CS264781B1

CS264781B1 - Local hemostathicum

Info

Publication number: CS264781B1
Application number: CS865789A
Authority: CS
Inventors: Maxmilian Rndr Csc Mozisek; Jarmila Moziskova; Michal Ing Mairych
Original assignee: Mozisek Maxmilian; Jarmila Moziskova; Michal Ing Mairych
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1986-08-01
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS578986A1

Abstract

Řešení se týká místního hemostatika, vytvořeného z derivátů celulózy celkového průměrného stupně substituce v rozmezí od 0,8 do 2,5, obsahujícího metoxylové a hydroxyetylové nebo/a hydroxypropylové funkční skupiny, které jej činí schopným rychlé zásavy kapilárního krvácení tvorbou gelovité kompaktní hmoty s vysokou adhezivitou ke tkáním, rozpustným v krvi a vstřebatelnými tkáněmi organismu. Místní hemostatikum lze převést na zesítovanou strukturu s vysokým stupněm botnání, a tím regulovat rychlost vstřebávání. V různých aplikačních formách je možné je sterilizovat působením chemických činidel nebo absorpcí energie ionisujícího záření. Místní hemostatikum je strukturou výhodné k vytváření různých aplikačních forem, podle účelu použití, zejména jako hemostatický prášek, granulát, vlákna, textilie, plošné a prostorové útvary.The solution concerns a local haemostatic, cellulose derivatives the average degree of substitution in the range from 0.8 to 2.5, containing methoxy and hydroxyethyl and / or hydroxypropyl functional groups that make it capable rapid capillary bleeding by formation high-density, gel-like compact mass adhesion to blood soluble tissues and absorbable tissues of the body. Local the hemostatic can be converted to crosslinked a structure with a high degree of swelling, and thereby regulating absorption rate. In different The dosage forms can be sterilized by the action of chemical agents or absorption of ionizing radiation energy. The local hemostat is preferred in structure to create different application forms depending on the intended use, especially as a hemostatic powder, granulate, fibers, textiles surface and spatial formations.

Description

Předmětem vynálezu je místní hemostatikum na bázi chemicky modifikované celulózy, obsahující popřípadě ještě jinou látku nebo jiné látky s místním hemostatickým nebo/a jiným účinkem, ve formě prachových nebo vláknitých částic, fólie kompaktní nebp porézní makroskopické struktury, tkané nebo netkané textilie popřípadě úpletu, nebo ve formě trojrozměrného útvaru, jehož velikost a geometrie jsou přizpůsobeny jednoúčelové aplikaci do tělních dutin, například ve formě stomatologických čepů, sterilizovatelné chemicky nebo radiačně.The subject of the invention is a topical chemically modified cellulose hemostatic, optionally containing another substance or substances having a local hemostatic and / or other effect, in the form of dust or fibrous particles, a film of compact or porous macroscopic structure, woven or nonwoven or knitted fabric, or in the form of a three-dimensional shape, the size and geometry of which are adapted for single-purpose application to the body cavities, for example in the form of dental pins, sterilizable chemically or radiation.

V případech kapilárních krvácení, v klinické praxi velmi častých, je žádoucí v zájmu zajištění dalšího průběhu léčení dosáhnout nejdříve místní hemostázy. Hemostatické přípravky pro tyto účely mají mimo rychlou hemostázu v kapilárním krvácení vykazovat také značnou sorpční schopnost, při zachování soudržnosti. Místní hemostatikum má být zdravotně nezávadné a nedráždivé, často je potřebná jeho sterilita, případně bakteriostatické účinky. Z aplikačního hlediska je výhodné, jestliže je místní hemostatikum k dispozici v několika různých formách, jako prášek, granulát, vlákna, tkaná nebo netkaná textilie, fólie nebo desky, případně trojrozměrné útvary, jejichž geometrie a velikost je přizpůsobena jednotlivým aplikacím.In cases of capillary bleeding, very common in clinical practice, it is desirable to achieve local haemostasis first in order to ensure further treatment. In addition to rapid hemostasis in capillary hemorrhage, hemostatic preparations for this purpose should also exhibit considerable sorptive capacity while maintaining consistency. The local haemostatic should be harmless and non-irritating, it often requires sterility or bacteriostatic effects. From an application point of view, it is preferable that the topical hemostatic is available in several different forms, such as powder, granulate, fibers, woven or nonwoven fabric, foil or board, or three-dimensional shapes, the geometry and size of which is adapted to each application.

