CS257316B1 - 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts - Google Patents
1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts Download PDFInfo
- Publication number
- CS257316B1 CS257316B1 CS868060A CS806086A CS257316B1 CS 257316 B1 CS257316 B1 CS 257316B1 CS 868060 A CS868060 A CS 868060A CS 806086 A CS806086 A CS 806086A CS 257316 B1 CS257316 B1 CS 257316B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclopentylphenyl
- piperazine
- carbon atoms
- hydrochloride
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title abstract 2
- -1 4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- SSBPRECIASNPRL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclopentylphenyl)piperazine Chemical class C1CCCC1C1=CC=C(N2CCNCC2)C=C1 SSBPRECIASNPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract description 6
- BKMMERYBDMQMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCC1 BKMMERYBDMQMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZGUBDJZDQGKRD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclopentylphenyl)-4-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCC2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PZGUBDJZDQGKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNIWYEKFNDXMBT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclopentylphenyl)piperazin-1-yl]butan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(O)CC)CCN1C1=CC=C(C2CCCC2)C=C1 VNIWYEKFNDXMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKFMMJBVQVDCSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-cyclopentylphenyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1C1CCCC1 RKFMMJBVQVDCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XLVWSZWDEZAXJM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclopentylphenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=CC=C(C2CCCC2)C=C1 XLVWSZWDEZAXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- DNKYMRIVXIQCFO-UHFFFAOYSA-N benzene pentane Chemical compound CCCCC.CCCCC.C1=CC=CC=C1 DNKYMRIVXIQCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[NH2+]CCO VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 230000009670 mycobacterial growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1-(4-cyklopen· tylfenyl)piperaziny obecného vzorce I lI) ve kterém R značí atom vodíku, nižší alkyl nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, fenylalkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci a s případnými substituenty na benzenovém jádře, kterými jsou 1-2 metoxylové nebo hydroxylové skupiny, a 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl, jakož i příslušné soli. Látky se vyznačují různými typy farmakodynamické a biologické účinnosti, které podmiňují jejich použitelnost v terapii jako trankvilizérů a dále jako chemoterapeutik některých infekčních onemocnění. Látky obecného vzorce I jsou synteticky přístupné z 4-cyklopentylanilinu, jehož hydrochlorid poskytne tavením s hydrochloridem dietanolaminu 1-(4-cyklopentylfenyl)- piperazin. Z této základní látky se další látky podle vynálezu získájí acylacemi a redukcemi vzniklých amidů hydridem lithnohlinitým, dále alkylačními reakcemi, adicemi na alifatické epoxidy a konečně látky s volnou fenolickou hydroxylovou skupinou se připraví demetylací metoxy-analogů kyselinou bromovodikovou. Soli se připraví neutralizací bází příslušnými kyselinami, z nichž jsou preferovány kyselina maleinová a kyselina chlorovodíková.The solution is in the synthetic field drugs. Its subject matter is 1- (4-cyclopene · tylphenyl) piperazines of formula I LI) wherein R is hydrogen, lower alkyl or hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, phenylalkyl having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl chain and with optional substituents on the benzene core they are 1-2 methoxy or hydroxyl groups and 4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl, as appropriate salt. The fabrics are characterized by different types pharmacodynamic and biological efficacy, which determine their usefulness in therapy as tranquilizers and further as chemotherapeutics some infectious diseases. The compounds of formula I are synthetically accessible from 4-cyclopentylaniline, of which the hydrochloride is melted with the hydrochloride diethanolamine 1- (4-cyclopentylphenyl) - piperazine. From this basic substance, another the compounds of the invention are obtained by acylations and by reduction of the resulting amides with lithium aluminum hydride, further alkylation reactions, additions to aliphatic epoxides and finally to substances with a free phenolic hydroxyl group by acid demethylation of the methoxy analogs hydrobromic. The salts are prepared by neutralization bases with the appropriate acids, of which preferred are maleic acid and Hydrochloric acid.
