CS254998B2 - Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production - Google Patents
Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production Download PDFInfo
- Publication number
- CS254998B2 CS254998B2 CS865529A CS552986A CS254998B2 CS 254998 B2 CS254998 B2 CS 254998B2 CS 865529 A CS865529 A CS 865529A CS 552986 A CS552986 A CS 552986A CS 254998 B2 CS254998 B2 CS 254998B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- bis
- propane
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QKOVXHUMKAHGAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC(O)CN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QKOVXHUMKAHGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZETOBIPHNWNTSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[3-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CCCN2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 ZETOBIPHNWNTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VYCUQEFOPNMQJI-UHFFFAOYSA-N propane;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CCC VYCUQEFOPNMQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NQQOYMCCMFTXBC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propan-1-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 NQQOYMCCMFTXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBXSJULZYXPGKC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propane-1,3-dione;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 NBXSJULZYXPGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNHRNZHTSMPVLH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(2-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.ClC1=CC=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2)CC1 GNHRNZHTSMPVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECYJNLDDSHFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]propyl]-1,4-diazepane tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC2)CCC1 RECYJNLDDSHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZANDVWPEXELMB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 SZANDVWPEXELMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDIJNJOPCRNJU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[4-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]butan-2-yl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(C)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PYDIJNJOPCRNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUVHYLYTJGNFGD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[4-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]butyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 LUVHYLYTJGNFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIKFRGLPBWRWQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)CC1 CIKFRGLPBWRWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGDUTOJQPPQJGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(C)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(C)=CC=3)CC2)CC1 AGDUTOJQPPQJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLRDRZGFQHWNCX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-4-[3-[4-[3-(4-chlorophenyl)propyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCCN1CCN(CCCN2CCN(CCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 LLRDRZGFQHWNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOXNIXHRZFCQNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-[3-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(CN2CCN(CCCN3CCN(CC=4C=C(C(Cl)=CC=4)C(F)(F)F)CC3)CC2)=C1 IOXNIXHRZFCQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTWGXALRPVAXNP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-phenacylpiperazin-1-yl)propyl]piperazin-1-yl]-1-phenylethanone;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 NTWGXALRPVAXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGAZFBAPIAPAMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]-1-phenylethanol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)CN(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC(O)C1=CC=CC=C1 UGAZFBAPIAPAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SLUUUIRFKAODIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]propane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC2)CCC1 SLUUUIRFKAODIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVWVWAFFAEXAY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)-4-[3-[4-(1-phenylethyl)piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(C)N(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 PKVWVWAFFAEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYWVFRMVPGOSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-4-[3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]propyl]piperazine;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCN(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 DIYWVFRMVPGOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJHEVQGYQYOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperazin-1-ylpropyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCCN1CCNCC1 DOJHEVQGYQYOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIHYMWUBKINJP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-[3-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCN2CCN(CC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XTIHYMWUBKINJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZFNVMQHZZBTO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)CC2)CC1 QBZFNVMQHZZBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONOUNVFKJDTHU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-bromophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Br)=CC=3)CC2)CC1 CONOUNVFKJDTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPUGLQANJPLKN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-bromophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Br)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Br)=CC=3)CC2)CC1 VYPUGLQANJPLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDRHDARDFHSMM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butoxyphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OCCCC)=CC=3)CC2)CC1 WXDRHDARDFHSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOYAPIMLBGUQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butoxyphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OCCCC)=CC=3)CC2)CC1 XLOYAPIMLBGUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKMNSKUTIIYHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]propyl]-2,5-dimethylpiperazine;dihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC1CN(CCCN2C(CN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(C)C2)C)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FLKMNSKUTIIYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDGNIXPMEPQU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)CC2)CC1 YIMDGNIXPMEPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBWMYWSOSDARE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-4-[3-[4-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]propyl]-1,4-diazepane tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCCN1CCN(CCCN2CCN(CCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC2)CCC1 CNBWMYWSOSDARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPRGNLBONUHQY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GBPRGNLBONUHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXUKZCMNKLUTF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethyl)benzene Chemical compound ClCCC1=CC=C(Cl)C=C1 KMXUKZCMNKLUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YCWDJUYBLHBSSZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1Cl YCWDJUYBLHBSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- NHASYXQIFQAOGC-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-[hydroxy(phenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]-phenylmethanol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)N(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1C(O)C1=CC=CC=C1 NHASYXQIFQAOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWWLFDWMEMAETR-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[3-[4-[(4-acetyloxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OC(C)=O)=CC=3)CC2)CC1 AWWLFDWMEMAETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUXEYVSWSLTEV-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[3-[4-[(4-acetyloxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl] acetate;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OC(C)=O)=CC=3)CC2)CC1 FRUXEYVSWSLTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových bis-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl) alkanů a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné Složky léčiv, zejména jako antialergika a protizánětíivě prostředky.The present invention relates to a process for the preparation of novel bis- (piperazinyl- or homopiperazinyl) alkanes and their physiologically acceptable acid addition salts, which have valuable pharmacological properties and can be used as active pharmaceutical ingredients, in particular as antiallergics and anti-inflammatory agents.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy sloučeniny obecného vzorceCompounds of the general formula are known in the art
r~\ r~~\r ~
C^N^N-ÍC^-N^N-CH.,C ^ N ^ N-C ^ -N ^ N-CH.,
v němž n znamená jedno z čísel 2, 6, 8, 9 nebo 10, které popsali S. Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa a A. M. Russo v Farmaco, Ed. Sci. 20,wherein n is one of the numbers 2, 6, 8, 9 or 10 described by S. Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa, and A. M. Russo in Farmaco, Ed. Sci. 20,
229 (1965). Tyto sloučeniny mají účinek podobný účinku kurare.229 (1965). These compounds have an effect similar to that of curare.
J. van Alpen popisuje v Rec. Trav. Chim. 55, 835 (1936) syntézu polyaminů vzorcůJ. van Alpen describes in Rec. Trav. Chim. 55, 835 (1936) the synthesis of polyamines of formulas
'-Λ h^ch^cHg-n^N~c -Λh ^ ch ^ cHg-n ^ N-c
bez údaje o jejich biologické účinnosti. Práce C. B. Pollarda, W. M. Lautera a Nwithout any indication of their biological activity. The works of C. B. Pollard, W. M. Lauter and N
O. Nuessleho v J. Org. Chem. 24, 764 (1959) se týká výroby sloučenin obecného vzorceO. Nuessle in J. Org. Chem. 24, 764 (1959) relates to the preparation of compounds of the general formula
N N~CH.-CHrCH~- N Ν-Λ Λ~Ρ v němž Také zde chybí jakékoli údaje o účinku těchto sloučenin.N N - CH - CH - CH - - N Ν - Λ němž Ρ Λ němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž němž
R znamená vodík, alkylovou skupinu nebo V belgickém patentovém spisu č. 633 453 halogen. se popisují sloučeniny obecného vzorceR is hydrogen, alkyl or halogen in Belgian Patent 633,453. describes compounds of the general formula
V 7V 7
N7 N N~C Η; CH; CHf N v.=./ \_/ 4 χ/N7 NN ~ CΗ; CH; CHf N v =. / \ _ / 4 χ /
v němžin which
R znamená halogen nebo alkoxyskupinu, které mají antimalarický účinek, anthelmintický účinek a účinek proti amébám.R is halogen or alkoxy having antimalarial, anthelmintic and amoebic activity.
Konečně popisují M. J. Dorokhova, V. A. Chernow, S. M. Minakova, O. Y. Tikhonova a A. N. Zamskaya, Khím.-Farm. Zh., 10, 36 (1976), (C. A. 85, 78 079) sloučeniny obecného vzorceFinally, they describe M. J. Dorokhova, V. A. Chernow, S. M. Minakova, O. Y. Tikhonova and A. N. Zamskaya, Khim.-Farm. Zh., 10, 36 (1976), (C.A. 85, 78 079)
CHCH
Z~\ /—\From ~ \ / - \
N N-ÍCHJrfN fo L \~.y v němž n znamená jedno z čísel 2, 3, 6 nebo 10. Tyto sloučeniny slouží jako výchozí látky pro sloučeniny obecného vzorce VI.N, N-fo ÍCHJrfN L \ ~ .yv wherein n denotes one of the numbers 2, 3, 6 or 10. These compounds serve as starting materials for compounds of formula VI.