Hemostáza v běžném smyslu je podmíněna koagulačni schopností krve, přičemž tento proces je řetězem enzymatických reakcí, jehož výsledkem je koagulace fibrinogenu přítomného v krevní plasmě. Koagulace krve probíhá podle současných představ po štěpení fibrinogenu na monomer jeho následnou polymeraci a vznikem zesííované vláknité struktury, která je hlavní součástí trombu elastických vlastnosti s potřebnou adhesivitou ke tkáním organismu.Hemostasis in the conventional sense is determined by the coagulation capacity of the blood, which process is a chain of enzymatic reactions that results in the coagulation of fibrinogen present in blood plasma. Coagulation of blood proceeds according to current ideas after cleavage of fibrinogen to monomer by its subsequent polymerization and formation of a cross-linked fibrous structure, which is the main part of the thrombus of elastic properties with the necessary adhesion to the tissues of the organism.

Mechanismus funkce místních hemostatik není v mnoha případech dosud podrobně prozkoumán. Jak ukazují výsledky publikovaných prací, nemusí spočívat vždy na urychlení procesu koagulace krve, ale nastává paralelně probíhající tvorbou umělého trombu rychleji než vlastní koagulace, přičemž trombus odlišné podstaty je v důsledku svých vlastností, zejména tuhosti, neprostupnosti a adhesivity, schopen působit zcela analogicky jako trombus na bázi zesítovaného fibrinu. Místně hemostatický účinek se projevuje tím více, čím rychlejší je vznik umělého trombu v porovnání s rychlostí krevní koagulace.The mechanism of local hemostatic function has not been investigated in many cases. As the results of the published works show, it does not always have to rely on the acceleration of the blood coagulation process, but occurs in parallel by the formation of artificial thrombus faster than the coagulation itself, and thrombus of different nature is able to act quite analogously to thrombus due to its properties, especially stiffness, impermeability. based on cross-linked fibrin. The local haemostatic effect is more pronounced, the faster the rate of artificial thrombus formation compared to the rate of blood coagulation.

Známá a běžně využívaná místní hemostatika patří vesměs do skupiny hydrofilních přírodních, polosyntetických a syntetických polymerů, které při styku s krví botnají a vytvářejí tak gel adhesivnioh vlastností. Jako příklad je možné uvést hemostatiokou karboxyoelulózu s obsahem 12 až 24 % karboxylových skupin, připravenou selektivní oxidací primárních hydroxylových skupin nativní nebo regenerované celulózy. Bylo zjištěno, že také karboxymetylcelulóza a karboxypropylcelulóza s volnými karboxylovými funkčními skupinami mají místně hemostatický účinek a v kontaktu s krví vytvářejí nabotnaný gel. Naproti tomu odvozené vodorozpustné alkalické soli karboxymetylcelulózy a karboxypropyloelulózy již hemostatický účinek postrádají. K polysacharidům se řadí také místní hemostatika na bázi kyseliny alginové a alkalických alginanů, známá v podobě prášku nebo granulátu.Known and commonly used topical haemostatics belong mostly to the group of hydrophilic natural, semisynthetic and synthetic polymers which swell on contact with blood and thus form a gel of adhesive properties. By way of example, hemostatic carboxyellulose containing 12 to 24% carboxyl groups, prepared by selective oxidation of the primary hydroxyl groups of native or regenerated cellulose. Carboxymethylcellulose and carboxypropylcellulose with free carboxyl functional groups have also been found to have a local hemostatic effect and form a swollen gel in contact with blood. In contrast, the derived water-soluble alkali salts of carboxymethylcellulose and carboxypropyloellulose are no longer hemostatic. Polysaccharides also include topical hemostatics based on alginic acid and alkaline alginanes, known in powder or granulate form.

Mnohá běžně vyráběná a klinicky využívaná místní hemostatika jsou odvozena od kolagenu. Nejčastější jsou pěnovité aplikační formy získané lyofilisací hydrogelu a mikrofibrilární kolagen, připravovaný působením zředěných kyselin na samotný kolagen. Hemostatická flbrinová pěna patřící mezi proteiny se získává frakcionací lidské plasmy a je často používána v kombinaci s trombinem.Many commonly produced and clinically used topical hemostatics are derived from collagen. Foam dosage forms obtained by lyophilization of the hydrogel and microfibrillar collagen, prepared by the action of dilute acids on the collagen itself, are the most common. Protein hemostatic foam is obtained by fractionation of human plasma and is often used in combination with thrombin.

K místním hemostatikům zcela syntetického původu náleží například vápenatá a železitá sůl kyseliny polyakrylové.Local hemostatics of entirely synthetic origin include, for example, calcium and iron salts of polyacrylic acid.

