CS257341B1

CS257341B1 - 5- (4-Benzyl-piperazinosulfonyl) -2-methoxy-benzoic acid 4-benzyl-piperazide and its maleate

Info

Publication number: CS257341B1
Application number: CS869613A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Valenta; Jirina Metysova; Miroslav Protiva
Original assignee: Vladimir Valenta; Jirina Metysova; Miroslav Protiva
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1988-04-15
Also published as: CS961386A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je 4-benzylpiperazid kyseliny 5-(4-benzylpiperazinosulfonyl)-2-methoxybenzoové vzorce I a jeho maleinát. Látka vzorce I ve formě maleinátu vykázala ve farmakologických testech antiapomorfinový a centrálně tlumívý účinek u myší, což tvoří předpoklad jejího neuroleptiokého působeni a terapeutického použití v léčbě schizofrenních psychos.The solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is 4-benzylpiperazide of 5-(4-benzylpiperazinosulfonyl)-2-methoxybenzoic acid of formula I and its maleate. The substance of formula I in the form of maleate showed antiapomorphine and centrally depressant effects in mice in pharmacological tests, which is a prerequisite for its neuroleptic effect and therapeutic use in the treatment of schizophrenic psychoses.

Description

Vynález še týká 4-benzylpiperazidu kyseliny 5-(4-benzylpiperazinosulfonyl)-2-methoxybenzoové vzorce IThe invention relates to 5- (4-benzylpiperazinosulfonyl) -2-methoxybenzoic acid 4-benzylpiperazide of the formula I

a jeho maleinátu.and its maleate.

Látka vzorce I ve formě svého maleinátu vykazuje antiapomorfinový efekt u myší a centrálně tlumivý účinek u myší, což ukazuje na její neuroleptický charakter a použitelnost v therapii schizofrenních psychos. V tomto směru se podobá N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-(aminosulfonyl)-2-methoxybenzamidu (sulpyridu) (Metyšová J., Valchář M. : Activ. Nerv. Super. 26,The compound of formula I in the form of its maleate exhibits an anti-apomorphine effect in mice and a central depressant effect in mice, indicating its neuroleptic character and utility in the therapy of schizophrenic psychoses. In this respect, it resembles N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5- (aminosulfonyl) -2-methoxybenzamide (sulpyride) (Metyšová J., Valchář M.: Activ. Nerv. Super. 26,

27, 1984) , který se jako mírné a netoxické neuroleptikum v therapii těchto chorob používá.27, 1984), which is used as a mild and non-toxic neuroleptic in the therapy of these diseases.

Látka vzorce X je účinnější než sulpyrid centrálně tlumivě a inkoordinačně.The compound of formula X is more effective than sulpyride centrally buffering and incoordinating.

Konkrétně lze pro látku vzorce I, která byla testována ve formě maleinátu, uvést tyto vlastnosti: V orální dávce 500 mg/kg vyvolává v testu rotující tyčky ataxii u 100 % myší v pokusu (v téže dávce vyvolává sulpyrid ataxii jen u 50 % myší). V orální dávce 500 mg/kg je signifikantně účinná antiapomorfínově u myší v testu šplhání (vertikalisace), které je vyvoláváno apomorfinem. V tomto testu je účinnost přibližně stejná jako u sulpyridu.In particular, for a compound of formula I which has been tested in the form of a maleate, the following properties are indicated: At an oral dose of 500 mg / kg, rotating rods induce ataxia in 100% of mice in the experiment. . At an oral dose of 500 mg / kg, it is significantly effective antiapomorphine in mice in an apomorphine-induced climbing test. In this test, the efficacy is approximately the same as that of sulpyride.

V dávce 250 mg/kg p.o. neovlivňuje toxicitu adrenalinu u myší, avšak v téže dávce chrání 40 % krys před letálním působením noradrenalinu.At a dose of 250 mg / kg p.o. it does not affect adrenaline toxicity in mice, but at the same dose, it protects 40% of the rats from lethal action of noradrenaline.

Látka vzorce I je přístupná reakcí známého 5-(chlorsulfonyl)-2-methoxybenzoylchloridu (Západoněmecký zveřejňovací spis 2 721 643) s dvěma molekulami 1-benzylpiperazinu v chloroformu Podrobnosti způsobu přípravy jsou uvedeny v příkladu, který je samozřejmě jen ilustrací možností vynálezu. Neutralisací base vzorce I kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, který je rovněž součástí předmětu tohoto vynálezu. Maleinát je vhodnější než volná base vzorce X k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem. Base vzorce I i její maleinát jsou látky nové; jejich identita byla zajištěna analysami a dále spektrálními metodami.The compound of formula (I) is accessible by reaction of the known 5- (chlorosulfonyl) -2-methoxybenzoyl chloride (West German Publication 2,721,643) with two molecules of 1-benzylpiperazine in chloroform. Neutralization of the base of formula I with maleic acid in ethanol and addition of ether yields a crystalline maleate which is also part of the present invention. The maleate is preferable to the free base of formula X to perform pharmacological tests and to prepare dosage forms. The base of formula I and its maleate are novel; their identity was assured by analyzes and spectral methods.

PříkladExample

K roztoku 8,9 g 5-(chlorsulfonyl)-2-methoxybenzoylchloridu (literatura citována) v 30 ml chloroformu se za míchání přikape během 1 h roztok 12,3 g 1-benzylpiperazinu ve 12 ml chloroformu. Směs se míchá bez zahřívání lha potom se vaří 30 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 7,5 g bezvodého uhličitanu sodného, směs se vaří dalších 30 min pod zpětným chladičem a potom se míchá ještě 2,5 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se pevná látka odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystalisuje z 50 ml ethanolu. Získá se 8,4 g (46 %) žádané base vzorce I, která taje při 100 až 104 °C (ethanol). Neutralisací kyselinou maleinovou v 90% ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, který taje při 206 až 207 °C.To a solution of 8.9 g of 5- (chlorosulfonyl) -2-methoxybenzoyl chloride (literature cited) in 30 ml of chloroform, a solution of 12.3 g of 1-benzylpiperazine in 12 ml of chloroform was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred without heating and then refluxed for 30 min. After cooling 7.5 g of anhydrous sodium carbonate are added, the mixture is refluxed for a further 30 min and then stirred at room temperature for 2.5 h. After standing overnight, the solid was filtered off, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from 50 ml of ethanol. 8.4 g (46%) of the desired base of formula I are obtained, which melts at 100-104 ° C (ethanol). Neutralization with maleic acid in 90% ethanol and addition of ether gives a crystalline maleate which melts at 206-207 ° C.

Claims

5- (4-Benzylpiperazinosulfonyl) -2-methoxybenzoic acid 4-benzylpiperazide of formula I and its maleate.