CS255958B1

CS255958B1 - Způsob přípravy koordinační sloučeniny čtyřmocné platiny

Info

Publication number: CS255958B1
Application number: CS855536A
Authority: CS
Inventors: Frantisek Kiss; Jiri Novotny; Ivanka Zavodna; Dag Ruzicka
Original assignee: Frantisek Kiss; Jiri Novotny; Z Ivanka; Dag Ruzicka
Priority date: 1985-07-29
Filing date: 1985-07-29
Publication date: 1988-04-15
Also published as: CS553685A1

Abstract

Způsob přípravy koordinační sloučeniny čtyřmocné platiny obecného vzorce kde A^ a A£ je NH^, alifatický nebo/a alicyklický amin nebo/a diamin, X^ a 3e halogénid, ligand mono- nebo/a bi- nebo/a tridentátní organické kyseliny nebo/a hydroxykyseliny, jehož podstata s’počívá v tom, že se na koordinační sloučeninu dvojmocné platiny vzorce působí ultrazvukovými vlnami za současné oxidace vodným roztokem obsahujícím oxidační činidlo a popřípadě alifatický alkohol při teplotě 5 až 100 °C.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy koordinačních sloučenin čtyřmocné platiny obecného vzorce I

OH

kde Aj a A^ je NH^ alifatický anebo alicyklický amin anebo diamin, a X₂ je halogenid, ligand mono- anebo bi- anebo tri-dentátní organické kyseliny anebo hydroxykyseliny, dále označovaných jako komplexy I, vyznačujících se protinádorovou aktivitou.

Některé z těchto komplexů I jsou v současné době předmětem zájmu nejen experimentální, ale také již klinické protinádorové chemoterapie (např. Cisplatin, Current Status and New Developments, Ed.A.W.Prestayko, S.T.Tobe, S.K.Carter, Academie Press, New York, 1980; Fourth NCX-EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy Brusels, December 1983).

Podobně jako převážná většina účinných cytostatik i komplexy I jsou poměrně toxickými látkami a jejich výsledný léčebný efekt je daný poměrem protinádorového účinku a toxicity, z něhož vyplývá, že všechny vedlejší příměsi doprovázející komplexy I snižují výsledek léčeni vzhledem k tomu, že přispívá k toxicitě, avšak nikoliv anebo jen málo k protinádorovému účinku. Týká se to především koordinačních sloučenin dvojmocné platiny, které jsou podstatně toxičtější než odpovídající komplexy I čtyřmocné platiny, o čemž svědčí až lOnásobně nižší hodnoty LD^g pro myš.

Příprava některých komplexů I oxidací odpovídající sloučeniny dvojmocné platiny koncentrováným peroxidem vodíku za horka je popsána v literatuře (Izv.Sekt.platiny IONCH AN SSSR 17, 19 (1940); patent NSR č. 2 715 492). Nevýhodou těchto postupů je vedle tvorby nesnadno identifikovatelných a nestabilních vedlejších produktů, např. peroxosloučenin, neúplná oxidace výchozí dvojmocné sloučeniny platiny na komplex I přes poměrně agresivní reakční podmínky, což se projeví zvýšenou toxicitou produktu - znečištěného komplexu I. Další nevýhodou uvedených postupů je nemožnost přípravy tepelně labilních komplexů I.

Studiem chováni řady koordinačních sloučen platiny ve vodných roztocích různých oxidačních činidel, vystavených účinku ultrazvukových vln, byl vypracován původní postup přípravy koordinačních sloučenin čtyřmocné platiny vzorce I spočívající v tom, že 1 díl hmot. příslušné koordinační sloučeniny dvojmocné platiny vzorce II

(II) se pod vlivem ultrazvukových vln o frekvenci 5 až 500 kHz, výhodně 25 až 100 kHz, oxiduje ve 3 až 50 dílech hmot. vodného roztoku o hodnotě pH 1 až 8, obsahujícího oxidační činidlo o koncentraci 10^-5 i hmot. až 40 % hmot., výhodně 1 až 30 S hmot., a popřípadě alifatický alkohol, výhodně s počtem uhlíků 2 až 4 v množství 0,01 až 5 dílů hmot., při teplotě 20 °C až 100 °C.

