CS265498B1 - Alkylidenmalonaldehydy a způsob jejich pHpravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká alkylidenmalonaldehydů obecného vzorce R-CH=C(CHO)2 kde R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s jedním až sedmi atomy uhlíku v cyklu, fenyl, naftyl, pyridyl, a nebo R1 C=C kde R1 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl a způsob jejich přípravy. Způsob přípravy pozůstává v reakci organokovové sloučeniny s derivátem triformylmethanu a hydrolýze vzniklého meziproduktu v kyselém prostředi

Description

Předložený vynález se týká alkalidenmalonaldehydů a způsobu jejich přípravy.

Látky dle vynálezu jsou nové a nebyly dosud popsány. V literatuře je popsáno několik případů, kdy tento typ látek je předpokládán jako meziprodukt syntézy, nebyl ovšem izolován ani charakterizován (Francouzský patent 1 495 047); J. Am. Chem. Soc. 88, 852 (1966). Dále získaly tetraacetaly několika alkylidenmalonalonaldehydů, ale nepodařilo se je hydrolyzovat na volné dialdehydy (Reichardt. Ch. Angew. Chem. 88, 88 (1976)). Rovněž úspěšně byly syntetizo vány některé sloučeniny ze skupiny iridoidů a secoiridoidů za využití in sítu generovaných alkalidenmalonalonaldehydů, ale bližší informace týkající se těchto sloučenin nebyly uvedeny (Tietze L. - F. Angew. Chem.,94, 793 (1982); 95, 840 (1983).

Alkylidenmalonaldehydy se jeví jako velice užitečné ve dvou ohledech. Díky reaktivitě aktivované dvojné vazby a formylovýoh skupin jich lze využít k přípravě celé řady dosud nepřístupných heterocyklických sloučenin.

Druhý aspekt jejich případného využiti vyplývá z jejich biologické účinnosti, a to jak látek samotných, tak připravených heterocyklických sloučenin.

Této skupině látek jsou nejblíže substituované methylenmalonaldehydy: aralkylidenmalonaldehydy (AO 221 362) ; a alkenylidenmalonaldehydy (AO 240 371).

Předmětem předloženého vynálezu jsou alkylidenmalonaldehydy obecného vzorce I

CHO

R-CH=C (I) ^S CHO kde R je alkyl s jedním až osmi atomy uhlíku, cykloalkyí s 3 až 7 uhlíky v cyklu, fenyl, naftyl, pyridyl a nebo R¹C^aC, kde R¹ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl. Způsob přípravy těchto látek pozůstává v tom, že organokovová sloučenina obecného vzorce II

R_nX (II) kde R má výše uvedený význam a kde je-li η = 1 X je MgBr, MgCl, MgJ nebo Li a je-li n = 2 je X CuLi, se nechá reagovat s derivátem triformylmethanu obecného vzorce III ^CHO

Y-CH=C (III)

CHO kde Y je OH, OR² nebo NR², u kterých R² je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí bezvodého rozpouštědla etherového typu při teplotě -80 až 0 °C v inertní atmosféře, poté za teploty místnosti je vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV

R . CH-OX

Y r' CH=O (IV) kde R, X, Y mají výše uvedený význam, kyselou hydrolýzou převeden na konečný produkt.

Jako sloučeninu III lze s výhodou použít dimethylaminomethylenmalonaldehyd, která z výše uvedených derivátů III dává nejvyšší výtěžky. Jako nejvýhodnější rozpouštědlo se jeví absolutní tetrahydrofuran.

Reakce se obvykle provádí tak, že k roztoku derivátů triformylmethanu v tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře dusíku nebo lépe argonu za chlazení (teplota v rozmezí -80 až -40 °C podle druhu organokovového činidla) přikape roztok organokovového činidla, s výhodou Chrignardovy sloučeniny, při této teplotě se reakce udržuje 30 min a pak 1 až 2 h při teplotě místnosti. Během reakce dojde ke vzniku meziproduktu vzorce IV, jehož struktura se určí pomocí NMR spektroskopie.

Po odpaření rozpouštědla se tuhý meziprodukt hydrolyzuje v mírně kyselém prostředí, přičemž nestálý produkt je kontinuálně extrahován do organického rozpouštědla (benzen, ether, methylenchlorid), nebo zachycen vhodnou cykloadiční reakcí.