Description
Vynález se týká 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinů obecného vzorce I The invention relates to 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazines of the formula I
(I) ve kterém R značí atom vodíku, nižší alkyl nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, fenylalkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci a s případnými substituenty na benzenovém jádře, kterými jsou 1 až 2 metoxylové nebo hydroxylové skupiny, a konečně 4-(4-fluorfenyl)_4-oxobutyl, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.(I) wherein R represents a hydrogen atom, a lower alkyl or hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, a phenylalkyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkyl chain and, optionally, substituents on the benzene ring which are 1 to 2 methoxy or hydroxyl groups, and finally 4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl as well as their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
Látky obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu jsou nové a vyznačují se různými typy farmakodynamické účinnosti, které podmiňují jejich použitelnost v terapii. Hlavními typy jejich účinnosti je trankvilizační aktivita, která je využitelná u neurotických pacientů k jejich zklidnění, a dále aktivita antimikrobiální, která je podkladem možnosti použití látek podle vynálezu v chemoterapii infekčních chorob. Zvláště typická je účinnost látek podle vynálezu vůči Mycobacteriu tuberculosis, dále vůči pathogenním kvasinkám a nižším houbám v testech in vitro. Dále jsou konkrétně uvedeny vlastnosti jednotlivých látek, jak byly nalezeny v testech in vivo na zvířatech a v testech in vitro na isolovaných orgánech nebo na mikrobiálních kulturách.The compounds of formula (I) and their salts according to the invention are novel and exhibit various types of pharmacodynamic activity which make them useful in therapy. The main types of their efficacy are tranquilizing activity, which is useful in neurotic patients to soothe them, and antimicrobial activity, which underlies the use of the compounds of the invention in the chemotherapy of infectious diseases. Particularly typical are the efficacy of the compounds according to the invention against Mycobacterium tuberculosis, furthermore against pathogenic yeasts and lower fungi in in vitro tests. In particular, the properties of the individual substances as found in in vivo tests in animals and in in vitro tests on isolated organs or microbial cultures are given.
1-(4-cyklopentylfenyl)piperazin (I, R = H) byl testován jako maleinát. Je velmi málo toxický; akutní toxicita u myší, LD^g = 1 250 mg/kg při orálním podání. Pokud v dalším není uvedeno jinak, týkají se všechny hodnoty orálního podání. V dávkách 100 až 250 mg/kg vykazuje hypothermickou účinnost u krys (v těchto dávkách snižuje rektálně měřenou teplotu o 1 °C). Hypothermický účinek spadá do farmakologického profilu trankvilizérů. V koncentracích1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine (I, R = H) was tested as a maleate. It is very toxic; acute toxicity in mice, LD ^ g = 1250 mg / kg by oral administration. Unless otherwise indicated below, all values relate to oral administration. At doses of 100 to 250 mg / kg, it exhibits hypothermic activity in rats (at these doses it reduces the rectally measured temperature by 1 ° C). The hypothermic effect falls within the pharmacological profile of tranquillizers. In concentrations
12,5 až 100/ug/ml inhibuje růst těchto mikroorganismů: Streptococcus beta-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Mycobacterium tuberculosis a Trichophyton mentagrophytes.12.5 to 100 µg / ml inhibits the growth of the following microorganisms: Streptococcus beta-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Mycobacterium tuberculosis and Trichophyton mentagrophytes.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-metylpiperazin (I, R = CH^) byl testován rovněž jako maleinát. Jeho LD5Q je přibližně 2 000 mg/kg. V dávkách 100 až 300 mg/kg rovněž snižuje tělesnou teplotu krys. V koncentracích 50 /Ug/ml inhibuje růst mikroorganismů Mycobacterium tuberculosis a Trichophyton mentagrophytes.1- (4-cyclopentylphenyl) -4-methylpiperazine (I, R = CH3) was also tested as a maleate. Its LD 5Q is approximately 2000 mg / kg. At doses of 100-300 mg / kg, it also reduces the body temperature of rats. At concentrations of 50 µg / ml, it inhibits the growth of Mycobacterium tuberculosis and Trichophyton mentagrophytes.
l-benzyl-4-(4-cyklopentylfenyl)piperazin (I, R = benzyl) byl testován jako dihydrochlorid. Jeho LD5q je vyšší než 2 500 mg/kg. V dávkách 50 až 100 mg/kg snižuje tělesnou teplotu krys.1-Benzyl-4- (4-cyclopentylphenyl) piperazine (I, R = benzyl) was tested as the dihydrochloride. Its LD 5 q is greater than 2500 mg / kg. At doses of 50 to 100 mg / kg, it reduces the body temperature of rats.