Dále se výhodně postupuje tak, že se produkt separuje, výhodně filtrací a následným promy tím vodným roztokem, vodou anebo alkoholem a sušíí , případně se dále rafinuje rekrystalizací. Je výhodné, aby vodný roztok oxidačního činidla obsahoval peroxid vodíku anebo jeho meziprodukty tvořené účinkem ultrazvukových vln a tepla anebo peroxidy alkalických kovů anebo alicyklické anebo aromatické peroxokyseliny.

Výhodou výše popsaného postupu je možnost reprodukovatelné přípravy biologicky aktivních komplexů I, jejichž čistota zjišťovaná tenkovrstvou a vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií je vyšší než komplexů I, připravených známým způsobem.

Výhody tohoto postupu potvrzují také výsledky biologického testování některých komplexů I připravených postupem podle tohoto vynálezu. Např. pro cis-dichloro-bis-(izipropylamin)-trans-dihydroxoplatičitý komplex připravený výše uvedeným postupem byla pro myš stanovena hodnota = 98 mg/kg, zatímco švýcarský patent č. 632 672 uvádí 54 mg/kg, což představuje téměř dvakrát vyšší toxicitu.

Příklad 1

Způsob přípravy komplexu 1-1

OH
^NH3^~	1 ^Pt-^	-Cl

^NH3	OH	^C1

g cis-diammindichloroplatnatého komplexu vzorce (NH^^PtC^ se rozsuspenduje ve 100 g vodné ho roztoku o pH 4,5 obsahujícího 7 % hmot. peroxidu vodíku a při teplotě 40 °C se na suspenzi působí ultrazvukovými vlnami o frekvenci 25 kHz po dobu 30 minut.

Vzniklý světle žlutý mikrokrystalický produkt se separuje filtrací na skleněné fritě, promyje po částech asi 50 ml vody, dokonale odsaje a suší do konstantní hmotnosti.

Získá se 8 g produktu obsahujícího méně než 1 % hmot. výchozího toxičtějšího komplexu dvojmocné platiny.

Hodnota ΙΌ,-θ pro myší při intravenózním podání vodného roztoku komplexu 1-1 je vyšší než 120 mg/kg, zatímco výchozí sloučenina dvojmocné platiny má hodnotu LD₅q = 13 mg/kg.

Příklad 2

Způsob přípravy komplexu 1-2

OH i-C„H₇NH₉-^_ | ^^-Cl ^J (1-2) i-C^H-NH₉—' I Cl ^J OH

Na suspenzi tvořenou 20 g cis-(i-C₃HyNH₂)₂PtCl₂ a 200 g vodného roztoku peroxidu vodíku o koncentraci c_{H A} = 25 % hmot. a pH roztoku 4 se při teplotě 45 °C působí ultrazvukovými vlnami o frekvenci 25 kHz po dobu 30 minut. Poté se do reakční směsi přidá 30 g izopropylalkoholu a dalších 100 g roztoku peroxidu vodíku a v reakci se za stejných podmínek pokračuje ještě 30 minut. Vzniklá světle žlutá mikrokrystalická látka se separuje filtrací, promyje vodou a rekrystalizuje.

Konečný produkt po usušení má obsah hlavní látky o vzorce 1-2 minimálně 97 i hmot..

Hodnota LDgg pro myš po intravenózní aplikaci vodného roztoku produktu je asi 98 mg/kg.

Protinádorová účinnost vyjádřená přežitím myší s implantovanou leukémii P 388 léčených komplexem 1-2 proti neléčeným zvířatům dosahuje při dávce 20 až 40 mg/kg hodnoty 150 až 200 %.

Příklad 3

Způsob přípravy komplexu 1-3

OH

NH

_ooc

-OOC x>

(1-3)

Na suspenzi tvořenou 10 g cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu a 100 g vodného roztoku peroxidu vodíku o koncentraci c^ θ = 15 % hmot. a pH roztoku 5 se při teplotě 35 °C působí ultrazvukovými vlnami o frekvenci²25 kHz po dobu 10 minut. Produkt se separuje filtrací na fritě, promyje ledovou vodou a suší do konstantní hmotnosti při teplotě do 55 °C.