Postup podle předloženého vynálezu je využitelný pro přípravu celé řady substituovaných alkylidenmalonaldehydů (výchozí látky jsou příslušné organokovové sloučeniny a derivát triformylmethanu) . Tohoto postupu lze také využít pro přípravu dříve popsaných aralkylidenmalonaldehydú (AO 217 376).

Velkou výhodou postupu podle předloženého vynálezu je to, že při jednoduchém experimentálním uspořádání se snadno dostupnými surovinami se získají dosud nepopsané alkylidenmalonaldehydy ve velmi dobrých výtěžcích. Tyto látky jsou významné svou biologickou aktivitou a dále jako výchozí suroviny k přípravě celé řady nových heterocyklických sloučenin. Předložený vynález je blíže objasněn v příkladech, které jej však žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Ethylidenmalonaldehyd

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (atmosféra argonu) byly při -40 °C pomalu přikapány 3 ml 1M roztoku methylmagnesiumbromidu. Při této teplotě bylo mícháno 20 min a potom dovoleno postupné ohřátí na teplotu místnosti a při této teplotě (25 °C) mícháno 1 h. Reakční směs byla odpařena do sucha na rotační odparce (teplota lázně 20 °C), poté byl meziprodukt suspendován v etheru a přidáno 20 ml zředěné chloristé kyseliny (pH 3 až 4). Průběh hydrolýzy byl sledován tenkovrstevnou chromatografií na silikagelu, obvykle probíhá za míchání 3 až 4 h.

Reakční směs byla dále zpracována následujícími způsoby:

a) Etherový extrakt byl vysušen MgSO^, ether opatrně odpařen na odparce, produkt charakterizován NMR a MS spektrometrií. Výtěžek 0,147 g (50 %). Hmotové spektrum (m/e): M⁺ = 98 ^XH NMR spektrum (CDSlgX): 2,0 d (3H, CHj, J = 7 Hz), 6,6 q (1H, CH=, J = 7 Hz) , 9,2 s (1H, CHO), 9.33 d (1H, CHO, J = 1,5 Hz).

b) Etherový extrakt byl vysušen MgSO^ a poté přidán přebytek (0,5 ml) ethylvinyletheru.

Míchání 12 h, po odpaření rozpouštědla chromatografie na koloně, eluent chloroform, s výtěžhem 25 %. Byl získán 2-ethoxy-3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyran-5-karbaldehyd. 1H NMR spektrum <CHC1₃,<J): 1,1 až 1,4 m (6H, 2CH₃> , 1,82 m (2H, CH₂) , 2,55 až 2,9 m (1H, CH) , 3,5 až

4,0 m (2H, OCH₂), 5:28 t (1H, O-CHO), J = 3,5, 7,15 s (1H, CH=), 9.21 s (1H, CHO).

c) Při extrakci produktu do etheru během kyselé hydrolýzy byl do etheru přidán přebytek ethylvinyletheru a mícháno magnetickým míchadlem. Pomocí tenkovrstevné chromatografie (TLC) byl sledován průběh cykloadiční reakce, která je zřejmě rychlejší než hydrolýza meziproduktu protože na plastince je viditelný pouze dihydropyran. TLC (silufon, chloroform) . Získaný etherový roztok dihydropyranu byl vytřepán s roztokem NaHCOj, vysušen, odpařeno rozpouštědlo; po chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,21 g (40 %), dihydro pyranu.

d) Krystalický meziprodukt typu IV, R = CH₃>₂, Y = N/CH₃/₂, X = MgBr, byl charakterizován

NMR spektroskopií v DjO s 5% NaOD jako rozpouštědlem.

Příklad 2

Butylidenmalonaldehyd

K roztoku 0.381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu byly přikapány 4 ml 0.8M roztoku butylmagnesiumbromidu při -40 °C v atmosféře argonu. Při této teplotě bylo mícháno ještě 20 min, reakční směs ponechána samovolně ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě mícháno ještě 1 h. Reakční směs byla odpařena do sucha na rotační odparce/teplota lázně do 25 °C), struktura meziproduktu byla určena NMR spektroskopií (rozpouštědlo D,0 s 5% NaOD). Reakční směs možno zpracovat postupy a až d jak uvedeno v příkladu 1 *

V H NMR spektru butylidenmalonaldehydu viditelné signály CHO skupin: 9,74 s (1H, CHO), 10,2s (1H, CHO). Hmotové spektrum (m/e): M⁺ = 140

c) Cykloadukt s ethylvinyletherem připraven podle postupu c) z příkladu 1 s výtěžkem 63 %.