V koncentracích 12,5 až 50/ug/ml inhibuje růst mikroorganismů Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus a Trichophyton mentagrophytes.At concentrations of 12.5 to 50 µg / ml, it inhibits the growth of Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, and Trichophyton mentagrophytes.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-hydroxybutyl)piperazin (I, R = 2-hydroxybutyl) byl testován jako maleinát. Jeho akutní toxicita, LD^q je 90 mg/kg při intravenosním podání. V koncentraci 10 ug/ml snižuje koncentraci isolovaného krysího duodenu, vyvolávanou acetylcholinem, na 50 % (tj. spasmolytický účinek). V koncentraci 25 ug/ml inhibuje růst mykobakterií.1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2-hydroxybutyl) piperazine (I, R = 2-hydroxybutyl) was tested as a maleate. Its acute toxicity, LD 50, is 90 mg / kg by intravenous administration. At a concentration of 10 µg / ml, it reduces the concentration of isolated rat duodenum induced by acetylcholine to 50% (i.e. spasmolytic effect). At 25 µg / ml, it inhibits mycobacterial growth.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-fenyletyl)piperazin (I, R = 2-fenyletyl) byl testován rovněž jako maleinát. Jeho orální akutní toxicita, LDt-θ, je vyšší než 2 500 mg/kg. V dávce 100 1ΌΌ mg/kg snižuje tělesnou teplotu krys. V dávkách 50 až 100 mg/kg prodlužuje trvání thiopéhtalového spánku u myší na 200 % kontrolní hodnoty. V dávce 300 mg/kg signifikantně tlumí spontánní lokomotorickou aktivitu myší. Tato látka svými účinky představuje typický trankvilizér. V koncentracích 12,5 až 100/jg/ml inhibuje růst těchto mikroorganismů: Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans.1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2-phenylethyl) piperazine (I, R = 2-phenylethyl) was also tested as a maleate. Its oral acute toxicity, LDt-θ, is greater than 2,500 mg / kg. At a dose of 100 1ΌΌ mg / kg, it reduces the body temperature of rats. At doses of 50 to 100 mg / kg, it increases the duration of thiopothal sleep in mice to 200% of the control value. At a dose of 300 mg / kg, it significantly attenuates the spontaneous locomotor activity of the mice. This substance is a typical tranquilizer. At concentrations of 12.5 to 100 µg / ml, it inhibits the growth of the following microorganisms: Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)piperazin (I, R = 2-(3,4-dimetoxy-enyl t fenyljetyl) bylítestován jako maleinát. Jeho LD(-q je přibližně 2 000 mg/kg. Látka má proti257316 křečový účinek a to jak v testu vůči pentetrazolu (účinné dávky 100 až 300 mg/kg) u myší, tak vůči elektrošoku u myší (dávka 300 mg/kg). V dávce 100 mg/kg látka zvyšuje diuresu myší o 100 % (diuretický účinek) a v dávce 300 mg/kg snižuje hladinu krevního cukru u krys o 20 % (hypoglykemický účinek). V koncentracích 12,5 až 50 /ig/ml inhibuje růst těchto mikroorganismů: Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, •Candida albicans a Aspergillus niger.1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) piperazine (I: R = 2- (3,4-dimethoxy-phenyl t fenyljetyl) bylítestován as maleate. The LD (-q is approximately 2000 mg / kg The substance has an anti-spasm effect in both the pentetrazole test (effective dose of 100-300 mg / kg) in mice and the electroshock in mice (dose of 300 mg / kg). / kg the substance increases mouse diures by 100% (diuretic effect) and at a dose of 300 mg / kg reduces blood sugar in rats by 20% (hypoglycaemic effect) At concentrations of 12.5 to 50 µg / ml it inhibits the growth of the following microorganisms: Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans and Aspergillus niger.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)etyl)piperazin (I, R = 2-(3,4-dihydroxyfenyl)etyl) byl testován jako maleinát. Jeho akutní toxicita, LD^q, je vyšší než 2 500 mg/kg. V koncentracích 12,5 a 100 ^g/ml inhibuje růst těchto mikroorganismů: Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyofenes aureus, Pseudomonas aeruginosa, Próteus vulgaris, Mycobacterium tuberculosis, Saccaroraaces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans. Je to antimikrobiální látka širokého spektra účinku.1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl) piperazine (I, R = 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl) was tested as the maleate. Its acute toxicity, LD ^ q, is greater than 2500 mg / kg. At concentrations of 12.5 and 100 µg / ml, it inhibits the growth of the following microorganisms: Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyofenes aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Mycobacterium tuberculosis, Saccaroraaces pasterianus, Trichophytones menta. It is an antimicrobial substance with a broad spectrum of action.
