'Vynález še “týfiá způsobu zpracování směsi 3,5-dinitrobenzoátu ergocalciferolu a 3,5-dinitrobenzoátu ergosterolu, kterou již nelze zpracovat krystalizací pro příliš velký obsah 3,5-dinitrobenzoátu ergosterolu. Tato směs odpadá z výroby ergocalciferolu po krystalizací směsi 3,5-dinitrobenzoátů v ethylacetátu. Ergocalciferol, neboli vitamin D2 je léčivo s antirachitickým účinkem. Vyrábí se z ergosterolu ozařováním UV světlem a následnou izolací ze směsi sterolů vzniklých při ozařování. Podstatou izolace je převedení sterolů na jejich 3,5-dinitrobenzoáty, z nichž se 3,5-dinitrobenzoát ergocalciferolu získává dvojnásobnou krystalizací. Čistý ergocalciferol se pak získává hydrolýzou čistého 3,5-dinitrobenzoátu. Při zpracování matečných louhů po rekrystalizaci 3,5-dinitrobenzoátu ergocalciferolu odpadá jemně krystalická směs 3,5-dinitrobenzoátů, která se dále zpracovává'krystalizací v ethylacetátu. Po této krystalizací a rozplavení krystalických podílů je mimo jiné získávána směs 3,5-dinitrobenzoátu ergocalciferolu a 3,5-dinitrobenzoátu ergosterolu, kterou již nelze krystalizacemi rozdělit. Tato směs obsahuje 10 až 20 % diniírobenzoátu ergosterolu, stopy 3,5-dinitrobenzoátu lumisterolu a zbytek tvoří 3,5-dinitrobenzoát ergocalciferolu.The invention relates to a process for the treatment of a mixture of ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoate and ergosterol 3,5-dinitrobenzoate, which can no longer be crystallized due to too high ergosterol 3,5-dinitrobenzoate. This mixture is eliminated from the production of ergocalciferol after crystallization of a mixture of 3,5-dinitrobenzoates in ethyl acetate. Ergocalciferol, or vitamin D2, is a medicine with an antirachitic effect. It is produced from ergosterol by irradiation with UV light and subsequent isolation from a mixture of sterols formed during irradiation. The essence of the isolation is the conversion of sterols to their 3,5-dinitrobenzoates, of which ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoate is obtained by double crystallization. Pure ergocalciferol is then obtained by hydrolysis of pure 3,5-dinitrobenzoate. When the mother liquors are processed after recrystallization of ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoate, a finely crystalline mixture of 3,5-dinitrobenzoates is obtained which is further processed by crystallization in ethyl acetate. After this crystallization and washing of the crystalline fractions, a mixture of ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoate and ergosterol 3,5-dinitrobenzoate is obtained, inter alia, which can no longer be separated by crystallization. This mixture contains 10-20% ergosterol dinobenzoate, traces of lumisterol 3,5-dinitrobenzoate, and the rest is ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoate.
Nyní bylo nalezeno, že uvedenou směs lze zpracovat způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se tato směs 3,5-dinitrobenzoátů hydrolyzuje při teplotě 20 až 30 °C přídavkem metanolického roztoku hydroxidu draselného v prostředí toluenu, přičemž na 1 kg násady se přidá s výhodou 5 1 toluenu, 1 1 metanolu a 0,3 kg hydroxidu draselného. Toluenová vrstva, obsahující ergosterol a ergocalciferol se po extrakci vodou odpaří do sucha, zbytek se podrobí krystalizací z metanolu, přičemž filtrací se získá ergosterol a ergokalciferol zůstává ve filtrátu, ze kterého se získá oddestilováním metanolu. Krystalický ergosterol slouží jako násada pro ozařování, matečné louhy slouží jako surovina pro výrobu nutričního vitaminu D2.It has now been found that the mixture can be processed by the process according to the invention, characterized in that the mixture of 3,5-dinitrobenzoates is hydrolyzed at a temperature of 20 to 30 ° C by adding methanolic potassium hydroxide solution in toluene, for 1 kg of batch. preferably 5 l of toluene, 1 l of methanol and 0.3 kg of potassium hydroxide are added. The toluene layer containing ergosterol and ergocalciferol is evaporated to dryness after water extraction, the residue is crystallized from methanol to give ergosterol by filtration and ergocalciferol remains in the filtrate from which methanol is distilled off. Crystalline ergosterol serves as a feed for irradiation, mother liquors serve as a raw material for the production of nutritional vitamin D2.