Samostatnou skupinu tvoři modifikované a kombinované aplikační formy hemostatik, kde se požadovaná změna tvaru nebo vlastností dosahuje přísadou pomocných látek, jako jsou, polární změkčovadla, adhesivni pojivá, tensidy aj. Z aplikačních forem místních hemostatik lze uvést prášky, granulát, povlaky, fólie, lehčené materiály, tyčinky, tkané a netkané fextilie, vlákna, pasty a gely.A separate group consists of modified and combined administration forms of hemostatics, where the desired change in shape or properties is achieved by the addition of adjuvants such as polar softeners, adhesive binders, surfactants, etc. Application forms of topical hemostatics include powders, granules, coatings, foils, materials, sticks, woven and non-woven fabrics, fibers, pastes and gels.

V průběhu vývoje nového místního hemostatika je třeba respektovat celou řadu požadavků, z nichž nejvýznamnější jsou urychlení hemostázy v kapilárním povrchovém krvácení bez ohledu na mechanismus funkce, nejlépe také v případech poruch normální krevní koagulace, zajištění vysokého stupně botnání hemostatického materiálu a tím také sorpce krve, dosažení vstřebatelnosti místního hemostatika tkáněmi organismu, fysiologieká nezávadnost vstřebaného místního hemostatika, nedráždivost a zdravotní nezávadnost v kontaktu s tkáněmi, zachování stability trombu, případně její zvýšení proti neošetřené ráně, zabezpečení možnosti sterilisace místního hemostatika ve výrobě, zachování stupně čistoty místního hemostatika na stejné úrovni jako obdobných lékopisných přípravků.During the development of a new local haemostatic, a number of requirements need to be respected, the most important of which is the acceleration of haemostasis in capillary superficial bleeding irrespective of the mechanism of function, preferably also in cases of normal blood coagulation disorders, ensuring a high degree of swelling of the hemostatic material. Achieving the absorbability of the local hemostatic by the tissues of the organism, physiological safety of the absorbed local hemostatic, irritability and health safety in contact with the tissues, maintaining the stability of the thrombus, possibly increasing it against untreated wounds, of similar pharmacopoeias.

Shora uvedené vlastnosti má místní hemostatikum na bázi chemicky modifikované celulózy, obsahující popřípadě ještě jinou látku nebo jiné látky s místním hemostatickým nebo/a jiným účinkem, ve formě prachových nebo vláknitých částic, fólie kompaktní nebo porézní makroskopické struktury, tkané nebo netkané textilie popřípadě úpletu, nebo ve formě trojrozměrného útvaru, jehož velikost a geometrie jsou přizpůsobeny jednoúčelové aplikaci do tělních dutin, například ve formě stomatologických čepů, sterilizovatelné chemicky nebo radiačně, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že hemostatikum obsahuje nejméně 25% hmot. derivátu celulózy, obsahujícího vedle sebe metoxylové a hydroxyetylové nebo/a hydroxypropylové funkční skupiny v celkovém množství vyjádřeném stupněm substituce od 0,8 do 2,5 a ve vzájemném poměru od 1:5 do 5:1.The aforementioned properties have a local hemostatic based on chemically modified cellulose, optionally containing another substance or substances with local hemostatic and / or other action, in the form of dust or fiber particles, a foil of compact or porous macroscopic structure, woven or nonwoven or knit, or in the form of a three-dimensional formation, the size and geometry of which are adapted for single-purpose application to the body cavities, for example in the form of dental plugs, sterilizable chemically or radiation, according to the invention. a cellulose derivative containing side by side methoxy and hydroxyethyl and / or hydroxypropyl functionalities in a total amount expressed in a degree of substitution of from 0.8 to 2.5 and in a ratio of from 1: 5 to 5: 1.

Zmíněné funkční skupiny činí hemostatikum schopným rychlé zástavy krváceni tvorbou gelovitá kompaktní hmoty a vysokou adhesivitou ke tkáním, dále schopným značného stupně botnání, popřípadě rozpustnosti v krvi a tělních tekutinách a vsřebatelným tkáněmi organismu bez nežádoucích reakcí.Said functional groups make a hemostatic capable of rapidly arresting bleeding by forming a gel-like compact mass and high tissue adhesion, furthermore capable of a considerable degree of swelling, or solubility in blood and body fluids, and absorbable tissues of the organism without undesired reactions.