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl)piperazin (I, R = 4-(4-fluorfenyl)v4-oxobutyl) byl testován jako maleinát. Jeho akutní toxicita u myší, LD^q, je vyšší než 1 000 1 000 mg/kg. Má diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, Εϋ,-θ (střední účinná dávka) je 30 mg/kg. U krys působící mírně katalepticky (v dávkách 10 až 50 mg/kg). V koncentracích 25 až 50 /jg/ml inhibuje růst těchto mikroorganismů: Mycobacterium tuberculosis, Saccha romaces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Aspergillus niger.1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl) piperazine (I, R = 4- (4-fluorophenyl) v-4-oxobutyl) was tested as the maleate. Its acute toxicity in mice, LD ^ q, is greater than 1,000 1,000 mg / kg. It has a discoordination effect in the rotating rod test in mice, Εϋ, -θ (mean effective dose) is 30 mg / kg. In rats, slightly cataleptic (at doses of 10 to 50 mg / kg). At concentrations of 25 to 50 µg / ml, it inhibits the growth of the following microorganisms: Mycobacterium tuberculosis, Saccha romaces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Aspergillus niger.
Látky podle vynálezu lze připravit standardními reakcemi, přičemž výchozí látkou je známý 4-cyklopentylanilin (Vejdělek Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 156, 1983) . Zahříváním hydrochloridu této látky s hydrochloridem dietanolaminu až na 250 °C se získá základní látka vzorce I, R = H. Z této látky se připraví N-metylderivát formylací vroucím etylformiátem a následující redukcí N-formylderivátu hydridem lithnohlinitým. N-benzylderivát se získá reakcí základní látky s benzylchloridem v 1-butanolu při 110 °C za přítom.nosti uhličitanu draselného. N-(2-hydroxybutylderivát) se připraví adicí základního 1-(4-cyklopentylfenyl) piperazinu na 1,2-epoxybutan.The compounds of the invention can be prepared by standard reactions, starting with the known 4-cyclopentylaniline (Vejdelek Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 156, 1983). Heating the hydrochloride of this compound with diethanolamine hydrochloride up to 250 ° C yields the base compound of formula I, R = H. From this compound, the N-methyl derivative is prepared by formylation with boiling ethyl formate followed by reduction of the N-formyl derivative with lithium aluminum hydride. The N-benzyl derivative is obtained by reacting the base with benzyl chloride in 1-butanol at 110 ° C in the presence of potassium carbonate. The N- (2-hydroxybutyl derivative) is prepared by adding basic 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine to 1,2-epoxybutane.
Acylací základní látky fenylacetylchloridem a (3,4-dimetoxyfenyl)acetylchloridem připravené amidy se redukují hydridem lithnohlinitým na příslušný N-(2-fenyletyl)derivát a N-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)derivát. Demethylací právě uvedené dimetoxysloučeniny vroucí kyselinou bromovodíkovou se dospěje k N-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)etyl)derivátu základní látky. Konečně alkylací základního 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu 4-chlor-l-(4-fluorfenyl)butan-1-onem (Janssen P. A. J. et al., J. Med. Pharm. Chem. 1., 281, 1959) pri 110 až 120 °C <' se získá uvedený N-(4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl)derivát. Uvedené látky se převedou na soli neutralizací příslušnými kyselinami, přičemž preferovanými solemi jsou maleináty a hydroc.hloridy.The amides prepared by acylation of the base with phenylacetyl chloride and the (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl chloride are reduced with lithium aluminum hydride to the corresponding N- (2-phenylethyl) derivative and N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) derivative. Demethylation of the aforementioned dimethoxy compound with boiling hydrobromic acid affords the N- (2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl) derivative of the parent compound. Finally, alkylation of the base 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine with 4-chloro-1- (4-fluorophenyl) butan-1-one (Janssen PAJ et al., J. Med. Pharm. Chem. 1, 281, 1959) at 110 DEG-120 DEG C., said N- (4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl) derivative is obtained. Said substances are converted into salts by neutralization with the appropriate acids, the preferred salts being maleate and hydrochloride.
