CS262587B1

CS262587B1 - 1,4-Dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina b .působ její přípravy

Info

Publication number: CS262587B1
Application number: CS879459A
Authority: CS
Inventors: Viktor Ing Csc Zikan; Stanislav Ing Csc Radl; Vladislava Mudr Csc Hola
Original assignee: Zikan Viktor; Radl Stanislav; Hola Vladislava
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1989-03-14
Also published as: CS945987A1

Abstract

Řešení se týká 1,4-dihydro-7-chlor- -6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin- -3-karboxylové kyseliny vzorce I, a způsobu její přípravy vycházejícího z alkyl l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo- -chinolin-3-karboxylátu, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a 4-nitřohalogenbenzenu, s výhodou 4-nitrofluorbenzenu. l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina vzorce I je nová, dosud nepopsaná látka s antibakteriálním účinkem.

Description

Vynález se týká l,4-dihydro-7-chlor-6-íluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny vzorce I,

a způsobu její přípravy.

Je známá vysoká účinnost řady substituovaných l,4-dihydro-l-fenyl-6-£luor-4-oxo-chinolin-3-karboxylových kyselin proti řadě bakterií (Chu, D. T. W. a spol.: J. Med. Chem. 28, 1 558, 1985). Způsob přípravy těchto látek je vSak obtížný a výchozí suroviny jsou obtížně dostupné.

1.4- dihydro-7-chlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina je nová, dosud nepopsaná látka, která je antlbakteriálně účinná.

Jako výchozí sloučenina slouží snadno dostupné alkyl l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-karboxyláty, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Výchozí ester lze podle vynálezu arylovat 4-nitrohalogenbenzenem, s výhodou 4-nitrofluorbenzenem, v prostředí aprotického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, po předchozím převedení na alkalickou sůl, s výhodou pomocí alkalického hydridu, hydroxidu, nebo karbonátu. Vzniklý alkyl 1,4-dihydro-7-ohlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylát lze bez dalšího čištění převést hydrolýzou v kyselém nebo v alkalickém prostředí na l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylovou kyselinu vzorce I.

1.4- dihydro-7-chlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina vzorce I vykázala v testech in vitro antibakteriálni účinek proti Escherichia coli (minimální inhibiční koncentrace = 64 mg/1) a proti Próteus vulgaris (minimální inhibiční koncentrace = = 32 mg/1).

Způsob přípravy 1,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny vzorce I je jednoduchý a produkt je způsobem dle vynálezu získán v uspokojivých výtěžcích.

Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze Ilustrují, nikoliv omezují.

Příklad 1

Ethyl l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-l-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylát

Směs 13,5 g ethyl l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-karboxylátu (50 mmol), 4-nitrofluorbenzenu (7,5 g, 53 mmol) a 17,5 g bezvodého uhličitanu draselného v 750 ml dimethylformamidu byla zahřívána 15 hodin při teplotě 100 °C za míchání. Poté byla reakční směs nalita do 1 000 ml vody a po ochlazení byl nerozpustný podíl odsát. Krystalizací z ethanolu bylo získáno 11,9 g látky 161 %) o t.t. 263 až 265 °C.

Příklad 2

Ethyl 1,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylát

Směs 2,7 g ethyl-1,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-karboxylátu (10 mmol),

1,5 g 4-nitrofluorbenzenu (11 mmol) a 3 g práškového hydroxidu draselného ve 25 ml dimethylsufloxidu byla míchána 15 hodin při teplotě 90 °C. Poté byla reakční směs vlita do 100 ml vody, ochlazena a nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 2,1 g látky (54 %) o t.t. 253 až 258 °C.

Příklad 3 l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina

Směs 7 g ethyl l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylátu (18 mmol), 50 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 50 ml octové kyseliny byla za míchání vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny, po ochlazení byl nerozpustný podíl odsát. Krystalizací z pyridinu bylo získáno 5,5 g látky (88 %) o t.t. 305 až 308 °C.

Příklad 4 l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina

K míchané suspenzi 2,7 g ethyl l,4-rJihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-karboxylátu (10 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,3 g 80% hydroxidu sodného (10 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu za teploty místnosti. Po přidání 1,5 g 4-nitrofluorbenzenu (11 mmol) byla směs míchána 15 hodin při teplotě 100 °C. Po čátsečném ochlazení byla reakční směs vlita do 100 ml vody, po ochlazeni byl nerozpustný podíl odsát. Ještě vlhký koláč byl převeden do baňky s roztokem 1,5 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a směs byla za míchání vařena pod zpětným chladičem 5 hodin. Po ochlazení byla reakční směs okyselena octovou kyselinou a nerozpustný podíl byl odsát. Krystalizaei z octové kyseliny bylo získáno 1,9 g látky (54 %) o t.t. 305 až 309 °C.

Claims

1. 1,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina vzorce I

2. Způsob přípravy l,4-dihydro-7-ohlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxy lové kyseliny vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se převede alkyl 1,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-karboxylát, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pomocí alkalického hydridu, hydroxidu, nebo karbonátu v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v di262587 methylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, na alkalickou sůl, která se aryluje 4-nitrohalogenbenezenem, s výhodou 4-nitrofluorbenzsnem, a vzniklý ester se hydrolyzuje v kyselém nebo v alkalickém prostředí na l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-chinolin-3-karbo xylovou kyselinu.