CS260097B1

CS260097B1 - 11- (3-Dimethylaminopropyl) -6-11-dihydrodibenzo- / b.e / thiepine-2-carbonitrile and its maleate

Info

Publication number: CS260097B1
Application number: CS873860A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Martin Valchar; Natasa Dlohozkova
Original assignee: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Martin Valchar; Natasa Dlohozkova
Priority date: 1987-05-27
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1988-11-15
Also published as: CS386087A1

Abstract

Řeěení spadá obodu syntetických léčiv. Jeho předmětem je antireserpinově a anticholinergicky účinný 11-(3-dimetylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -2-karbonitril a jeho maleinát. Ve formě této soli vykazuje jmenovaná látka kromě již uvedené antireserpinově a anticholinergické aktivity vysokou afinitu k vazebným místům /3H/imipraminu v hypothalamu krys při současné nízké afinitě k vazebným místům /3H/desipraminu v téže mozkové struktuře. Naznačuje to možnost inhibice zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozku a praktickou použitelnost látky jako antidepresiva nového typu. Příprava látky podle řešení spočívá v reakci N,N-dimetyl-3-(2-brom- -6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)- propylaminu s kyanidem mědným v hexametylfosfortriamidu při 150 °C a v chromatografické separaci vzniklé směsi. Neutralizací base kyselinou maleinovou se získá krystalický maleinát, který je vhodný k farmakologickým testům i k výrobě lékových foremThe solution falls under the scope of synthetic drugs. Its subject is antireserpine and anticholinergic active 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine-2-carbonitrile and its maleate. In the form of this salt, the named substance, in addition to the already mentioned antireserpine and anticholinergic activity, shows a high affinity to /3H/imipramine binding sites in the hypothalamus of rats, while at the same time low affinity to /3H/desipramine binding sites in the same brain structure. This indicates the possibility of inhibiting the reuptake of 5-hydroxytryptamine in the brain and the practical applicability of the substance as a new type of antidepressant. The preparation of the substance according to the solution consists in the reaction of N,N-dimethyl-3-(2-bromo-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)-propylamine with copper cyanide in hexamethylphosphoric triamide at 150 °C and chromatographic separation of the resulting mixture. By neutralizing the base with maleic acid, crystalline maleate is obtained, which is suitable for pharmacological tests and for the production of pharmaceutical forms

Description

Látka vzorce X, testovaná ve formě svého malelnátu, projevuje ve farmakologických testech vysoký stupeň antireserpinové účinnosti, která je považována za předpoklad therapeutického působení při duševních depresích. V biochemicko-farmakologických testech jeví vysokou afinitu k vazebným místům imipraminu v krysím hypothalamu, zatímco jeho afinita k vazebným místům desipraminu v téže mozkové struktuře je podstatně nižší.The compound of formula X, tested in the form of its maleat, exhibits a high degree of antireserpine activity in pharmacological tests, which is considered to be a prerequisite for therapeutic action in mental depression. In biochemical-pharmacological tests, it shows a high affinity for imipramine binding sites in rat hypothalamus, whereas its affinity for desipramine binding sites in the same brain structure is significantly lower.

Tento rozdíl je možno považovat za příznak toho, že látka je inhibitorem zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozkových strukturách. I tato její vlastnost naznačuje její použitelnost v therapii depresi. Ve shodě s jinými tricyklickými antidepresivy vykazuje silnou afinitu k muskarinovým receptorům v mozku, což odpovídá anticholinergickému působení. Naproti tomu její centrálně tlumívé působení je zřejmě slabé, což je její výhodou.This difference can be considered as a sign that the agent is a 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor in brain structures. This property also suggests its usefulness in depression therapy. In agreement with other tricyclic antidepressants, it shows a strong affinity for muscarinic receptors in the brain, corresponding to anticholinergic activity. On the other hand, its centrally damping effect is apparently weak, which is its advantage.

Konkrétní výsledky farmakologického a biochemicko-farmakologického hodnocení látky vzorce I (hodnocena jako hydrogenmaleinát, avšak uváděné dávky a koncentrace jsou přepočteny na basi; ve všech testech in vivo byla látka podávána orálně) jsou tyto:The specific results of the pharmacological and biochemical-pharmacological evaluation of the compound of formula I (evaluated as hydrogen maleate, but the doses and concentrations given are calculated based on the substance administered orally in all in vivo tests):

Akutní toxicita u myší (samice), LD^q = 350 mg/kg; v testu akutní toxicity dochází zprvu ke krátkodobé excitaci, po které se objevují parézy, dostavuje se dyspnoe a objevují se křečové projevy. Látka je intensivně antireserpinové účinná v testu ptosy u myší v dávce 25 mg/kg; prahová účinná dávka v tomto testu je 10 mg/kg. V dávce 50 mg/kg látka vzorce I signifikantně inhibuje tvorbu žaludečních vředů u krys, vyvolávaných reserpinem. V dávce 10 mg/kg v intervalech 1 h a 3 h po podání neovlivňuje lokomotorickou aktivitu myší v testu podle Dewse, z čehož vyplývá, že nemá podstatnější centrálně tlumivý účinek. Ve vazebné studii s 4 nM /^H/imipraminem v hypothalamu krys vykazuje látka I vysokou afinitu k vazebným místům imipraminu; střední inhibiční koncentrace XC^g je 16,23 nM.Acute toxicity in mice (female), LD ^ q = 350 mg / kg; In the acute toxicity test, there is initially a short-term excitation, after which paresis occurs, dyspnoea occurs and seizures appear. The agent is intensively antireserpine effective in the ptosis test in mice at 25 mg / kg; the threshold effective dose in this test is 10 mg / kg. At a dose of 50 mg / kg, the compound of Formula I significantly inhibited gastric ulceration in reserpine-induced rats. At 10 mg / kg at intervals of 1 h and 3 h after administration, it does not affect the locomotor activity of the mice in the Dews test, indicating that it has no significant central depressant effect. In a 4 nM (1 H) imipramine binding study in rat hypothalamus, compound I shows high affinity for imipramine binding sites; the mean inhibitory concentration of XC? g is 16.23 nM.