NMR spektroskopií bylo zjištěno, že se jedná o směs trans a cis isomerů 4-butyl-2-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-kárbaldehydu v poměru 65:35. Destilace tohoto produktu na vodní pumpě probíhá při 140 °C s částečným rozkladem. Pro ^ci2^H20°3 (²¹²'³* vypočteno: 67,89 % C, 9,50 % H; nalezeno 67,73 % C, 9,53 % H. Hmotové spektrum (m/e): M⁺ = 212.

d) Meziprodukt byl po vysušení nad kysličníkem fosforečným charakterizován NMR spektroskopií ^XH NMR spektrum (CDClj),: 0,9 až 1,33 m (12H, C₄H_g, CHj), 1,9 m (2H, CHj), 2,3 až,2,7 m (1H, CH), 3,4 až 4,0 m (2H, OCHj), 5, 17 t (1H, OCHO, J = 3,5), 7,13 s (1H, CH=), 9,2 s (1H, CHO).

Příklad 3

Butylidenmalonaldehyd byl připraven reakcí s butyllithiem při -70 °C s výtěžkem 73 %. Provedení reakce a zpracování obdobné jako v příkladu 2.

Příklad 4

Isopropylidenmalonaldehyd

K roztoků 0,381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu bylo v atmosféře argonu přidáno při -40 °C 3 ml 1M roztoku isopropylmagnesiumbromidu. Při této teplotě ještě 30 min mícháno, pak necháno ohřát na teplotu místnosti a mícháno další 1 h. Reakční směs zpracována jako v pokusu lc. Získáno 0,31 g (52 %) 2-ethoxy-3,4-dihydro-4-isopropyl-2H-pyran-5-karb-aldehydu. Pro CjjHjgOj (198,3) vypočteno: 66.64 % C, 9.15 % H; nalezeno: 66.42 % C, 9.18 % H. ^XH NMR spektrum (CDClj,^: 0.9, (6H, 2CH₃, J = 6). 1,27 t (3H, CHj, J = 7), 1,7 až 1,9 m (2H, CHj), 2,4 až 2,8 m (lh, CH), 3,4 až 4,0 m (2H, OCHj), 5,17 t (1H, O-CH-O, J = 3,5), 7,13 s (1H, CH=), 9,2 (1H, CHO).

Příklad 5

Cyklopropylmethylenmalonaldehyd

Cyklopropylmagnesiumbromid byl připraven jako 0,8M roztok v absolutním tetrahydrofuranu reakcí cyklopropylbromidu s hořčíkem v atmosféře argonu do rozpuštění kovu za reflexu rozpouštědla. Dimethylaminomethylenmalonaldehyd (0,381 g; 3 mmol) byl rozpuštěn v absolutním tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku za chlazení na -40 °C byly v atmosféře argonu přikapány 4 ml 0.8M roztoku cyklopropylmagnesiumbromidu. Reakce provedena obvyklým způsobem a zpracována jako v příkladu lc. Získáno 0,28 g (47 %) 4-cyklopropyl-2-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran-5-karbaldehydu (poměr isomerů trans:cis 70:30). Pro <X96>2) vypočteno: 67,32 % C,

8,22 H; nalezeno: 67,13 % C, 8,30 % H. ¹H NMR spektrum (CDClj),: 0,34 až 0,60 m 1,1 až 1,6 m (8H, 5H cyklopropan, CHg), 1,7 až 2,23 m (3H, CH₂, CH), 3,3 až 4,1 m (2H, OCHp, 5,2 až 5,4 m (1H, O-CH-O), 7.2 d(lH, CH=, J = 1,5), 9,3 d (1H, CHO, J = 1,5)

Příklad 6

Příprava a spontální cyklizace 1,l-diformyl-4,4-dimethylbuta-l,3-dienu

Příslušná Grignardova sloučenina byla připravena reakcí 2-methyl-l-propenylbromidu s hořčíkem v atmosféře argonu v absolutním tetrahydrofuranu.

