladí (na teplotu 0 až 5 °C) a zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (pH 9). Vysrážený olej se třikrát extrahuje vždy 25 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje roztokem chloridu sodného a suší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se žlutý krystalický odparek (o hmotnosti 1,3 g) krystaluje ze směsi ethanolu a chloroformu. Hmotnost činí 0,75 g a teplotu tání 259 až 261 °C.1.2 g of codeinone and 0.9 g of 2,4-dinitrophenylhydrazine are stirred in 20 ml of 96% acetic acid on a water bath for 30 minutes. The mixture was cooled (to 0-5 ° C) and basified with concentrated ammonium hydroxide solution (pH 9). The precipitated oil is extracted three times with 25 ml of chloroform each time. The chloroform solution was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, a yellow crystalline residue (1.3 g) was crystallized from a mixture of ethanol and chloroform. The weight is 0.75 g and the melting point is 259-261 ° C.
PMR (CDC13): 12,18s (NH; 1H), 9,2d (Ar-H; 1H), 8,4dd (Ar-H; 1H), 7,95d (Ar-H; 1H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,35dd (H-; 1H), 6,05dd (H-; 1H), 5,43s (H-5beta; 1H cis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,3s (N-Me; 3H), hmotnostní spektrum <C24H23N5°6 477>46>!477 (100) , 460 (M-17; 8).PMR (CDCl 3 ): 12.18s (NH; 1H), 9.2d (Ar-H; 1H), 8.4dd (Ar-H; 1H), 7.95d (Ar-H; 1H), δ, 7dd (H-1.2; 2H), 6.35dd (H-; 1H), 6.05dd (H-; 1H), 5.43s (H-5beta; 1H cis), 3.8s (OCH 3 ; 3H), 2.3s (N-Me; 3H), mass spectrum < C 24 H 23 N 5 ° 6 477 > 46 > ! 477 (100), 460 (M-17; 8).
CS 266 583 B2CS 266 583 B2
Příklad 29Example 29
Způsob výroby dihydromorfinon-2,4-dinitrofenylhydrazonuProcess for the preparation of dihydromorphinone-2,4-dinitrophenylhydrazone
Podle metody z příkladu 25 se vyrobí z 1,4 g dihydromorfinonu 2,08 g hydrochloridu dihydromorfinon-2,4-dinitrofenylhydrazonu. Báze uvolněná ze soli sestává ze dvou složek a to směsi syn- a anti-isomeru, podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě (eluent: systém eluentů A a B). Oba isomery se nemohou oddělit ani krystalizací (ethanol nebo methanol) ani chromatograficky (sloupcovou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě). Rekrystalizace hydrochloridu z vody také neposkytuje požadovaný výsledek.According to the method of Example 25, 2.08 g of dihydromorphinone-2,4-dinitrophenylhydrazone hydrochloride are prepared from 1.4 g of dihydromorphinone. The base released from the salt consists of two components, a mixture of syn- and anti-isomer, according to thin layer chromatographic analysis (eluent: eluent system A and B). The two isomers cannot be separated either by crystallization (ethanol or methanol) or by chromatography (column chromatography or preparative thin layer chromatography). Recrystallization of the hydrochloride from water also does not give the desired result.
PMR (CDC13): 13,17s (NH; 1H; cis), 11,10s (NH, 1H, trans), 9,15dd (Ar-H; 1H), 8,25dd (Ar-H; 1H), 6,7m (H-1,2; 2H), 5,35s (H-5beta- 1H cis), 5,07s (H-5beta; 1H trans), 2,4s (N-Me; 3H) , poměr cis-trans = 27: 73, hmotnostní spektrum (C,,H,,N,,O, - 465,35):465 (63), 448(M-17;PMR (CDCl 3 ): 13.17s (NH; 1H; cis), 11.10s (NH, 1H, trans), 9.15dd (Ar-H; 1H), 8.25dd (Ar-H; 1H), 6.7m (H-1.2; 2H), 5.35s (H-5beta-1H cis), 5.07s (H-5beta; 1H trans), 2.4s (N-Me; 3H), cis ratio -trans = 27:73, mass spectrum (C 11 H 11 N 2 O 3 - 465.35): 465 (63), 448 (M-17;
úw X O 2 v 12), 431(M-34; 34).úw X O 2 v 12), 431 (M-34; 34).