Místní hemostatikum podle vynálezu může být v podobě zesítované struktury, přičemž mezimolekulární sítové vazby jsou zprostředkovány bifunkčními chemickými činidly, jako jsou formaldehyd, glyoxal nebo glutaraldehyd, nebo získány fyzikální cestou, například působením energie ionisujícího záření v dávkách od 25 do 250 kGy. Při tom na jednu průměrnou makromolekulu modifikované celulózy připadá 1 až 10 sítových mezimolekulárních chemických vazeb. Zesítovaná struktura činí místní hemostatikum podle vynálezu v začátku aplikace nerospustným, ale schopným vysokého stupně sorpce krve a botnání v polárních kapalinách. Proces sítování můžeme s výhodou omezit na povrchovou vrstvu aplikačních forem místního hemostatika, která dočasně omezuje jeho rozpustnost a tímto způsobem reguluje rychlost vstřebávání tkáněmi.The topical hemostatic of the invention may be in the form of a crosslinked structure, wherein the intermolecular sieve bonds are mediated by bifunctional chemical agents such as formaldehyde, glyoxal or glutaraldehyde, or obtained physically by, for example, ionizing radiation energy at doses of 25 to 250 kGy. There are 1 to 10 intermolecular intermolecular chemical bonds per average macromolecule of modified cellulose. The crosslinked structure makes the topical hemostatic of the invention, at the start of application, impervious but capable of a high degree of blood sorption and swelling in polar fluids. The sieving process can advantageously be limited to the surface layer of the local hemostatic dosage forms, which temporarily limits its solubility and thereby regulates the rate of tissue absorption.

Místní hemostatikum podle vynálezu je sterilizovatelné působením ionizujícího záření nebo chemickými činidly při zmíněné tvorbě zesítované struktury, popřípadě dodatečně. Může být připraveno, jak již bylo uvedeno, v mnoha aplikačních formách, zejména jako prášek různé velikosti částic, jako granulát, jako vláknité útvary, jako tkané nebo netkané textilie, úplety, folie a desky kompaktní nebo porésní struktury, trojrozměrná tělíska, jejichž geometrie a velikost je přizpůsobena příslušné jednoúčelové aplikaci. Může však vytvářet také kontaktní hemostatickou složku obvazových materiálů. Práškovíté místní hemostatikum podle vynálezu může být s výhodou používáno ve formě aerosolu, přičemž je rozprašováno bu3 mechanicky nebo prostřednictvým hnacího plynu.The topical hemostatic according to the invention is sterilizable by the action of ionizing radiation or by chemical agents in said formation of the crosslinked structure, optionally additionally. As already mentioned, it can be prepared in many application forms, in particular as powder of various particle sizes, as granules, as fibrous formations, as woven or nonwoven fabrics, knitted fabrics and sheets of compact or porous structure, three-dimensional bodies whose geometry and the size is adapted to the specific application. However, it may also form a contact hemostatic component of the dressing materials. The pulverulent topical hemostatic according to the invention may advantageously be used in the form of an aerosol, being atomized either mechanically or by means of a propellant.

Vedle chemicky modifikované celulózy můžeme místní hemostatikum podle vynálezu obsahovat ještě jiné látky s místním hemostatickým účinkem, zejména karboxycelulózu nebo/a kyselinu alginovou, popřípadě jejich alkalické nebo vápenaté soli v množství 10 až 75% hmot..In addition to chemically modified cellulose, the topical hemostatic according to the invention may contain other substances having a topical hemostatic effect, in particular carboxycellulose and / or alginic acid or their alkali or calcium salts in an amount of 10 to 75% by weight.

Dále může obsahovat 2 až 25 % hmot. polárního změkčovadla, například glycerolu nebo polyetylenglykolu molekulové hmotnosti do 600 a 0,5 až 5 % hmot. dispergačního činidla, například oxyetylovaného olejanu sorbitolu nebo monoglyceridu kyseliny palmitové a stearové.It may further comprise 2 to 25 wt. a polar plasticizer, for example glycerol or polyethylene glycol of molecular weight up to 600 and 0.5 to 5 wt. a dispersing agent, for example an oxyethylated sorbitol oil or palmitic and stearic monoglyceride.

Trombelastografickým měřením rta vzorcích odebrané nativní venosní krve byla prokázána velmi rychlá konstituce trombu po přidání malého podílu ca 1 % místního hemoastatika podle vynálezu a tím také jeho značná hemostatická účinnost. Tato je zřejmá zvláště z výsledků srovnávacích trombelastografických měření s jinými běžnými druhy místně hemostatických přípravků. Mechanismus kontaktní aktivace tvorby umělého trobmu s adhesivními vlastnostmi účinkem eterů celulózy, specifikovaných v popisu vynálezu, není zatím blíže objasněn a bude proto předmětem dalšího studia. Lze však předpokládat, že základem místně hemostatického účinku je rychlá sorpce krve hydrofilními etery celulózy za vzniku gelu se značnou adhesivní schopností, který v sobě uzavírá krevní buňky a účinkuje z počátku jako mechanická zábrana kapilárního krvácení. Teprve později dochází ke koagulaci krve běžným mechanismem za vzniku zesítovaného fibrinu.By thrombelastographic measurement of rta samples taken from native venous blood, a very rapid constitution of thrombus after addition of a small fraction of approximately 1% of the local haemoastatic according to the invention and hence its considerable haemostatic activity was demonstrated. This is particularly evident from the results of comparative thrombelastographic measurements with other common types of topical hemostatic agents. The mechanism of contact activation of the formation of artificial trobma with adhesive properties by the action of cellulose ethers specified in the description of the invention is not yet elucidated and will therefore be the subject of further study. However, it can be assumed that the basis of the local hemostatic effect is rapid blood sorption by the hydrophilic ethers of cellulose to form a gel with considerable adhesive capacity, which closes the blood cells and acts initially as a mechanical barrier to capillary bleeding. Only later does the blood coagulate by a conventional mechanism to form cross-linked fibrin.