Všechny látky podle vynálezu jsou nové. Jejich identita byla zajištěna jednak analyticky, jednak pomocí spekter. V dále uvedených příkladech jsou uvedeny podrobnosti jednotlivých způsobů přípravy, které slouží jako ilustrace možností vynálezu; není jejich účelem popisovat všechny možnosti vynálezu.All substances according to the invention are novel. Their identity was ensured both analytically and using spectra. The following examples illustrate details of the various methods of preparation which serve to illustrate the possibilities of the invention; it is not intended to describe all the possibilities of the invention.
Příklad 1Example 1
1-(4-cyklopentylfenyl)piperazin1- (4-Cyclopentylphenyl) piperazine
Směs 52,2 g 4-cyklopentylanilinu, 15 ml etanolu, 37,2 g dietanolaminu, 50 ml vody a 60 ml kyseliny chlorovodíkové se přivede za atmosférického tlaku k varu a těkavé podíly se zvolna oddestilují. Teplota netěkavého zbytku se potom zvolna zvyšuje pomocí olejové lázně až dosáhne 230 až 250 °C. Po stání přes noc se tavenina přihřeje, rozpustí se v 500 ml vody, po ochlazení se roztok zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a bazický produkt se extrahuje směsí benzenu a éteru 3:7. Extrakt se vysuší pevným hydroxidem draselným a zpracuje se destilací.A mixture of 52.2 g of 4-cyclopentylaniline, 15 ml of ethanol, 37.2 g of diethanolamine, 50 ml of water and 60 ml of hydrochloric acid is brought to reflux at atmospheric pressure and the volatiles are slowly distilled off. The temperature of the non-volatile residue is then slowly increased with an oil bath until it reaches 230-250 ° C. After standing overnight, the melt is warmed, dissolved in 500 ml of water, after cooling, the solution is basified with 20% sodium hydroxide solution and the basic product is extracted with a 3: 7 mixture of benzene and ether. The extract was dried with solid potassium hydroxide and worked up by distillation.
První frakce (12,5 g) , vroucí při 120 až 130 °C/0,2 kPa, představuje regenerovaný 4-cyklopentylanilin. Žádaná báze destiluje potom při 175 až 184 °C/0,2 kPa a získá se ve výtěžku 49,0 g (86 i konversi). Produkt krystaluje z hexanu a taje při 79 až 80 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát tající při 166 až 167 °C (etanol).The first fraction (12.5 g), boiling at 120-130 ° C / 0.2 kPa, is recovered 4-cyclopentylaniline. The desired base is then distilled at 175-184 [deg.] C. / 0.2 kPa to give a yield of 49.0 g (86% conversion). The product crystallizes from hexane and melts at 79-80 ° C. Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate melting at 166-167 ° C (ethanol).
Příklad 2Example 2
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-metylpiperazin1- (4-Cyclopentylphenyl) -4-methylpiperazine
Směs 10,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu (příklad 1) a 25 ml mravenčenu etylnatého se vaří 6 h pod zpětným chladičem a potom se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek krystaluje z 30 ml hexanu a představuje 1-(4-cyklopentylfenyl)-4-formylpiperazin ve výtěžku 9,60 g (86 %), t.t. 123 až 124 °C (benzen-hexan).A mixture of 10.0 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine (Example 1) and 25 ml of ethyl formate was refluxed for 6 h and then evaporated under reduced pressure. The oily residue crystallized from 30 ml of hexane and represented 1- (4-cyclopentylphenyl) -4-formylpiperazine in a yield of 9.60 g (86%), m.p. Mp 123-124 ° C (benzene-hexane).
Roztok 14,0 g tohoto formylderivátu ve 150 ml benzenu se přikape k míchanému roztokuA solution of 14.0 g of this formyl derivative in 150 ml of benzene is added dropwise to the stirred solution
6,2 g hydridu lithnohlinitého ve 110 ml éteru a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem.6.2 g of lithium aluminum hydride in 110 ml of ether and refluxed for 5 h.
Po ochlazení se za míchání rozloží pomalým přidáním 25 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min, pevná látka se odfiltruje a promyje se benzenem. Odpařením filtrátu se získá v teoretickém množství (13,2 g) žádaná báze, která stáním krystaluje, t. t. 78 až 79 °C (benzen-pentan). Neutralizaci kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát tající při 180 až 181 °C (etanol).After cooling, the reaction is quenched with stirring by the slow addition of 25 ml of 20% sodium hydroxide solution, the mixture is stirred for 30 minutes, the solid is filtered off and washed with benzene. Evaporation of the filtrate gave the desired base (13.2 g) which crystallized on standing, m.p. 78 DEG-79 DEG C. (benzene-pentane). Maleic acid neutralization affords crystalline maleate melting at 180-181 ° C (ethanol).