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (atmosféra argonu) byly při -40 °C přikapány 3 ml 1M roztoku 2-methyl-l-propenylmagnesiumbromidu. Reakce dále provedena obvyklým způsobem, průběh kyselé hydrolýzy byl sledován tenkovrstevnou chromatografií, přičemž bylo zjištěno, že primárně vzniklý 1,1-diformyl-4,4-dimethylbuta-l,3-dien podléhá za těchto podmínek intramolekulární hetero-Diels-Alderově reakci za vzniku 2,2-dimethyl-2H-pyran-5-karbaldehydu. Výtěžek produktu 0,33 g (79 %) . Pro ^C8^H14°2(438,2) vypočteno: 69,52 % C, 7,29 % H, nalezeno: 69,39 % C, 7,32 % H. ¹H NMR spektrum (CDClj,^*): 1,45 m (6H, 2CH₃>, 5,33 dt (1H, C/4/H=, J = 1,2, 1,2, 10,2), 6,31 dd (1H, C/5/H=,

J = 1,5, 10,2 Hz), 7,20 t (1H, C./2/H=, J = 1,4 Hz), 9,18 m (1H, CHO). ¹³C-NMR spektrum (CDC1₃, ): 28,45 q ) (C-8), 81,59 s (C-6), 114,40 d (C-4), 116,97 s (C-3), 124,75 d (C-5),

163,58 d (C-2), 186,76 d (C-7). ·

Příklad 7

Fenylethinylenmalonaldehyd

Příslušné Grignardovo činidlo bylo připraveno reakcí butylmagnesiumbromidu s fenylacetylenem v absolutním tetrahydrofuranu.

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dimethýlaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (atmosféra argonu) byly při -60 °C přikapány 4 ml 0,8M roztoku fenylethinylmagnesiumbromidu. Při této teplotě bylo mícháno 30 min, potom ponecháno ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě mícháno 10 h. Po odpaření tetrahydrofuranu byl meziprodukt promyt suchým etherem (3x) a potom suspendován v benzenu a přidána voda a kyselinou chloristou pH upraveno na hodnotu 3 až 3,5. Produkt přechází do benzenové vrstvy, který byla 3x odlita. Hydrolýza proběhne kompletně během 3 až 5 h, což lze s výhodou sledovat tenkovrstvou chromatografií. Spojené benzenové.extrakty byly vysušeny MgSO^, po odpařeni rozpouštědla byl produkt chromatografován na Silikagelu. Získáno 0,47 g (84 %), t.t. 65 °C (tetrachlormethan). Pro ^cj2^H8°2 (184,2) vypočteno: 78, 23 % C, 4,38 % H, nalezeno: 77,97 % C, 4,40 % H, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, J): 7,35 s (lH,Ch=) , 7,5 m (5H, fenyl), 10,03 s (1H, CHO), 10,43 s (1H, CHO).

Příklad

1-pentinylmethylenmalonaldehyd

1-pentinylmagnesiumbromid byl připraven reakcí butylmagnesiumbromidu s 1-pentinem v tetrahydrofuranu.

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (atmosféra argonu) byly při -60 °C přikapány 4 ml 0,8M roztoku 1-pentinylmagnesiumbromidu. Za mícháni magnetickým míchadlem ponecháno ohřát na laboratorní teplotu, stání přes noc. Poté byl tetrahydrofuran odpařen, meziprodukt 3x promyt suchým etherem, přelito 30 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:9). Extrahováno 5x do 20 ml benzenu, průběh hydrolýzy sledován tenkovrstvou chromatografií. Spojené benzenové extrakty sušeny MgSO^, odpařeno rozpouštědlo, získáno 0,16 g (36 %) 1-pentinylmethylenmalonaldehydu. Pro CgH₁₀O₂ (150,2) vypočteno:

71,98 « C, 6.71 % H; nalezeno: 71,86 » C, 6,66 ί H. ¹H NMR spektrum (CDCl-j,/): 0,83 až 1,33 m (3H, CHj) , 1,47 až 1,8 m <2H, CHj), 2,2 až 2,65 m (2H, CHp , 7,2 m (1H, CH=) , 9,97 s (1H, CHO),

10,27 s (1H, CHO).