Biologické vlastnosti místního hemostatika podle vynálezu byly testovány na pokusných zvířatech. Pokusy na krysách bylo prokázáno, že jeho dráždivost po implantaci je zcela negativní a vstřebatelnost je relativně rychlá. Po osmi dnech od implantace nebyl vzorce zjištěn a histologický nález byl bez podstatných patologických změn. Podle trombelastografických měření má místní hemostatikum podle vynálezu po rozpuštění v plasmě do jisté míry antikoagulační účinek, takže vstřebaný podíl nepodporuje vznik trombů v krevním oběhu. Z provedených trombelastografických měření dále plyne, že stabilita trombu, vznikajícího za přítomnosti místní hemostatika podle vynálezu je vyšší, než pro kontrolní vzorky nativní venosní krve.The biological properties of a topical haemostatic according to the invention have been tested in experimental animals. Experiments on rats have shown that its irritability after implantation is completely negative and the absorbability is relatively fast. Eight days after implantation, the formulas were not detected and the histological finding was without significant pathological changes. According to thrombelastographic measurements, the local haemostatic according to the invention has some anticoagulant effect when dissolved in plasma, so that the absorbed fraction does not promote the formation of thrombi in the bloodstream. The thrombelastographic measurements carried out further show that the stability of the thrombus formed in the presence of a topical hemostatic according to the invention is higher than for the control samples of native venous blood.

Tento výsledek je zřejmě způsoben odlišným složením a strukturou trombu, kdy gel v krvi nabotnaného místního hemostatika podle vynálezu nepodléhá změnám ve smyslu běžné fibrinolysy.This result appears to be due to the different composition and structure of the thrombus, whereby the gel in the blood-swollen local hemostatic agent of the invention is not subject to change in terms of conventional fibrinolysis.

Místní hemostatikum podle vynálezu lze sterilizovat působením chemických činidel, například aldehydů a dialdehydů. Současně se sterilisaoí dochází k chemické reakci s přítomnými hydroxylovými skupinami místního hemostatika za vzniku mezimolekulárníoh sítových vazeb.The topical hemostatic of the invention can be sterilized by treatment with chemical agents, for example, aldehydes and dialdehydes. Simultaneously, the chemical reaction with the hydroxyl groups of the local hemostatic is present to form intermolecular sieve bonds.

To znamená, že jedinou operací lze dosáhnout jak sterility, tak zesítované struktury místního hemostatika. Jestliže však je současné sítování nežádoucí, pak je třeba využít radiační sterilisace. Sterilisace etylenoxidem je vhodná, protože tento snadno reaguje s hydroxylovými skupinami místního hemostatika, což může vést ke změnám chemické struktury a vlastností.This means that both the sterility and the cross-linked structure of the local hemostat can be achieved in a single operation. However, if simultaneous sieving is undesirable, then radiation sterilization should be used. Sterilization with ethylene oxide is suitable because it readily reacts with the hydroxyl groups of the local hemostatic, which may lead to changes in chemical structure and properties.

Místní hemostatikum podle předloženého vynálezu má neionogenní charakter a proto v průběhu výroby a dodatečného zpracování neváže kationty, takže nemůže dojít ke zvyšování obsahu nežádoucích těžkých kovů. Za těchto podmínek lze v technologických procesech zachovat obsah těžkých kovů v místním hemostatiku podle vynálezu na úrovni, uváděné v lékopisech pro přípravky obdobného charakteru a použití, například náhrady krevní plasmy na bázi modifikovaných polysacharidů.The topical hemostatic of the present invention is non-ionic in nature and therefore does not bind cations during production and post-processing, so that the unwanted heavy metal content cannot be increased. Under these conditions, the heavy metal content of the topical hemostatic according to the invention can be maintained in the technological processes at the level indicated in pharmacopoeias for preparations of a similar nature and use, for example blood plasma substitutes based on modified polysaccharides.

