CS265363B1 - Způsob výroby injekčního přípravku s obsahem chloridu thalného 201<ji - Google Patents

Abstract

, Podstatou řešení problematiky chemických operací při výrobě injekčního přípravku s obsahem chloridu thalného je to, že se k roztoku ozářeného thaliového terče ve zředěné kyselině sírové přidá roztok bromičnanu draselného alespoň v množství potřebném k převedení veškerého thalia do trojmocenství. Poté se přidá roztok bromidu sodného nebo draselného a terčové množství thalia se oddělí od olova 201Pb opakovanou extrakcí do dii- ^sopropvlentheru. Po §4 až 40 hodinách 'se přidá opět alespoň takové množství bromičnanu draselného abv thalium přešlo do trojmocenství a oddělí se od olova jednorázovou extrakcí do diisopropyletheru. Etherová fáze se promyje roztokem bromidu sodného nebo draselného ve zředěné kyselině sírové a po zpětné extrakci do vody pro injekce s obsahem rozguštěného kysličníku siřičitého, odpaření reextraktu a rozpuštění v isotonickém roztoku s obsahem pufru se autoklávuje. Oborem uplatněni je radiofarmacie, oblast výroby radiofarmak.

Description

Vynález se týká způsobu výroby injekčního přípravku s ob201 sáhem chloridu thalného Tl a řeší problematiku způsobu chemických operací při výrobě. Přípravek je používán v nukleární medicíně k diagnostice koronárních onemocnění, především infarktu myokardu a ischemické srdeční choroby.

Výroba přípravku je založena na využití jaderných reakcí 2^Tl/p,3n/²⁰‘^l'Pb ²01_Τ1 a zahrnuje dvě fáze chemických operací. Prvou fází je oddělení mikromnožství radionuklidů olova ^Pb, vzniklého ozařováním terče kovového thalia protony v cyklotronu, od terčového množství thalia. Druhou fází je oddě201 lení mikromnožství thalia Tl, vzniklého radioaktivním roz201 pádem olova Pb po dobu 24 až 40 hodin, od mikromnožství ^Pb a převedení thalia ^XT1 do lékové formy vhodné pro aplikaci člověku. V odborné literatuře je popsáno několik způsobů výroby přípravku. Podle práce Lebowitze E. a kol. v J. of Nucl. Idedicine 16/2/, 151 /1975/ je terč po ozáření rozpuštěn v kyselině dusičné a roztok je odpařen do sucha. Po rozpuštění odparku v roztoku komplexotvorného činidla /0,025 M EDTA/ je 201

Pb odděleno od převážné části thalia průtokem iontoměničem

Bio Rad Dowex 50X8. K eluátu je přidána kyselina dusičná, tha201 lium je převedeno do trojmocenství a po přídavku nosiče Pb /neradioaktivní olovo/ je olověná frakce obsahující Pb přečištěna od zbytků thalia průtokem iontoměničem Bio Rad Dowex

201

1X8. Po uplynutí 24 hodin je Tl odděleno od olověné frakce zachycením na iontoměniči Bio Rad Dowex 1X8, odkud je po pro°01 mytí iontoměniče získáno Tl vymytím síranem hydrazonia. Po opakovaném odpaření eluátu s přídavky HNO^ a HC1 je léková forma získána rozpuštěním posledního odparku ve zředěném NaOH a úpravou acidity dalším přídavkem NaOH. Technologický výtěžek tohoto způsobu výroby se pohybuje mezi 45^50%. Na využití spolusrážení a separace na iontoměniči je založen také způsob výroby podle práce Qaima 3.M. a kol. v lnt.J.Appl.Radiat.Isot.