Příklad 3 l-benzyl-4-(4-cyklopentylfenyl)piperazinExample 3 1-Benzyl-4- (4-cyclopentylphenyl) piperazine
K míchanému roztoku 6,8 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu (příklad 1) v 50 ml teplého 1-butanolu se přidá 5,0 g uhličitanu draselného a 4,4 g benzylchloridu a směs se míchá 6 h při 110 °C. Pevná látka se potom odfiltruje, promyje se benzenem a etanolem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se protřepe s roztokem 20 ml kyseliny chlorovodíkové v 80 ml vody. Vyloučený pevný dihydrochlorid produktu se zfiltruje, promyje vodou a benzenem a vysuší se ve vakuu; 8,0 g (76 %), t. t. 225 až 226 °C (v Koflerově bloku), resp. 235 až 237 °C (v kapiláře).To a stirred solution of 6.8 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine (Example 1) in 50 ml of warm 1-butanol was added 5.0 g of potassium carbonate and 4.4 g of benzyl chloride, and the mixture was stirred at 110 ° C for 6 h. . The solid is then filtered off, washed with benzene and ethanol, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the oily residue is shaken with a solution of 20 ml of hydrochloric acid in 80 ml of water. The precipitated solid dihydrochloride of the product is filtered, washed with water and benzene and dried in vacuo; 8.0 g (76%), m.p. 225 DEG-226 DEG C. (in the Kofler block); 235-237 ° C (in the capillary).
P ř í k 1 ad 4Example 1
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-hydroxybutyl)piperazinu1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2-hydroxybutyl) piperazine
K míchanému roztoku 6,1 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu v 15 ml metanolu v 15 ml se během 20 min přikape 4,0 g 1,2-epoxybutanu a směs se zahřívá 3 h na 55 až 60 °C. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, pevný zbytek se rozmíchá v 25 ml hexanu, odsaje, promyje, hexanem a vysuší ve vakuu. Získá se 6,1 g (76 %) báze, t. t.-lll až 112 °C (hexan). Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, t. t. 159 až 160 °C (etanoléter).To a stirred solution of 6.1 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine in 15 ml of methanol in 15 ml was added dropwise 4.0 g of 1,2-epoxybutane over 20 min and the mixture was heated at 55-60 ° C for 3 h. The volatiles were evaporated under reduced pressure, the solid residue was stirred in 25 ml of hexane, filtered off with suction, washed with hexane and dried in vacuo. 6.1 g (76%) of the base are obtained, m.p. -111-112 ° C (hexane). Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate, m.p. 159-160 ° C (ethanol ether).
Příklad 5Example 5
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-fenylety1)piperazin1- (4-Cyclopentylphenyl) -4- (2-phenylethyl) piperazine
K roztoku 6,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu (příklad 1) ve 25 ml chloroformu se přidá 4,4 g bezvodého uhličitanu draselného a k směsi se zamíchání přikape během 25 min roztok 4,8 g fenylacetylchloridu ve 20 ml chloroformu. Směs se potom vaří 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží přídavkem 40 ml vody a 10 ml 6% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po rozpuštění anorganických solí se organická fáze oddělí, promyje se 100 ml 6% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Protřepáním zbytku s 50 ml hexanu a ochlazením se indukuje krystalizace 1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(fenylacetyl)piperazinu, který se získá vy výtěžku 6,5 g (72 %) a který taje při 92 až 93 °C (cyklohexan).To a solution of 6.0 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine (Example 1) in 25 ml of chloroform was added 4.4 g of anhydrous potassium carbonate and a solution of 4.8 g of phenylacetyl chloride in 20 ml of chloroform was added dropwise over 25 minutes. The mixture is then refluxed for 90 minutes, quenched by addition of 40 ml of water and 10 ml of 6% sodium bicarbonate solution. After dissolution of the inorganic salts, the organic phase is separated, washed with 100 ml of 6% sodium bicarbonate solution, dried with calcium chloride. and evaporate. By shaking the residue with 50 ml of hexane and cooling, crystallization of 1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (phenylacetyl) piperazine is obtained, which is obtained in a yield of 6.5 g (72%) and melts at 92-93 ° C (cyclohexane). ).