Pro bližší objasnění podstaty vynálezu je dále uveden příklad provedení:To illustrate the invention in greater detail, an exemplary embodiment is given below:
Příklad kg jemně krystalické směsi 3,5-dinitrobenzoátů ergosterolu a ergokalciferolu se ve Ί00 1 skleněném kotlíku rozpustí za studená v 50 1 toluenu. Zvolna se přidává (nasává) roztok 3 kg hydroxidu draselného v 10 1 methanolu. Směs se ponechá míchat asi 1 hodinu. Barva směsi se hydrolýzou změní ná temně fialovou. Poté se směs v kotlíku extrahuje 3 X 50 litry destilované vody při teplotě 50 °C. Doba extrakce je cca 10 minut, vrstvy se oddělí asi za 15 minut.Example kg of a finely crystalline mixture of ergosterol 3,5-dinitrobenzoates and ergocalciferol are dissolved in 100 L glass cold in 50 L toluene. A solution of 3 kg of potassium hydroxide in 10 l of methanol is slowly added (sucked in). The mixture was allowed to stir for about 1 hour. The color of the mixture becomes dark violet by hydrolysis. The mixture was then extracted in a kettle with 3 X 50 L distilled water at 50 ° C. The extraction time is about 10 minutes, the layers are separated in about 15 minutes.
Spodní fialová vodná vrstva se vypouští na kanál, horní vrstva je toluenový roztok ergosterolu a ergocalciferolu. Toluenový roztok se odpaří na rotační vakuové odparce do sucha. K dest. zbytku se přidají 3 1 methanolu a opět se oddestiluje do sucha. Přídavek a vydestilování methanolu se opakuje ještě jednou, pak se destilační zbytek rozpustí v. 10 1 methanolu a přeleje do hliníkové konve. Volnou krystalizací asi při teplotě 15 °C po dobu 24 hodin vykrystaluje ergosterol. Tento se odsaje na nuči, promyje methanolem a usuší. Získá se cca 0,5 až 1 kg ergosterolu o obsahu 70 až 80 °/o, který lze použít do násady na ozařování. Filtrát z nuče po oddělení ergosterolu obsahuje ergocalciferol a zpracuje se stejným způsobem jako matečné louhy, z nichž se vyrábí nutriční vitamin D2, tzn. že matečné louhy se na rotační vakuové odparce odpaří do sucha a dest. zbytek se po zvážení a odebrání vzorku naředí 6 1 ethanolu. Ethanolický roztok se skladuje v hliníkových konvích, stejně jako běžně produkovaný nutriční vitamin Dž. Výtěžek z jedné násady je asi 5 až 6 kg nutričního vitaminu D2 o obsahu 70 až 85 %, tj. cca 4 kg .100% vitaminu D2 nutričního.The lower violet aqueous layer is discharged to the channel, the upper layer is a toluene solution of ergosterol and ergocalciferol. The toluene solution is evaporated to dryness on a rotary evaporator. K dest. 3 L of methanol are added to the residue and distilled to dryness again. The addition and distillation of methanol is repeated once more, then the residue is dissolved in 10 l of methanol and poured into an aluminum can. Free crystallization at about 15 ° C for 24 hours crystallizes ergosterol. This was suction filtered, washed with methanol and dried. Approximately 0.5 to 1 kg of ergosterol having a content of 70 to 80% / o is obtained, which can be used in the irradiation batch. The succinate filtrate, after separation of ergosterol, contains ergocalciferol and is treated in the same way as the mother liquor, from which the nutritional vitamin D2 is produced, i.e.. The mother liquor is evaporated to dryness and dest. the residue is diluted with 6 L of ethanol after weighing and taking a sample. The ethanolic solution is stored in aluminum cans as well as the commonly produced nutritional vitamin D6. The yield from one batch is about 5 to 6 kg of nutritional vitamin D2 containing 70 to 85%, i.e. about 4 kg, 100% of nutritional vitamin D2.