Předmětem předloženého vynálézu je způsob výroby nových bls-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl) alkanů obecného vzorce I /?, \-ySUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of novel bls- (piperazinyl- or homopiperazinyl) -alkanes of the formula (R), (R).
Ra f5 Λλ N N-c-/-C-fo N (R5)x Ra f 5 Λλ N N - c - / - C - f N (R 5 ) x
(I)(AND)
284998 ve kterém284998 in which
Ri a R2, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru, trifluormethylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,R 1 and R 2, which are the same or different from each other, are hydrogen, methyl, C 1 -C 4 alkoxy, chlorine, bromine, fluorine, trifluoromethyl or acetoxy,
R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,R3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
Rl znamená atom vodíku nebo společně s R3 znamená oxoskupinu s tím, že m má jiný význam než nulu, n a m znamenají číslo· 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet není vyšší než 3,R1 is hydrogen or together with R3 is oxo, m being other than zero, n and m being 0, 1 or 2, the sum of which is not more than 3,
A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu,A represents a methylene group or an ethylene group,
Rs znamená atom vodíku nebo znamená methylovou skupinu na atomech uhlíku piperazinového kruhu, tj. když A znamená skupinu —-CH2—, x znamená číslo 1 až 4,R 5 represents a hydrogen atom or represents a methyl group on the carbon atoms of the piperazine ring, i.e. when A represents a group -CH 2 - x represents a number from 1 to 4,
Re, Rz, Re a R9 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboR e, R 2, R e and R 9 are the same or different from each other and are hydrogen or methyl, or
R6 a R7 nebo/a Re a R9 znamenají společně oxoskupinu, aR6 and R7 or / and R6 and R9 together represent oxo, and
X znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami.X represents a C 1 -C 2 alkylene chain optionally substituted by a hydroxy group and their physiologically acceptable acid addition salts.
Výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce I* z?A preferred subgroup of compounds of formula (I) are those of formula (I *);
R<R <
Z-Λ RfZ-Λ R f
T8 cIT 8 cI
ve kterém symboly R2‘, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru,wherein R 2 stejné, which are the same or different from each other, represents a hydrogen atom, a methyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or a chlorine atom,
R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,R3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
Ri znamená atom vodíku nebo společně s R3 znamená oxoskupinu s tím, že m má jiný význam než nulu, n a m znamenají číslo 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet není vyšší než 3,R1 represents a hydrogen atom or together with R3 represents an oxo group, m having a meaning other than zero, n and m being 0, 1 or 2, the sum of which is not more than 3,
Re, R7, Re a Re jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, aR e, R 7, R e and R e are the same or different from each other and are hydrogen or methyl, and
X znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.X represents a C 1 -C 2 alkylene chain optionally substituted by a hydroxy group, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I“ í-Q-i χ—-ξParticularly preferred are the compounds of formula (I) -Q-I-Q-I
N N-C-CH-C-N R1lf R1ÓN NC-CH-CN R 11f R 10
it) v němžit) in which:
Rí3 a Rti znamenají vodík nebo společně znamenají oxoskupinu,R 3 and R 1 are hydrogen or together are oxo,
Ris a Ris znamenají vodík nebo společně znamenají oxoskupinu,Ris and Ris represent hydrogen or together represent oxo,
Ri7 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a a a b znamenají číslo 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.R 17 is hydrogen or hydroxy, and a and b are 1, 2, 3 or 4, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Podle tohoto vynálezu se nové bis-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyljalkany obecného vzorce I připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI ϊ-According to the present invention, the novel bis- (piperazinyl- or homopiperazinyl) alkanes of the formula I are prepared by preparing a compound of the formula
i ř .. u·i ř .. u ·
IAND
J 8 nají společně oxoskupinu, (působením obvyklých hydrogenačních činidel, jako hydriduJ 8 together form an oxo group (by the action of conventional hydrogenating agents such as hydride
P sodnoboritého.P sodnoboritý.