30, 85 /1979/, kdy je terč po ozáření rozpuštěn v kyselině dusičné a k roztoku je přidán nosič Pb /neradioaktivní železo/ Olovo Pb je od thalia odděleno stržením na sraženině hydroxidu železitého v amoniakálním prostředí, promytim a rozpuště265 363

- 2 ním sraženiny v kyselině dusičné. Po třikrát opakovaném vysrážení je hydroxid železitý se strženým olovem ²⁰¹Pb rozpuštěn v kyselině chlorovodíkové a olovo Pb je od železa odděleno průtokem iontoměničem Dowex 1X8. Po uplynutí 32 hodin je ²θ^Τ1 převedeno do jednomocenství roztokem hydrazin hydrochloridů a thalium ²θ^Τ1 je od ^2<^Pb odděleno průtokem iontoměničem Dowex 1X10. Eluát je odpařen do sucha a léková forma je získána rozpuštěním odparku ve fyziologickém roztoku a úpravou acidity zředěným NaOH. Autoři udávají technologický výtěžek v rozmezí 5O<55%. Jiný výrobní způsob je podle práce Malinina A.3. a kol. v Int.J.Appl.Padiat.Isot. 35, 683 /1984/ a Levina V.I. a kol. Autorské'osvědčení 33SB č. 786 086 /1980/ založen na spolusrážení a separaci extrakcí, kdy terč je po ozáření rozpuštěn v kyselině sírové a k horkému roztoku je přidán nosič 201

Pb /noradioaktivní stroncium/. Po hodinovém zahřívání je olovo Pb odděleno od převážné části thalia stržením se sraženinou síranu strontnatého, sraženina je promyta alkoholickým roztokem kyseliny’ sírové a rozpuštěna v kyselině chlorovodíkové. 201

Olovo Pb je po přidání roztoku bromičnanu draselného přečištěno trojnásobným odextrahováním zbytků thalia do octanu butyl201 natého. Po uplynutí 32 hodin je Tl převedeno do trojmocenství přídavkem bromičnanu draselného a potem je odděleno od olova

7Q1

Pb extrakcí do octanu butylnatéjio. Po trojnásobném promytí organické fáze zředěnou H31 a oHdavku chloridu uhličitého je 201

Tl převedeno do vodného roztoku zpětnou extrakcí zředěnou kyselinou siřičitou. Po odpaření reextraktu je léková forma získána rozpuštěním odparku ve fyziologickém roztoku obsahujícím malé množství uhličitanového pufru. Autoři udávají chemický výtěžek každé z obou fází chemických operací okolo 95%, technologický výtěžek v rozmezí 70n75%. Na principu spolusrážení a separace extrakcí je rovněž založen výrobní způsob podle Kopeckého P. a kol. v Radioisotopy 25/6/, 767 /1984/, používaný v současné době v Ústavu jaderného výzkumu v Řeži při výrobě injekčního přípravku chloridu thalného Tl, Ozářený terč je 201 rozpuštěn v kyselině sírové a k roztoku je přidán nosič Pb 201 /neradioaktivní železo/. Olovo Pb je od převážné čá3ti tha- 3 265 363 lia oddělena stržením se sraženinou hydroxidu železitého v amoniakálním prostředí, sraženina je promyta zředěným roztokem amoniaku a rozpuštěna v kyselině chlorovodíkové. Po přídavku roztoku bromičnanu draselného jsou železo a zbytky thalia odděleny od Pb trojnásobnou extrakcí do diisopropyletheru. Po 201 uplynutí 24 hodin je Tl převedeno do trojmocenství přídavkem 201 roztoku bromiSnanu draselného a potom je odděleno od Pb dvojnásobnou extrakcí do diisopropyletheru. Po jednorázovém promytí organické fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou je Tl reextrahováno do vody pro injekce obsahující rozpuštěný 30~.

201

Po odpaření reextraktu je léková forma Tl získána rozpuštěním ve fosforeSnanovém tlumívém roztoku obsahujícím chlorid sodný. Celkový chemický výtěžek se pohybuje okolo 90%, technologický výtěžek okolo 70%, Hlavními nevýhodami všech těchto metod je:

1/ vnášení kovových isotopických /Pb/ nebo neisotopických /Sr, Fe/ nečistot jako nosiče Pb v průběhu chemického zpracování, které vede v případě výpadku v předepsané technologii výroby ke zvýšení toxicity přípravku; 2/ provádění komplikovaných a časově náročných chemických operací, které vzhledem ke krátkému poločasu rozpadu Pb /9,4 hod/ znamená podstatné snížení technologického výtěžku výroby.