Způsoby řešení aplikačních forem místního hemostatika podle vynálezu, vytvořeného z derivátů celulózy, obsahujících hydroxyetylové, hydroxypropylové a metoxylové funkční skupiny, vyplynou nejlépe z následujících příkladů.Methods for solving the dosage forms of a topical hemostatic according to the invention, formed from cellulose derivatives containing hydroxyethyl, hydroxypropyl and methoxy functional groups, will best result from the following examples.

PřikladlHe did

Místní hemostatikum ve formě prášku s distribuci velikostí částic od 15 do 120 /im sestává z metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,5, s poměrem metoxylovýoh a hydroxyetylových skupin 1:2, sterilisované po uzavřeni do těsného obalu působením ionisujícího záření v dávce 25 kGy.A topical hemostatic powder having a particle size distribution of from 15 to 120 µm consists of methylhydroxyethylcellulose with a mean degree of substitution of 1.5, with a ratio of 1: 2 methoxyethyl and hydroxyethyl groups, sterilized after sealing in a sealed package at 25 kGy.

Příklad 2Example 2

Místní hemostatikum v aplikační formě granulátu s distribucí velikostí částic od 0,15 do 0,4 mm, sestává z metylhydroxyetylcelulózy průměrného stupně substituce 2,0, s metoxylovými a hydroxyetylovými skupinami v poměru 1:3, přičemž jeho částice jsou v povrchové vrstvě zesítovány účinkem formaldehydu, který současně působí jako sterilisační činidlo.A topical hemostatic in granular dosage form with a particle size distribution from 0.15 to 0.4 mm, consisting of methylhydroxyethylcellulose with an average degree of substitution of 2.0, with methoxy and hydroxyethyl groups in a ratio of 1: 3, the particles of which are crosslinked in the surface layer formaldehyde, which at the same time acts as a sterilizing agent.

Příklad 3Example 3

Místní hemostatikum v aplikační formě granulátu s distribucí velikostí čistíc od 0,15 do 0,4 mm sestává z metylhydroxyetylcelulózy průměrného stupně substituce 1,5, s metoxylovými a hydroxyetylovými skupinami v poměru 1:2, jehož částice se po uzavření do těsných obalů sterilisují účinkem ionisujícího záření v dávce 25 kGy.The topical hemostatic in a granulate dosage form with a particle size distribution of from 0.15 to 0.4 mm consists of methylhydroxyethylcellulose with an average degree of substitution of 1.5, with 1: 2 methoxy and hydroxyethyl groups, the particles of which are sterilized by sealing ionizing radiation at a dose of 25 kGy.

Příklad 4Example 4

Místní hemostatikum v jednoúčelové formě trojrozměrných porésních tělísek pro stomatologické aplikace, jejichž tvar a velikost odpovídá průměrné geometrii alveolu po extrakci, se připraví spojením částic granulátu s distribucí velikostí od 0,2 až 0,4 mm na bázi metylhydroyxetylcelulózy průměrného stupně subsituce 1,8, s metoxylovými a hydroxyetylovými skupinami přítomnými v poměru 1:2,5, přičemž podíl těchto částic v aplikační formě místního hemostatika dosahuje 80 4 celkové hmotnosti a je dále doplněn 20 4 polyetylenglykolu prům. molekulové hmotnosti 300 ve funkci polárního změkčovadla. Hemostatická tělíska podle tohoto příkladu se po uzavření do těsného obalu sterilisují působením ionisujícího záření v dávce 25 kGy.A topical hemostatic in a single-purpose, three-dimensional porous dental body, the shape and size of which corresponds to the average alveolus geometry after extraction, is prepared by combining granulate particles having a size distribution of 0.2 to 0.4 mm based on methylhydroyxethylcellulose with an average degree of subsection of 1.8. with methoxyl and hydroxyethyl groups present in a ratio of 1: 2.5, the proportion of these particles in the local hemostatic dosage form being 80 4 total weight and is further supplemented with 20 4 polyethylene glycol dia. molecular weight 300 as a polar plasticizer. The hemostatic bodies of this example are sterilized by sealing with a 25 kGy dose of ionizing radiation when sealed.