Získá se 6 g mikrokrystalické látky obsahující minimálně 90 % hmot. komplexu 1-3, jehož hodnota LDj-θ pro myš při intraperitoneálním podání je vyšší než 150 mg/kg.

Příklad 4 g cis-diamin-1,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu se rozsuspenduje ve 100 g vody. Po dobu 1 hodiny se suspenze sytí kyslíkem při teplotě 45 °C za současného působení ultrazvukových vln o frekvenci 50 kHz a tvorby oxidačních produktů o rovnovážné koncentraci 1.10 % hmot. Produkt se separuje filtrací, promyje ledovou vodou a suší při teplotě do 55 °C.

Získá se 5 g mikrokrystalické látky vyznačující se biologickou aktivitou uvedenou v příkladu 3

Příklad 5

Způsob přípravy komplexu 1-4

OH

Na suspenzi, tvořenou 10 g 1,2-diaminocyklohexanmalonátoplatnatého komplexu vzorce

;CH₀

100 g vodného roztoku peroxidu vodíku o koncentraci c^ % hmot. a pH 4 se při teplotě reakce přidá celkem 1 g n-butylalkoholu. Produkt se izoluje filtrací, rekrystalizuje z vodného roztoku suší při teplotě do 50 °C.

Získaný produkt obsahuje 95 % hmot. komplexu 1-4.

Příklad 6

Způsob přípravy komplexu 1-1

Na suspenzi, tvořenou 10 cis-diammindichloroplatnatého komplexu a 200 g 15% vodného roztoku kyseliny peroxyoctové, předem neutralizovaného hydroxidem sodným napH 4,6 se působí ultrazvukovými vlnami o frekvencí 25 kHz při teplotě 25 °C po dobu 30 minut. Žlutá krystalická látka se izoluje filtrací, promyje a suší jak je uvedeno v příkladu 1.

Příklad 7

Způsob přípravy komplexu 1-5

OH

Na směs 10 g cis-dichloro-1,1-bis(aminometyl)-cyklohexanplatnatého komplexu vzorce

a 150 g 30% vodného roztoku peroxidu vodíku o pH 4,0 se působí ultrazvukovými vlnami o frekvenci 25 kHz po dobu 60 minut při teplotě 50 °C. Během dalších 60 minut,se přidá po částech g výše uvedeného vodného roztoku peroxidu vodíku a 3 g butylalkoholu. Produkt se izoluje 4 filtrací, promyje vodou a etanolem a suší za sníženého tlaku 5.10 Pa.

Získá se 5 g komplexu 1-5.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy koordinační sloučeniny čtyřmocné platiny vzorce I kde A^ a A₂ je NH^, ligand mono- a/nebo tím, že 1 díl hmot.

alifatický a/nebo alicyklický amin a/nebo diamin, X^ a X₂ je halogenid, bi- a/nebo tridentátní organické kyseliny a/nebo hydroxykyseliny vyznačený koordinační sloučeniny dvojmocné platiny vzorce II (II) se působení ultrazvukových vln o frekvenci 6 kHz až 500 kHz, výhodně 25 až 100 kHz, oxiduje ve 3 až 50 dílech hmot. vodného roztoku o hodnotě pH 1 až 8, obsahujícího oxidační činidlo o koncentraci 10^-5 % hmot., výhodně 1 až 30 % hmot. a popřípadě alifatický alkohol, výhodně s počtem uhlíků 2 až 4 v množství 0,01 až 5 dílů hmot., při teplotě 5 až 100 °C, výhodně 20 až 60 a získaný komplex I se separuje a/nebo dále rafinuje.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že vodný roztok obsahuje jako oxidační činidlo peroxid vodíku a/nebo jeho meziprodukty tvořené účinkem ultrazvukových vln a tepla na roztok sycený kyslíkem a/nebo peroxidy alkalických kovů a/nebo alifatické a/nebo alicyklické a/nebo aromatické peroxykyseliny.