Roztok 6,1 g tohoto amidu v 50 ml benzenu se zvolna přidá k míchanému roztoku 2,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml éteru a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min, pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek (5,9 g) představuje teoretický výtěžek na žádané bázi, která krystaluje z hexanu a taje při 104 až 105 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, který taje při 177 až 178 °C (etanol).A solution of 6.1 g of this amide in 50 ml of benzene is slowly added to a stirred solution of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether, and the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, it is quenched by the slow addition of 10 ml of 20% sodium hydroxide solution, stirred for 30 min, the solid is filtered off and the filtrate is evaporated. The solid residue (5.9 g) represents the theoretical yield on the desired base, which crystallizes from hexane and melts at 104-105 ° C. Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate which melts at 177-178 ° C (ethanol).
Příklad 6Example 6
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)piperazin1- (4-Cyclopentylphenyl) -4- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) piperazine
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 11,5 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu s 12,0 g (3,4-dimetoxyfenyl)acetylchloridu (Lindenmann A., Helv. Chim. Acta 32,As in the previous example, 11.5 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine are reacted with 12.0 g of (3,4-dimethoxyphenyl) acetyl chloride (Lindenmann A., Helv. Chim. Acta 32,
69, 1949) v 90 ml chloroformu za přítomnosti 9,2 g uhličitanu draselného (2 h vaření pod zpětným chladičem). Získá se 18,0 g (89 %) 1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenylacetyl) piperazinu, který taje při 121 až 122 °C (etanol).69, 1949) in 90 ml of chloroform in the presence of 9.2 g of potassium carbonate (refluxing for 2 h). 18.0 g (89%) of 1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenylacetyl) piperazine melting at 121 DEG-122 DEG C. (ethanol) is obtained.
Tento amid (17,5 g) se zredukuje podobně jako v předešlém příkladu pomocí 6,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 100 ml benzenu a 60 ml éteru. V teoretickém výtěžku (16,8 g) se získá žádaná krystalická báze, t. t. 105 až 106 °C (benzen-hexan). Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalická maleinát, t. t. 176 až 177 °C (etanol).This amide (17.5 g) was reduced, as in the previous example, with 6.0 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 100 ml of benzene and 60 ml of ether. The theoretical yield (16.8 g) yielded the desired crystalline base, m.p. 105-106 ° C (benzene-hexane). Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate, m.p. 176-177 ° C (ethanol).
Příklad 7Example 7
1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)etyl)piperazin1- (4-Cyclopentylphenyl) -4- (2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl) piperazine
Směs 9,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-4-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)piperazinu (příklad 6) a 120 g 46% kyseliny bromovodíkové se vaří 11 h pod zpětným chladičem (lázeň 150 až 160 °C). Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, přidá se přebytek vodného amoniaku a vyloučená pevná báze se zfiltruje. Rozpustí se ve 210 ml chloroformu, roztok se zfiltruje, odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml vroucího etanolu a roztok se opět odpaří. Získá se 6,70 g (81 %) žádané fenolické báze, t. t. 181 až 182 °C (etanol). Reakcí a kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, t. t. 203 až 205 °C (vodný etanol).A mixture of 9.0 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) -4- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) piperazine (Example 6) and 120 g of 46% hydrobromic acid is refluxed for 11 h (bath 150-50). 160 ° C). The volatiles were evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 100 mL of water, excess aqueous ammonia was added and the precipitated solid was filtered. It is dissolved in 210 ml of chloroform, the solution is filtered, evaporated, the residue is dissolved in 100 ml of boiling ethanol and the solution is again evaporated. Yield: 6.70 g (81%) of the desired phenolic base, m.p. 181 DEG-182 DEG C. (ethanol). Reaction with maleic acid gives a crystalline maleate, mp 203-205 ° C (aqueous ethanol).