Nevýhody výše uvedených výrobních způsobů odstraňuje způsob výroby injekčního přípravku s obsahem chloridu thalného ^XT1, používaného v nukleární medicíně k diagnostice infarktu myokardu a ischemické srdeční choroby, vyznačující se tím, že se k roztoku ozářeného thaliového terče ve zředěné kyselině sírové přidá roztok bromičnanu draselného alespoň v množství potřebném k převedení veškerého thalia do trojmocenství a roztok bromidu sodného nebo draselného, potom se terčové množství thalia oddělí od olova Pb opakovanou extrakcí do diisopropyletheru, načež se po 24 až 40 hodinách přidá opět alespoň takové množství bromičnanu draselného, aby thalium přešlo do trojmocenství, thalium se extrahuje jednorázově do diisopropyletheru a etherová fáze se promyje roztokem bromidu solného nebo draselného ve zředěné kyselině sírové a po zpětné extrakd do vody pro injekce s obsahem rozpuštěného kysličníku sířiči- 4 265 363 tého, odpaření reextraktu a rozpuštění v isotonickém roztoku s obsahem pufru se autoklávuje.

Hlavními výhodami způsobu výroby podle vynálezu jsou: jednoduchost chemických operací a vysoký chemický výtěžek výroby /3Λ&98?ί/, krátká doba potřebná k provedení prvé fáze chemických operací /30*35 min^t/ a vysoký technologický výtěžek výroby /9070/, standardní vysoká kvalita injekce.

Příklad- K 50 ml roztoku obsahujícímu 20 mg Tl/ml, získanému rozpuštěním ozářeného thaliového terče v 9 M HgSO^ při teplotě 60(ř70°0, se za stálého míchání postupně přidá 25 ml 0,1 Lí roztoku KBrO^ a 25 ml 4 M roztoku NaBr. Po vychlazení na 2Oafc3O°C se oddělí thalium od olova ^^Pb třikrát opakovanou extrakcí 100 ml diisopropyletheru. Po uplynutí 24 hodin se k 2ΩΤ roztoku přidá 1 ml 0,1 M roztoku KBr0„ a thalium TI se od201 dělí od olova Pb jedinou extrakcí 100 ml diisopropyletheru. 201

Zbytky Pb z etherové fáze se odstraní jejím promytím roztokem vzniklým smícháním 50 ml 9 M H_oS0, a 50 ml 2 M roztoku

201 * 4

NaBr a potdin se TI převede zpět do vodné fáze reextrakcí 50 ml vody pro injekce, obsahující rozpuštěný SOg v množství 2 mg/ml. Vodná fáze se odpaří do sucha v glycerinové lázni při teplotě 105 + 5 °C a po vychlazení na teplotu 20<ý30°C se odparek rozpustí ve fosforečnanovém pufru, připraveném podle PPN ÚJV-04-1985. Po naředění na požadovanou objemovou aktivitu a sterilizaci autoklávováním vyhovuje přípravek svým složením a vlastnosti a je připraven k použití.

Vynález může být použit v oboru radiofarmacie u všech výrobců radiofarmak.

Claims (1)

1. Způsob výroby injekčního přípravku s obsahem chloridu thalného ^XT1, používaného v nukleární medicíně k diagnostice infarktu myokardu a ischemické srdeční choroby, vyznačující se tím, že se k roztoku ozářeného thaliového terče ve zředěné kyselině sírové přidá roztok bromiěnanu draselného alespoň v množství potřebném k převedení veškerého thalia do trojmocenství a roztok bromidu sodného nebo draselného, potom se terčové množství thalia oddělí od olova ^xPb opakovanou extrakcí do diisopropyletheru, načež se po 24 až 40 hodinách přidá, opět alespoň takové množství bromičnanu draselného, aby thalium přešlo do trojmocenství, thalium se extrahuje jednorázově do diisopropyletheru a etherová fáze se promyje roztokem bromidu sodného nebo draselného ve zředěné kyselině sírové a po zpětné extrakci do vody pro injekce s obsahem rozpuštěného oxidu siřičitého, odpaření reextraktu a rozpuš tění v isotonickém roztoku s obsahem pufru se autoklávuje.