CS257175B1

CS257175B1 - Způsob přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-W2-acetylguaninu

Info

Publication number: CS257175B1
Application number: CS864329A
Authority: CS
Inventors: Viktor Zikan; Stanislav Radl
Original assignee: Viktor Zikan; Stanislav Radl
Priority date: 1986-06-12
Filing date: 1986-06-12
Publication date: 1988-04-15
Also published as: CS432986A1

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N2-acetylguaninu reakcí sodné soli N2-acetylguaninu a 2-acetoxyethoxymethylbromidu, přičemž se získaná směs 7- a 9-izomerů rozdělí bud sloupcovou chromatografií, nebo frakčním srážením roztoku izomerů diethyletherem. Popsaným způsobem dochází ke zvýšení výtěžku žádané látky, která slouží jako meziprodukt pro přípravu protivirového léčiva acykloviru.

Description

vynález se týká způsobu přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu.

Tato látka je výhodným meziproduktem pro přípravu protivirového léčiva acykloviru (japonský patent JP 5 980 685). V uvedeném patentu je popsána příprava 9-(2-acetoxyethoxy2 2 methyl)-N -acetylguaninu, spočívající v zahřívání N -acetylguaninu a 1-(acetoxymethoxy)-2-acetoxyethanu s kyselým katalyzátorem. Po chromatografickém rozdělení směsi byl získán 2

9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguanin v 26 % výtěžku, dále bylo získáno 52 % nežádoucího 7-izomeru. V názvu uvedená sloučenina byla také získána v 11 % výtěžku obdobným způsobem, kde byl místo N -acetylguaninu použit diacetylguanin (československý patent č. 196 384).

Uvedené nevýhody, spočívající hlavně v nízkých výtěžcích, odstraňuje způsob přípravy 2 2

9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu reakcí N -acetylguaninu a 2-acetoxyethoxymethyl2 bromidu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tem, že se deprotonuje N -acetylguanin hydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu, a takto vzniklá sodná sůl se míchá s 2-acetoxyethoxymethylbromidem, výhodně při teplotě místnosti. Další postup podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že dělení reakční směsi se provádí na koloně silikagelu (0,063 až 0,200 mm) a sloupec se promývá nejprve chloroformem a poté směsí chloroformu se 2 objemovými % methanolu. Po zpracování a popsaném chromatografickém rozdělení směsi se získá 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguanin ve 48 % výtěžku, dále se získá 2 nežádoucí 7-izomer ve 26 % výtěžku. 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguanin lze získat z reakční směsi podle vynálezu také frakčním srážením methanolického, ethanolického nebo chloroformového roztoku reakční směsi etherem.

v 2

Pri způsobu přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu podle vynálezu dochází k výraznému zvýšení výtěžku žádané sloučeniny (z 26 Ϊ na 48 *) a ke snížení množství vzniklého nežádoucího izomeru 7-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu (z 52 % na 26 %) . Při způsobu přípravy podle vynálezu dochází tedy k mnohem lepšímu využiti výchozích surovin.

Výchoz! N -acetylguanin lze výhodně připravit dle čs. AO 252 622 2-acetoxyethoxymethylbromid lze snadno připravit z 1,3-dioxolanu a acetylbromidu (Robins M. J., Hatfield P. W.:

Can. J. Chem. 60, 547, 1982).

• 2

Způsob přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu podle vynálezu je jednoduchý a poskytuje žádanou látku ve vyšším výtěžku.

Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují.

Přikladl

9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguanin

K míchané suspenzi N -acetylguaninu (3,84 g, 20 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) byl přidán 80% hydrid sodný (0,7 g, 23 mmol) a směs byla míchána 8 hodin při teplotě místnosti.

Po ochlazení na 0 °C byl přidán roztok 2-acetoxyethoxymethylbromidu (5,76 g, 30 mmol) v dimethylformamidu (5 ml), reakční směs byla míchána 1 h při 5 °C a 6 h při teplotě místnosti a poté byla ponechána přes noc stát. Po odpaření k suchu byl odparek povařen s chloroformem (500 ml), směs byla ochlazena a nerozpustný podíl byl odsát. Filtrát byl odpařen k suchu a odparek byl dělen chromatograficky na koloně silikagelu (250 g, 0,063 až 0,200 mm), nejprve byl sloupec promýván chloroformem (2 1) a poté směsí chloroformu s 2 objemovými % methanolu.

Bylo získáno 2,95 g 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N^-acetylguaninu (48 %) o t.t. 199 aŽ 201 °C, a 1,61 g 7-izomeru (26 %) o t.t. 185 až 187,5 °C.

Příklad 2

9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguanin

Reakční směs získaná způsobem popsaným v příkladu 1, byla po odpaření chloroformu rozpuštěna v ethanolu (25 ml) a roztok byl pozvolna srážen etherem (celkem 50 ml), směs byla ochlazena, nerozpustný podíl byl odsát a překrystalován z ethanolu. Bylo získáno 2,1 g látky (34 ») o t.t. 198,5 až 201 °C.

Claims

1. Způsob přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl) -N -acetylguaninu reakcí N -acetylguaninu a 2-acetoxyethoxymethylbromidu, vyznačující se tím, že se míchá roztok sodné soli N “acetylguaninu a 2-acetoxyethoxymethylbromidu v aprotickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu, s výhodou při teplotě místnosti, načež se směs vzniklých izomerů 7- a 9-(2-acetoxyethoxymethyl)2

-N -acetylguaninu rozdělí sloupcovou chromatografií, nebo frakčním srážením ethanolického, methanolického nebo chloroformového roztoku směsi izomerů diethyletherem.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloupcová chromatografie směsí 7- a

9-(2-acetoxyethoxymethyl)-N -acetylguaninu provádí na koloně silikagelu a sloupec se promývá nejprve chloroformem a poté směsí chloroformu a methanolu.