CS261313B1

CS261313B1 - Dibenzo / a.d / cycloheptene series 4-methylpypazoacetamide and its dihydrochloride

Info

Publication number: CS261313B1
Application number: CS875754A
Authority: CS
Inventors: Hana Hulinska; Miroslav Protiva; Hana Frycova
Original assignee: Hana Hulinska; Miroslav Protiva; Hana Frycova
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1987-08-03
Publication date: 1989-01-12
Also published as: CS575487A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je 4-methylpiperazinoacetamid dibenzo/a,d/cykloheptenové řady konkrétně N-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ylmethyl)-2-(4- -methyl-l-piperazinyl,acetamid, a jeho dihydrochlorid. Ve formě této soli vykazuje jmenovaná látka v testu na krysách význačnou inhibiční účinnost vůči vzniku žaludečních vředů vyvolávaných experimentálně indomethacinem. Přichází tedy v úvahu jako léčivo proti vředové chorobě. Je přípustná substituční reakcí N-(10,ll- -dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten- -5-ylmethyl)chloracetamidu s 1-methylpiperazinem.The solution falls into the field of synthetic drugs. Its subject is 4-methylpiperazinoacetamide of the dibenzo/a,d/cycloheptene series, specifically N-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten-5-ylmethyl)-2-(4- -methyl-l-piperazinyl,acetamide, and its dihydrochloride. In the form of this salt, the named substance shows significant inhibitory activity against the development of gastric ulcers experimentally induced by indomethacin in a test on rats. It is therefore considered as a drug against peptic ulcer disease. It is admissible by the substitution reaction of N-(10,ll- -dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten- -5-ylmethyl)chloroacetamide with 1-methylpiperazine.

Description

Vynález se týká 4-methylpiperazinoaeetamidu diben2o/a,d/cykloheptenové řady vzorce IThe present invention relates to the diben 20 (a, d) cycloheptene 4-methylpiperazinoacetamide series of formula I

(I) /—\ ch₂nhcoch₂n nch₃ a jeho dihydrochloridu.(I) _2- chloro- _2- chloro ₃ and its dihydrochloride.

Látka vzorce I, které přísluší korektní chemický název N-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ylmethyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl,acetamidu, vykazuje v testu na krysách význačnou inhibiční účinnost vůči vzniku žaludečních vředů, vyvolávaných experimentálně indomethacinem. Její střední účinná dávka v tomto testu je 41,2 mg/kg při orálním podání. Touto vysokou účinností je látka vzorce I podobná preparátu pyrenzepinu (Kitagawa H. et.al.: Arzneim.-Porsch. 28, 2 122, 1978), který se používá v praxi k léčbě vředové choroby. Na rozdíl od tohoto preparátu je však téměř prostá anticholinergní účinnosti, což bylo prokázáno v testu ovlivnění šíře zornic u myší; orální dávka 100 mg/kg vyvolává mydriasu jen u 10 % zvířat. Pyrenzepin je naproti tomu silně anticholinergicky účinný, což je patrně příčinou některých jeho vedlejších účinků. Látka vzorce I ve formě dihydrochloridu má jen mírnou akutní toxicitu u myší při orálním podání; LD^q = 612 mg/kg. Na základě uvedených dat přichází látka vzorce I v úvahu jako léčivo proti vředové chorobě.The compound of formula I, which belongs to the correct chemical name N- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylmethyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl, acetamide), shows in the test for rats have significant inhibitory activity against gastric ulceration induced experimentally by indomethacin, its median effective dose in this test being 41.2 mg / kg when administered orally. Arzneim.-Porsch., 28, 2 122, 1978), which is used in practice for the treatment of ulcer, but in contrast to this preparation it is almost free of anticholinergic efficacy, as shown in the test for affecting pupil width in mice; / kg induces mydriasis in only 10% of animals, whereas pyrenzepine is strongly anticholinergic, which is believed to cause some of its side effects. LD = q = 612 mg / kg Based on the data presented, the compound of formula (I) may be considered as an anti-ulcer drug.