Při zpracování reakce dle postupu 1 c) bylo získáno 0,20 g (30 %) 2-ethoxy-3,4-dihydro-4-(1-pentinyl)-2H-pyran-5-karbaldehydu. Pro Cj^H^gO^ (222,3) vypočteno: 70,24 % C, 8,16 % H; nalezeno: 70,05 % C, 8,23 % H. ¹H NMR spektrum (CDClj,/): 0,9 až 1,4 m (10H, CHj),

1,9 až 2,3 m <3H, CH₂< CH), 3,4 až 4,0 (2H, OCH₂), 5,1 až 5,4 m, (1H, O-CH-O), 7,2 d (1H, CH=,

J = 1,5 Hz), 9,25 s (1H, CHO, J = 1,5 Hz).

Příklad 9

Benzylidenmalonaldehyd

Tato látka byla již námi popsána (AO 217 376/1982) . Zde uvádíme syntetický přístup, který je předmětem vynálezu, jež lze využít i pro přípravu výše uvedené látky.

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dlmethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu byly při -40 °C přikapány 3 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu. Při této teplotě mícháno 30 min, potom ponecháno ohřát na teplotu místnosti a mícháno dalších 8 h. Reakční směs odpařena do sucha, meziprodukt 3x promyt etherem, hydrolýza provedena obvyklým způsobem.

Po chromatografií na silikagelu získáno 0,375 g (78 %) benzylidenmalonaldehydu. Charakteristiky látky jsou popsány ve výše zmíněném patentu.

Příklad 10

Příprava ethylidenmalonaldehydu za použití organokuprátu

K roztoku 0,381 g ,3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (inertní atmosféra) byly při -78 °C přikapány 3 ml 1M roztoku lithium dlmethylkuprátu. Za této teploty mícháno 30 min, pak ponecháno ohřát na teplotu místnosti a při ní mícháno ještě 3 h. Reakční směs byla na odparce odpařena do sucha, produkt získán hydrolýzou a extrakcí do etheru. Výtěžek 0,165 g (56 %) ethylidenmalonaldehydu, jehož charakteristiky jsou shodné jako v příkladu 1.

Příklad 11

Reakce dimethylaminomethylenmalonaldehydu se dvěma ekvivalenty organokovového činidla

K roztoku 0,381 g (3 mmol) dimethylaminomethylenmalonaldehydu v absolutním tetrahydrofuranu (inerní atmosféra) byly za chlazení na -40 °C přidány 2 ekvivalenty methylmagnesiumbromidu (6 ml 1M roztoku): při této teplotě mícháno ještě 30 min. Reakčni směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a dále mícháno magnetickým míchaldem 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce, meziprodukt rozmíchán se zředěnou kyselinou chloristou (pH 3), a následná rychlá extrakce do etheru (3x). Etherové extrakty byly sušeny MgSO^, čistý produkt získán chromatografií na silikagelu. Výtěžek 2-(hydroxyethyl)-2-buten-l-alU 0,21 g (61 %). Pro ^C6^H10°2 vypočteno: 63,13 % C, 8,83 % H; nalezeno: 63,07 % C, 8,90 % Η. ¹H NMR spektrum (CDClg,/): 1,4 d (3H, CHj, J = 7 Hz), 2,0 d (3H, CHj, J = 7 Hz), 3,7 m (1H, CH-OH), 4,7 m (1H, OH), 6,54 q (1H, CH=, J = 7 Hz), 9,33 d (1H, CHO, J = 1,5 Hz).

Claims (2)

1. Alkylidenmalonaldehydy obecného vzorce I

R-CH=C

CHO

CHO kde R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cyklu, fenyl, naftyl, pyridyl a nebo R^±C=C, kde R^x je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.

2. Způsob přípravy alkyldenmalonaldehydů obecného vzorce I, vyznačený tím, že organokovová sloučenina obecného vzorce II

R_nX (II) kde R má výše uvedený význam a kde je-li η = 1 X je MgBr, MgCl, MgJ nebo Li a je-li n = 2 X je CuLi, se nechá reagovat s derivátem triformylmethanu obecného vzorce III /CHO

Y-CH=C (III)

CHO

2 2 2 kde Y je OH, OR nebo NR , u kterých R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v prostředí bezvodého rozpouštědla etherového typu při teplotě ^-80 až 0 °C v inertní atmosféře a poté za teploty místnosti je vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV

R CH-OX \ 4CH-C (IV)

Υ^{Ζ X} CH=O kde R, X, Y mají výše uvedený význam, kyselou hydrolýzou převeden na konečný produkt.