; .8 A—\ Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazíc·'?/ NH ké a tvoří tudíž adiční soli s anorganickými ’ *T \ , / nebo organickými kyselinami.; The compounds of formula (I) are basic NH 3 and thus form addition salts with inorganic acids and / or organic acids.
‘ Ί Jako příklady netoxických, fyziologicky !'g , ň i použitelných adičních solí s kyselinami lze a (y i ) uvést soli, které se získávají reakcí s:'Ί As examples of non-toxic, physiologically ! The acid addition salts which can be used include the salt (s) obtained by reaction with:
v němžin which
Rs, R6, R7, Rs, R9, A, X a x mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce VIIR 5, R 6, R 7, R 8, R 9, A, X and x are as defined above, with a compound of formula VII
v němžin which
Ri, R2, R3, Ri, n a m mají shora uvedený význam,R1, R2, R3, R1, n and m are as defined above,
Y znamená reaktivní skupinu, jako například chlor, brom, jod, aktivovanou esterovou skupinu či hydroxyskupinu.Y represents a reactive group such as chlorine, bromine, iodine, an activated ester group or a hydroxy group.
Kondenzační reakce podle vynálezu se může provádět v přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla. Používat se mohou vodná nebo organická inertní rozpouštědla, přičemž volba rozpouštědla závisí na povaze reakčních složek.The condensation reaction of the invention may be carried out in the presence or absence of a solvent. Aqueous or organic inert solvents may be used, the choice of solvent depending on the nature of the reactants.
Jako příklady takových rozpouštědel lze uvést:Examples of such solvents include:
dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, ethoxyethanol a alkanoly s až 5 atomy uhlíku, popřípadě s přídavkem vody.dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dioxane, ethoxyethanol and alkanols of up to 5 carbon atoms, optionally with the addition of water.
Používat se mohou také aromatická rozpouštědla. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu.Aromatic solvents may also be used. Preferably, the reaction is carried out in the presence of an acid binding agent such as triethylamine, an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide.
Reakční teplota závisí na výchozích látkách a na rozpouštědle používaném pro tuto reakci a pohybuje se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Reakční doba závisí na teplotě a pohybuje se od několika minut až do několika hodin.The reaction temperature depends on the starting materials and the solvent used for this reaction and is between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction time depends on the temperature and ranges from a few minutes to several hours.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená hydroxyskupinu, je možno získat tak, že se o sobě známým způsobem hydrogenuje sloučenina, ve které R3 a R4 znamehalogenovodíkovou kyselinou, výhodně s chlorovodíkovou kyselinou nebo s bromovodíkovou kyselinou, s dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, o-fosforečnou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, propionovou kyselinou, máselnou kyselinou, octovou kyselinou, jantarovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou apod.Compounds of formula I in which R3 is hydroxy may be obtained by hydrogenating in a known manner a compound in which R3 and R4 are hydrohalic acid, preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, o. -phosphoric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, propionic acid, butyric acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like;
Výchozí sloučeniny pro postup podle vynálezu jsou známými sloučeninami nebo se mohou vyrábět o sobě známými metodami.The starting compounds for the process according to the invention are known compounds or can be prepared by methods known per se.
Sloučeniny obecného vzorce VI se popisují v britském patentovém spisu č. 480 358 a Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), referováno v C. A. 85, 78 079.Compounds of formula VI are disclosed in British Patent Specification 480,358 and Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), reported in C.A. 85, 78 079.