Látka vzorce I je přístupná substituční reakcí chloracetamidového derivátu vzorce IIThe compound of formula I is accessible by a substitution reaction of the chloroacetamide derivative of formula II

s methylpiperazinem. Tuto reakci lze provést za různých podmínek, přičemž výhodné je provedení za použití nejméně 100% přebytku 1-methylpiperazinu ve vroucím chloroformu. Po zředění chloroformem se z reakční směsi odstraní promytím vodou přebytečný 1-methylpiperazin i jeho hydrochlorid, který vzniká jako vedlejší produkt. Base vzorce I se získá ve vysokém výtěžku a je krystalická. Výchozí látka vzorce II nebyla ještě v literatuře popsána a proto je její příprava uvedena v příkladu; vychází se při ní ze známého (10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)methylaminu (Humber L. G. et al.: J. Heterocycl. Chem.with methylpiperazine. This reaction can be carried out under various conditions, with at least 100% excess of 1-methylpiperazine in boiling chloroform being preferred. After dilution with chloroform, excess 1-methylpiperazine and its hydrochloride, which is formed as a by-product, are removed from the reaction mixture by washing with water. The base of formula I is obtained in high yield and is crystalline. The starting material of formula (II) has not yet been described in the literature and therefore its preparation is exemplified; starting from the known (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) methylamine (Humber L. G. et al .: J. Heterocycl. Chem.

3, 247, 1966). Příprava dihydrochloridu látky I se provede např. neutralisací base vzorce I chlorovodíkem v ethanolu; dihydrochlorid látky vzorce I je rovněž krystalická látka, která krystalisuje např. z vodného ethanolu. Látky podle vynálezu jsou nové. Jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Dále uvedený příklad je pouze ilustraci možností přípravy látky podle vynálezu a není jeho účelem popisovat všechny možné způsoby této přípravy.3, 247 (1966). The preparation of the dihydrochloride of the compound I is carried out, for example, by neutralizing the base of the formula I with hydrogen chloride in ethanol; the dihydrochloride of the compound of formula I is also a crystalline substance which crystallizes, for example, from aqueous ethanol. The compounds of the invention are novel. Their identity was assured by analytical and spectral methods. The following example is merely illustrative of the preparation possibilities of the compound of the invention and is not intended to describe all possible methods of preparation.

PříkladExample

Směs 18,6 g N-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ylmethyl)chloracetamidu (II), 100 ml chloroformu a 13,7 g 1-methylpiperazinu se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí dalšími 100 ml chloroformu, důkladně se několikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý odparek krystalisuje z malého objemu ethanolu. Odsátím a vysušením se získá 19,0 g (84 %) žádané base vzorce I, která v čistém stavu taje při 148 až 149,5 °C. Neutralisací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje dihydrochlorid, který dobře krystalisuje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 187 až 189 °C.A mixture of 18.6 g of N- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylmethyl) chloroacetamide (II), 100 ml of chloroform and 13.7 g of 1-methylpiperazine is stirred and boiled 2, 5 hours under reflux. The reaction mixture is diluted with an additional 100 ml of chloroform, washed thoroughly several times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The oily residue crystallized from a small volume of ethanol. Suction and drying afforded 19.0 g (84%) of the desired base of Formula I, which melted at 148-149.5 ° C in pure form. Neutralization with hydrogen chloride in ethanol affords the dihydrochloride, which crystallizes well from aqueous ethanol and melts in the pure state at 187-189 ° C.

Dosud nepopsaná výchozí látka vzorce II se připraví tímto způsobem: Surový olejovitý (10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)methylamin (připravený podle citované literatury) (17,8 g) se rozpustí ve 180 ml benzenu, přidá se 9,7 g N,N-dimethylacetamidu a k získané směsi se za míchání zvolna přikape roztok 12,6 g chloracetylchloridu v 15 ml benzenu. Směs se míchá 1 h při 50 až 60 °C, benzen se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml chloroformu, roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystalisuje z benzenu. Filtrací se získá 20,5 g (83 %) N-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ylmethyl)chloracetamidu (XI), který taje při 135 až 137 °C.The crude oil (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) methylamine (prepared according to the cited literature) (17.8 g) is dissolved in 180 ml of benzene, 9.7 g of N, N-dimethylacetamide are added and a solution of 12.6 g of chloroacetyl chloride in 15 ml of benzene is slowly added dropwise with stirring. The mixture was stirred at 50-60 ° C for 1 h, the benzene was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in 500 ml of chloroform, washed with water and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue crystallizes from benzene. Filtration gave 20.5 g (83%) of N- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylmethyl) chloroacetamide (XI), which melts at 135-137 ° C.

Claims

The 4-methylpiperazinoacetamide dibenzo [a, d] cycloheptene series of formula (I) and its dihydrochloride.