Příklad 8Example 8
1-(4-cyklopetylfeny1)-4-(4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl)piperazin1- (4-Cyclopetylphenyl) -4- (4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl) piperazine
Směs 13,8 g 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu a 6,0 g 4-chlor-l-(4-fluorfei:/l)butan-l-onu (lit. citována) se zahřívá 50 h na 110 až 120 °C (vzdušný chladič s uzávěrem naplněným pevným hydroxidem draselným). Po ochlazení se tavenina rozvaří s 80 ml benzenu a po ochlazení se odsaje vyloučený hydrochlorid regenrovaného 1-(4-cyklopentylfenyl)piperazinu (7,7 g). Filtrát se promyje vodou a protřepe se ve 100 ml 1:9 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vzniknou tři vrstvy; hustá olejovitá vrstva se spojí s vodnou fází, směs se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a surová olejovitá báze se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru?A mixture of 13.8 g of 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine and 6.0 g of 4-chloro-1- (4-fluorophenyl) butan-1-one (lit. cited) is heated at 110-120 for 50 h. ° C (air cooler with cap filled with solid potassium hydroxide). After cooling, the melt is boiled with 80 ml of benzene and after cooling the precipitated 1- (4-cyclopentylphenyl) piperazine hydrochloride (7.7 g) is filtered off with suction. The filtrate is washed with water and shaken in 100 ml of 1: 9 dilute hydrochloric acid. Three layers are formed; the thick oily layer was combined with the aqueous phase, basified with 20% sodium hydroxide solution and the crude oily base was isolated by extraction with a mixture of benzene and ether?
7,7 g (65 %). Její čištění se provede chromatografií na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se předně oddělí 0,34 g méně polární komponenty a potom se eluuje žádaná krystalická báze, t. t. 112 až 113 °C (hexan-benzen). Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, t. t. 164 až 165 °C (etanol).7.7 g (65%). Purification is carried out by column chromatography on 200 g of neutral alumina (activity II). Elution with benzene first separates 0.34 g of the less polar component and then elutes the desired crystalline base, mp 112-113 ° C (hexane-benzene). Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate, m.p. 164-165 ° C (ethanol).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868060A CS257316B1 (en) | 1986-11-07 | 1986-11-07 | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868060A CS257316B1 (en) | 1986-11-07 | 1986-11-07 | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS806086A1 CS806086A1 (en) | 1987-09-17 |
| CS257316B1 true CS257316B1 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=5430695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868060A CS257316B1 (en) | 1986-11-07 | 1986-11-07 | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS257316B1 (en) |
-
1986
- 1986-11-07 CS CS868060A patent/CS257316B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS806086A1 (en) | 1987-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
| EP0541617A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines. | |
| FI78909C (en) | Process for the preparation of 2-piperazinylpyrimidine derivatives useful as a drug | |
| FI71936B (en) | FREQUENCY READING OF NEUROLEPTIC ACTIVATED 2-SUBSTITUTES-8-FLUORO-5- (4-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-4A 9B-TRANS-1H-PYRIDO / 4,3-B / INDOLDERIVAT | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| IL31735A (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivatives | |
| US3518270A (en) | 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production | |
| DK160486B (en) | N - (4-AMINO-2,2-DIPHENYL-BUTYL) - OR N- (3-AMINO-2,2-DIPHENYL-PROPYL) | |
| CS257316B1 (en) | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts | |
| US4087551A (en) | Amino-bicycloheptanes | |
| US3202669A (en) | 6-methoxy-1-(3, 4, 5-trimethoxy phenyl)-9h-pyrido [3, 4-b] indole and its acid addition salts | |
| HU195964B (en) | Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| US3151148A (en) | Cyano stilbene hypocholesterolemic | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| Bairam et al. | Synthesis Characterization and Biological Evaluation of Some Novel Substitute D-1, 3-Thaizine Congeners | |
| US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
| CS237331B2 (en) | Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| CS237487B1 (en) | 2-aminoethyletheres derived from 2-substituted 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-oles and salts of the same | |
| CS226465B1 (en) | Derivatives of 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine and salts thereof | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
| CS240698B1 (en) | Substituted 11-(piperidinoalkyl)-6,11-dihydrodibenzo (b,c) thiepin-11-carbonitriles | |
| DK144064B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N- (3β-HYDROXY-PHENYLTYOPROPYL) -3,3-DIPHENYLPROPYLAMINE OR SALTS THEREOF | |
| CS236549B1 (en) | Piperazinoalkanoles of dibenzo (b,e)thiepine series and their salts with maleic acid | |
| CS217947B1 (en) | 2-benzylcyclopentylamine,methylderivatives thereof and salts |