Příklad 30Example 30
Způsob výroby 14-OH-dihydromorfinon-2,4-dinitrofenylhydrazonuProcess for the preparation of 14-OH-dihydromorphinone-2,4-dinitrophenylhydrazone
1,5 g hydrochloridu 14-OH-dihydromorfinon-2,4-dinitrofenylhydrazonu se vyrobí metodou z příkladu 25 za použití 1,5 g 14-OH-dihydromorfinonu. Vysrážená báze sestává ze dvou složek, podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Oba isomery (syn a anti) se nemohou oddělit ani krystalizací ani preparativní chromatografií na tenké vrstvě.1.5 g of 14-OH-dihydromorphinone-2,4-dinitrophenylhydrazone hydrochloride are prepared by the method of Example 25 using 1.5 g of 14-OH-dihydromorphinone. The precipitated base consists of two components, according to thin layer chromatographic analysis. The two isomers (syn and anti) cannot be separated either by crystallization or by preparative thin layer chromatography.
PMR (CDC13): 13,Is (NH; 1H trans), 11,15s (NH; 1H cis), 9,2m (Ar-H), 8,3m (Ar-H), 8,Id a 7,9d (Ar-H), 6,7m (H-1,2), 5,38s (H-5beta; trans), 5,10s (H-5beta; cis), PMR (C,D,) D O 12,95s (NH; trans), 10,60s (NH; cis), 8,8d; 8,6d (Ar-H), 7,8m (Ar-H), 7,65d; 7,4d (Ar-H), 6,8m (H-1,2), 5,03s (H-5beta; cis), 4,73 (H-5beta, trans), poměr isomerů trans/cis = 60/40, hmotnostní spektrum (C23H23N5O7 - 481,45):481(62), 464(M-17; 18), 447(M-34; 32).PMR (CDCl 3 ): 13, Is (NH; 1H trans), 11.15s (NH; 1H cis), 9.2m (Ar-H), 8.3m (Ar-H), 8, Id and 7, 9d (Ar-H), 6.7m (H-1.2), 5.38s (H-5beta; trans), 5.10s (H-5beta; cis), PMR (C, D,) DO 12, 95s (NH; trans), 10.60s (NH; cis), 8.8d; 8.6d (Ar-H), 7.8m (Ar-H), 7.65d; 7.4d (Ar-H), 6.8m (H-1.2), 5.03s (H-5beta; cis), 4.73 (H-5beta, trans), trans / cis isomer ratio = 60 / 40, mass spectrum (C 23 H 23 N 5 O 7 - 481.45): 481 (62), 464 (M-17; 18), 447 (M-34; 32).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS862779A CS266583B2 (en) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Method of hydrazone derivatives production with morphine structure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS862779A CS266583B2 (en) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Method of hydrazone derivatives production with morphine structure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS277986A2 CS277986A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS266583B2 true CS266583B2 (en) | 1990-01-12 |
Family
ID=5365862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS862779A CS266583B2 (en) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Method of hydrazone derivatives production with morphine structure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS266583B2 (en) |
-
1986
- 1986-04-16 CS CS862779A patent/CS266583B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS277986A2 (en) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021286738A1 (en) | Phthalazinone compound, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| EP0915094B1 (en) | Morphinane derivatives and medicinal use thereof | |
| NO122614B (en) | ||
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
| EP0242417B1 (en) | Morphinane-skeletoned hydrazone derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| KR900006754B1 (en) | Method for preparing N- (2-methoxyethyl) -noroxymorphone | |
| US4218454A (en) | N-αMethylcyclopropylmethyl derivatives of normorphine and noroodeine, and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| CS266583B2 (en) | Method of hydrazone derivatives production with morphine structure | |
| EP0128479B1 (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| US5232926A (en) | Morphinane-skeletoned hydrazone derivatives | |
| US4269843A (en) | N-Sec-alkyl analogs of norcodeine and normorphine and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| PL80112B1 (en) | ||
| Dey et al. | Synthesis and antimalarial evaluation of 9, 10-dihydrophenanthrene amino alcohols | |
| KR850000452B1 (en) | Method for preparing carbamoyloxyamino-1, 4-benzodiazepine | |
| CA1113468A (en) | Process for the preparation of new 4,5,6,7- tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| PL162513B1 (en) | Method for the production of new derivatives and midazole PL PL PL PL PL | |
| US6075033A (en) | Anthranilic acid diamides derivatives, their preparation and pharmaceutical use as anti-gastrin agents | |
| JPS61286390A (en) | Method for producing 2-bromo-α-ergocriptine | |
| Mohacsi et al. | Acylmorphinans. A novel class of potent analgesic agents | |
| Krapcho et al. | Acridizinium salts. Preparation from 1-(benzylic)-2-formyl and 1-(benzylic)-2-acetyl pyridinium bromides and ring-openings reactions with nucleophilic reagents | |
| PL101823B1 (en) | A METHOD OF PRODUCING NEW DERIVATIVES OF INDOLOQUINOLYSIDINE | |
| DE1695682A1 (en) | New heterocyclic compounds and processes for their preparation | |
| Ko et al. | Opioid agonists and antagonists. 6, 6-Hydrazi and 6-oximino derivatives of 14-hydroxymorphinones |