Naproti tomu v podobné vazebné studii s 4 nM / H/desipraminem jako ligandem vykazuje látka vzorce I jen slabou afinitu k vazebným místům tohoto ligandu; IC,-q je 5 233 nM (tj. afinita je o 2 až 3 řády nižší). Anticholinergické působení bylo prokázáno vazebnou studií v krysím mozku při použití 0,5 nM / H/chinuklidylbenzilátu jako ligandu; ICjg je 30,5 nM.In contrast, in a similar binding study with 4 nM / H / desipramine as ligand, the compound of formula I shows only weak affinity for the ligand binding sites; IC 50 -q is 5 233 nM (ie affinity is 2 to 3 orders of magnitude lower). Anticholinergic activity was demonstrated in a rat brain binding study using 0.5 nM / H / quinuclidylbenzilate as a ligand; IC 50 is 30.5 nM.

Látka vzorce I je přístupná jednostupňovým procesem, jehož podrobnosti jsou popsány v příkladu. Výchází se při něm ze známého N,N-dimetyl-3-(2-brom-4,11-dihydrodibenzo(b,e/~ thiepin-ll-yl)propylaminu (Protiva M. et al., Collet. Czech. Chem. Commun. 29, 2 161, 1964). který se podrobí působení kyanidu mědnatého v hexametylfosfortriamidu při zvýšené teplotě, nejlépe při 150 °C. Získá se směs látek, ze které se chromatografii na kysličníku hlinitém isoluje žádaná base vzorce I a tato se neutralizací kyselinou maleinovou v etanolu převede na hydrogenmaleinát. Base vzorce I i její hydrogenmaleinát jsou látky nové, krystalické, jejichž identita byla zajištěna analyticky i spektrálními metodami. Uváděný příklad se týká racemické výchozí látky a preparace vede k racemátu látky vzorce I. Postup je však vhodný i pro opticky aktivní sloučeniny.The compound of formula I is accessible by a one-step process, the details of which are described in the example. Starting from the known N, N-dimethyl-3- (2-bromo-4,11-dihydrodibenzo (b, trans-thiepin-11-yl) propylamine) (Protiva M. et al., Collet. Czech. Chem. Commun. 29, 2161 (1964) which is treated with copper (I) cyanide in hexamethylphosphoric triamide at an elevated temperature, preferably at 150 [deg.] C. A mixture of substances is obtained from which the desired base of formula I is isolated by chromatography on alumina. The base of formula I and its hydrogen maleate are novel, crystalline substances whose identity has been assured by both analytical and spectral methods The example given relates to the racemic starting material and the preparation leads to the racemate of the compound of formula I. However, the procedure is also suitable for optically active compounds.

Směs 7,1 g N,N-dimetyl-3-(2-brom-6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)propylaminu (olejovité base uvolněná z hydrochloridu popsaného v citované literatuře), 4,5 g kyanidu mědnatého a 20 ml hexametylfosfortriamidu se zahřívá za míchání 28 h na 150 °C. Po částečném ochlazení se zředí benzenem a rozloží se zředěným vodným amoniakem.A mixture of 7.1 g of N, N-dimethyl-3- (2-bromo-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-yl) propylamine (oily bases released from the hydrochloride described in the literature), 4,5 g of cuprous cyanide and 20 ml of hexamethylphosphoric triamide are heated to 150 ° C with stirring for 28 h. After partial cooling, it was diluted with benzene and quenched with dilute aqueous ammonia.

Po filtraci se benzenová fáze filtrátu promyje vodou, vysuší a benzen se odpaří. Získá se 3,7 g nehomogenního zbytku, který se rozpustí v etheru. Po odstranění nerozpuštěného podílu (0,5 g) filtrací se filtrát znovu odpaří a zbylých 3,2 g materiálu se chromatografuje na sloupci 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se odstraní 0,75 g méně polární složky směsi a potom se směsí benzenu a chloroformu eluuje 1,66 g prakticky homogenní base vzorce I.After filtration, the benzene phase of the filtrate is washed with water, dried and the benzene is evaporated. 3.7 g of an inhomogeneous residue are obtained, which is dissolved in ether. After removing the insoluble material (0.5 g) by filtration, the filtrate was re-evaporated and the remaining 3.2 g of material was chromatographed on a column of 150 g of neutral alumina (activity II). Elution with benzene removes 0.75 g of the less polar component of the mixture and then elutes 1.66 g of a virtually homogeneous base of formula I with a mixture of benzene and chloroform.

Neutralizací kyselinou maleinovou v etanolu poskytuje 1,85 g (22 %) hydrogenmaleinátu, který krystalizuje z etanolu a taje při 187 až 191 °C. Rozkladem vzorku maleinátu vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá čistá base I, která stáním krystalizuje, t.t. 79 až 82 °C (ether).Neutralization with maleic acid in ethanol gives 1.85 g (22%) of hydrogen maleate, which crystallizes from ethanol and melts at 187-191 ° C. Decomposition of the maleate sample with aqueous ammonia and extraction with ether gave pure base I which crystallized upon standing, m.p. 79-82 ° C (ether).

Claims

object of the invention

11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine-2-carbonitrile of formula I • S.

CN (CH ₂ ) ₃ n (CH ₃ ) ₂ (I) and its maleate.