Příklad 5Example 5

Místní hemostatikum ve tvaru fólie porésní struktury se připraví spojením částic granulátu s distribucí velikosti částic od 0,2 do 0,4 mm z metylhydroxyetylcelulózy průměrného stupně subsituce 1,5 a hodnoty poměru metoxylových a hydroxyetylových skupin asi 1:2, přičemž tato aplikační forma obsahuje 80 4 celkové hmotnosti hemostatických částic a 20 4 celkové hmotnosti hydrofilního změkčovadla, jímž je polyetylenglykol průměrné molekulové hmotnosti 300, vdifundovaný do povrchové vrstvy částic granulátu. Po uzavření přířezů hemostatické fólie uvedené struktury do těsného obalu se provádí sterilisace ionisujícím zářením v dávce 25 kGy.A topical haemostatic film-like porous structure is prepared by combining granulate particles with a particle size distribution of 0.2-0.4 mm from methylhydroxyethylcellulose of an average degree of substitution of 1.5 and a ratio of methoxy and hydroxyethyl groups of about 1: 2, the dosage form comprising 80% by weight of hemostatic particles and 20% by weight of hydrophilic plasticizer, polyethylene glycol of an average molecular weight of 300, diffused into the surface layer of the granulate particles. After the hemostatic film blanks of said structure are sealed, ionizing radiation sterilization is performed at a dose of 25 kGy.

Příklad 6Example 6

Místně hemostatický obvazový materiál se připraví tak, že na podložku z netkané absorpční textilie se nanese vrstva vzájemně propojených částic granulátu metylhydroxyetylcelulózy průměrného stupně substituce 2,0, s hodnotou poměru metoxylových a hydroxyetylových skupin 1:3 a velikostí částic od 0,2 do 0,4 mm, přičemž tato vrstva obsahuje 80 4 hmotnosti částic granulátu a 20 4 polyetylglykolu průměrné molekulové hmotnosti 300 jako polárního změkčovadla, sorbovaného v povrchové vrstvě částic hemostatika.The topical hemostatic dressing material is prepared by applying a layer of interconnected methylhydroxyethylcellulose granulate particles having an average degree of substitution of 2.0, a 1: 3 ratio of methoxy and hydroxyethyl groups, and a particle size of from 0.2 to 0, on a nonwoven absorbent backing. This layer contains 80% by weight of granulate particles and 20% by weight of polyethylene glycol of an average molecular weight of 300 as a polar plasticizer sorbed in the surface layer of the hemostatic particles.

Příklad 7Example 7

Práškovité místní hemostatikum sestává z částic velikosti do 180 ^m z metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,8, s metoxyskupinami a hydroxyskupinami v poměru asi 1:2,5, kyseliny alginové a alginanu sodného, přítomných v hmotnostním poměru 2:1:1 a je homogenisované promícháním a radiačně sterilisované v těsném obalu působením dávky 25 kGy.The pulverulent topical hemostatic consists of particles of size up to 180 µm of methylhydroxyethylcellulose with a mean degree of substitution of 1.8, with methoxy and hydroxy groups of about 1: 2.5, alginic acid and sodium alginate present in a weight ratio of 2: 1: 1 and is homogenized mixing and radiation sterilized in a sealed package by a dose of 25 kGy.

PříkladeExample

Plošné místní hemostatikum porésní struktury sestává z částic metylhydroxyetylcelulózy velikosti do 200 jum středního stupně substituce 1,5 s metoxyskupinami a hydroxyetylovými skupinami v poměru 1:2, přítomných v množství 75 4 celkové hmotnosti, dále z 24 4 hydrofilního změkčovadla polyetylenglykolu mol. hmotnosti 300 a z 1 4 celkové hmotnosti oxyetylovaného olejanu sorbitolu ve funkci dispergačního činidla. Přířezy plošného místního hemostatika se po uzavření do hermetického obalu sterilisují ionisujícím zářením v dávce 25 kGy.The topical hemostatic of the porous structure consists of methylhydroxyethylcellulose particles up to 200 µm of medium degree of substitution of 1.5 with 1: 2 methoxy and hydroxyethyl groups, present in an amount of 75% by total weight, and 24% hydrophilic polyethylene glycol plasticizer mol. weight 300 and from 14 total weight of oxyethylated sorbitol oleate as dispersant. Sections of the areal local hemostat are sterilized by ionizing radiation at a dose of 25 kGy after sealing into a hermetic container.

Příklad 9Example 9

Granulované místní hemostatikum sestává z částic velikosti do 0,5 mm, připravených agregací práškoví!té metylhydroxypropylcelulózy stupně substituce 2,2, přičemž poměr metoxylových a hydroxypropylových skupin v něm obsažených činí 1:2,5. Místní hemostatikum se sterilisuje přísadou 0,2 % glutaraldehydu v procesu agregace částic a po vysušeni plní do těsně uzavřených obalů. Glutaraldehyd působí současně jako činidlo sítujicí povrchové částic hemostatika.The granular topical hemostatic consists of particles up to 0.5 mm in size prepared by aggregation of powdered methylhydroxypropylcellulose with a degree of substitution of 2.2, wherein the ratio of methoxy and hydroxypropyl groups contained therein is 1: 2.5. The topical hemostatic is sterilized by the addition of 0.2% glutaraldehyde in a particle aggregation process and after drying filled into tightly sealed containers. At the same time, glutaraldehyde acts as a cross-linking agent of the hemostatics.

