CS256238B1 - Aminy 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo-(b.f)thiocinové řady a jejich maleináty - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou aminy 11,12- -dihydro-6H-6,12-methanoldibenzo(b,f)- thiocinové řady obecného vzorce I ch2nr2 ve kterém R značí atom. vodíku nebo methyl, a jejich maleináty. Tyto látky se vyznačují inhibiční účinností vůči pathogenním i nepathogenním nižším houbám a plísním, což je činí použitelnými v chemotherapii mykotických infekcí. Jsou přístupné z 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo- (b,f)thiocin-12-karbonitrilu redukcí hydridem hlinitým, kterou se získá látka vzorce I, kde R = H, a následující methylací formaldehydem a kyselinou mravenčí, kterou resultuje látka vzorce I, kde R = CH^. Tyto látky jsou aminy, které neutralisací kyselinou maleinovou poskytují krystalické maleináty.

Description

Vynález se týká aminů 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocinové řady obecného vzorce I,

ch₂nr₂ ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich maleinátů.

Látky obecného vzorce I a jejich maleináty se vyznačují inhibiční účinnosti vůči pathogenním i nepathogenním nižším houbám a plísním, což je činí použitelnými v chemotherapii mykotických infekcí. Tak např. látka vzorce I, kde R = CH^, ve formě hydrogenmaleinátu inhibuje v testech in vitro růst mikroorganismů Trichophyton mentagrophytes a Aspergillus niger v koncentracích 50_zug/ml. Akutní jedovatost této látky u myši při orálním podání je vyjádřena střední smrtnou dávkou LDj-θ = 185 mg/kg. Kromě toho jsou látky'vzorce I, zejména látka, u níž R = H, meziprodukty synthesy dalších f armakodynami-qky _:a .antimikróbiálně účinných látek.

Látky podle vynálezu obecného vzorce I jsou nové a jsou'přístupně z ll,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-karbonitrilu vzorce'II,

CN jehož příprava je popsána v příkladu. Tento nitrll se v prvním stupni redukuje kovovým hydridem, s výhodou hydridem hlinitým, za vzniku látky I, R = Η. V druhém stupni se tento produkt methyluje, k čemuž lze s výhodou použít kyseliny mravenčí a formaldehydu při vyšší teplotě, t j. metodu podle Eschweilera a Clarkeho (Clarke Η. T. et al., J. Am. Chem. Soc. 55, 5 671,

1983; Moore M. L., Org. Reactions 5^ 301, 1949) . V prvním stupni používaný hydrid hlinitý se připraví in šitu reakcí hydridu lithnohlinitého s chloridem hlinitým v etheru (Fieser

L. F., Fieser M., Reagents for Organic Synthesis J_, 595, 1967 , Nystrom R. F., J. Am. Chem.

Soc. 77, 2 544, 1955) . Nové látky, ve vynálezu popsané, byly charakterisovány a identifikovány nejen analytickými, ale též spektrálními metodami. Způsob přípravy, popisovaný v příkladech, představuje ilustraci možností vynálezu, avšak není úkolem příkladů popisovat vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti vynálezu. V příkladech 1 a 2 popsanými postupy získané produkty vzorce I jsou base, které neutralisací kyselinami poskytují soli, z nichž některé jsou pro farmaceutické účely výhodnější než volné base. V tomto vynálezu jsou preferovány kyselé soli s kyselinou maleinovou, tj. hydrogenmaleináty, které jsou rovněž předmětem vynálezu.

Příklad 1

11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-ylmethylamin (I, R = H)

Roztok 1,6 g chloridu hlinitého v 10 ml etheru se po kapkách přidá k míchanému roztoku 0,6 g hydridu lithnohlinitého v 10 ml etheru v dusíkové atmosféře a potom se během 15 min přikape roztok 2,1 g 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-karbonitrilu (XI) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 2 ml vody a 5 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Po několika minutách míchání se vyloučená pevná látka odstraní odsátím a na filtru se důkladně promyje vroucím benzenem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek (2,1 g) se rozpustí v etheru a roztok se neutralisuje roztokem 0,95 g kyseliny maleinové v etheru. Vyloučený hydrogenmaleinát se isoluje filtrací, promyje se trochou etheru a vysuší se ve vakuu. Je to hydrogenmaleinát žádané base vzorce I (R = H), který se získá ve výtěžku 2,6 g (85 %) a po krystalisaci z ethanolu taje při 172 až 174 °C. Rozkladem vodným amoniakem poskytuje homogenní olejovitou basi vzorce I (R = H).

Použitý výchozí 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-karbonitril (II) nebyl v literatuře ještě uveden a proto je zde popsána jeho příprava ze známého 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilu (Seidlová V. et al., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965; Rajšner

M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 2 536, 1979) .

Směs 31,7 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilu, 90 g 1,2-dibromethanu a 3,0 g tetrabutylamoniumbromidu se homogenisuje mícháním a zahřátím na 70 °C. Ochladí se na 40 °C, přidá se 100 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 6,5 h při 50 až 55 °C. Po ochlazení se rozdělí mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (48,3 g) se chromatografuje na koloně 240 g silikagelu. Eluce se počíná směsí benzenu a petroletheru, kterou se vymyje 11,0 g nežádoucího ll-vinyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilu (t.t. 96 až 99 °C). Při pokračování eluce toutéž směsí rozpouštědel se získá 2,7 g dalšího homogenního produktu tajícího při 192 až 195 °C (benzen-petrolether), který je žádaným nitrilem vzorce II.

Příklad 2

N,N-dimethyl-ll,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-ylmethylamin (I, R = CH^)

Směs 2,15 g 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocin-12-ylmethylaminu (příklad 1), 2,5 ml 98% kyseliny mravenčí a 2,0 ml 40% roztoku formaldehydu se pod zpětným chladičem zahřívá 7 h na 100 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi benzen a 10% roztok hydroxidu sodného, benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Krystalický zbytek (2,3 g, 97 %), t.t. 119 až 123 °C, je prakticky čistá žádaná base vzorce I (R = CH^). Jedinou krystalisací z cyklohexanu se dosáhne konstantní t.t. 122 až 124 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 158 až 159 °C (ethanol-ether).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Aminy 11,12-dihydro-6H-6,12-methanodibenzo(b,f)thiocinové řady obecného vzorce I

   CH₂NR₂ ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich maleináty.

   (I),