Příklad 10Example 10

Místní hemostatikum ve tvaru plošného materiálu se připraví spojením částic metylhydroxyetylcelulózy velikosti do 0,2, stupně substituce 1,8 s poměrem metoxylových a hydroxyetylových funkčních skupin asi 1:1,5, a dále metylhydroxypropylcelulózy s částicemi do 0,25 mm, stupně substituce 2,2 s metoxylovými a hydroxypropylovými skupinami zastoupenými v poměru 1:2,5.A topical hemostatic in the shape of a sheet material is prepared by combining methylhydroxyethylcellulose particles up to 0.2, a degree of substitution of 1.8 with a ratio of methoxy and hydroxyethyl functional groups of about 1: 1.5, and methylhydroxypropylcellulose with particles up to 0.25 mm, a degree of substitution 2 , 2 with methoxy and hydroxypropyl groups represented by 1: 2.5.

Podíl každé z obou uvedených účinných složek činí 40 % celkové hmotnosti hemostatika a doplní se přísadou 19,8 % glycerolu dle čs. lékopisu 3 ve funkci hydrofilního změkčovadla a 0,2 % glutaraldehydu, který se přidá do směsi před jejím formováním. Přídavkem glutaraldehydu se plošné místní hemostatikum sterilisuje a dochází rovněž k částečnému zesítování materiálu. Hemostatikum s obsahem glutaraldehydu má antibakteriální účinek.The proportion of each of the two active ingredients is 40% of the total weight of the hemostatic and is supplemented with 19.8% glycerol according to CS. 3 as a hydrophilic emollient and 0.2% glutaraldehyde, which is added to the mixture prior to formation. Addition of glutaraldehyde sterilizes the areal local hemostatic agent and also partially crosslinks the material. A hemostatic containing glutaraldehyde has an antibacterial effect.

Příklad 11Example 11

Práškovité místní hemostatikum sestává metylhydroxyetylcelulózy střední stupně subsituce 1,8, přítomné ve tvaru částic velikosti do 180 /jm s metoxylovými a hydroxyetylovými skupinami v poměru 1:2,5 a dále z mikrovláknité karboxycelulózy s obsahem 18 % karboxylových skupin s částicemi délky do 200 /im, přičemž obě komponenty se smíchají v poměru 1:1. Po uzavření do obalového materiálu se práškovité místní hemostatikum radiačně sterilizuje dávkou 25 kGy.The pulverulent topical hemostatic agent consists of methylhydroxyethylcellulose with a mean degree of substitution of 1.8, present in the form of particles up to 180 µm in size with methoxy and hydroxyethyl groups in a ratio of 1: 2.5 and microfibrous carboxycellulose containing 18% carboxyl groups with particle lengths up to 200 µm. im, the two components being mixed in a 1: 1 ratio. After sealing into the packaging material, the powdered topical hemostatic is sterilized by radiation at a dose of 25 kGy.

Claims

A topical chemically modified cellulose hemostatic, optionally containing another substance or substances having a local hemostatic and / or other effect, in the form of dust or fiber particles, a film of compact or porous macroscopic structure, woven or nonwoven or knitted fabric, or in the form of a three-dimensional body for application to the body cavities, for example in the form of dental plugs, characterized in that it contains at least 25% by weight of the composition; a cellulose derivative containing side by side methoxy and hydroxyethyl and / or hydroxypropyl functionalities in a total amount expressed in a degree of substitution of from 0.8 to 2.5 and in a ratio of from 1: 5 to 5: 1.

A topical hemostatic according to claim 1, characterized in that the chemically modified cellulose molecules are spatially crosslinked with each other, with 1 to 10 intermolecular chemical bonds per one average modified macromolecule of the modified cellulose.

A topical hemostatic according to claim 2, characterized in that the chemically modified cellulose molecules are spatially crosslinked with each other in the surface layer of the topical hemostatic.

4. A topical haemostatic according to claims 1 to 3, characterized in that it contains 10 to 75 wt. carboxycellulose and / or salts thereof, wherein the concentration of carboxyl groups is up to 24%.

5. A topical haemostatic according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that it comprises 10 to 75% by weight of the composition. alginic acid and / or its alkali or calcium salts.

6. A topical haemostatic according to claims 1 to 5, characterized in that it contains from 2 to 25% by weight. a polar plasticizer, for example glycerol or polyethylene glycol of molecular weight up to 600

7. A topical haemostatic according to claims 1 to 6, characterized in that it contains 0.5 to 5% by weight. a dispersing agent, for example an oxyethylated sorbitol oil or palmitic and stearic monoglyceride.