Postupem podle vynálezu se mohou vyrobit například dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami:The following compounds of the formula I as well as their acid addition salts can be prepared by the process according to the invention:
1.3- bis- [ 4- (hydroxybenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (hydroxybenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1.3- bis-(4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- (4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride,
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -2-hydroxypropan,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxypropane,
1.4- bis-[ 4-(4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl] butan-hemihydrát,1,4-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] butane hemihydrate,
1,3-bis- (4-henzyl-l-piperazinyl) propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- (4-henzyl-1-piperazinyl) propane-tetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (4-f luorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl )-l-piperazinýl ] -1-oxopropan-trihydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1-oxopropane trihydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1-methylpropan-tetrahydrochlorid-hemlhydrát,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1-methylpropane tetrahydrochloride heml hydrate,
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzylhydryl) -1-piperazinyl jpropan-dihydrochlorid-dihydrát, l,3bis-(4-fenacyl-l-piperazinyl)propan-tetrahydrochlorid-monohydrát,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzylhydryl) -1-piperazinyl] propane dihydrochloride dihydrate, 1,3bis- (4-phenacyl-1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride monohydrate,
1.3- bis- [ 4- (2-fenyl-2-hydroxyethyl) -1-pipe razinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1.3- bis-(4-fenethyl-l-piperazinyl)propan-dihydrochloríd-dihydrát,1,3-bis- (4-phenethyl-1-piperazinyl) propane dihydrochloride dihydrate,
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1,3-dioxopropan-dihydrochlorid-monohydrát,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1,3-dioxopropane dihydrochloride monohydrate,
1.3- bis-[ 4- (4-chlorfenethyl)-1-piperazinyl ]propan,1,3-bis- [4- (4-chlorophenethyl) -1-piperazinyl] propane,
1.3- bis- [ 4- (1-fenylethyl) -1-piperazinyl ] pro pan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (1-phenylethyl) -1-piperazinyl] for pan-tetrahydrochloride,
1.3- bis-14- (4-chlorbenzyl-2,5-dimethyl-lpiperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid-dihydrát,1,3-bis-14- (4-chlorobenzyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride dihydrate,
1.3- bis- ( 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl J propan,1,3-bis- (4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl) propane,
1.3- bis- [ 4- (3,4 dichlorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (3,4-dichlorobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1.3- bis-'[ 4- (2-chlorbenzyl) -1-piperazinyl j propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (2-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1.3- bis- [ 4- (4-methy lbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (3-chlor benzyl) -1-piperazinyl ] propan-dihydrochlorid-dihydrát,1,3-bis- [4- (3-chloro-benzyl) -1-piperazinyl] propane dihydrochloride dihydrate,
1,3-bis- [ 4- (3-/4-chlorf enyl/propyl) -1-pipera zinyl jpropan-tetrahydrochlorid-monohydrát,1,3-bis- [4- (3- (4-chlorophenyl) propyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride monohydrate,
1,3-bis- [ 4- (4-bu toxybenzyl) -1-piperazinyl ] propan,1,3-bis- [4- (4-butoxybenzyl) -1-piperazinyl] propane,
1,3-bis- [ 4- (4-acetoxybenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-acetoxybenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (4-brombenzyl) -1-piperazinyl ] propan,1,3-bis- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] propane,
1.3- bis- [ 4- (4-chlor-3-trif luormethylbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1.3- bis-[4-(4-/4-chlorbenzyl/-2,3,5,6-tetramethyl) -1-piperazinyl ] propan,1,3-bis- [4- (4- (4-chlorobenzyl) -2,3,5,6-tetramethyl) -1-piperazinyl] propane,
1.3- bis- ( 4- (4-/4-chlorf enylbutyl/) -1-piperazinyl] propan,1,3-bis- (4- (4- (4-chlorophenylbutyl)) -1-piperazinyl) propane,
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-homopiperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-homopiperazinyl] propane tetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (3 -/4-chlorfenyl/propyl) -1-homopiperazinyl ] propan-tetr ahydrochlor id,1,3-bis- [4- (3- (4-chlorophenyl) propyl) -1-homopiperazinyl] propanetetrahydrochloride,
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl j-l-homopiperazinyl)-l,3-dioxopropan.1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-homopiperazinyl] -1,3-dioxopropane.
Následující příklady slouží k bližšímu ob» jasnění vynálezu, aniž by však jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.The following examples serve to illustrate the invention in greater detail without, however, limiting its scope in any way.
PřikladlHe did
1.3- bis- [ 4- (4-chlor-3-trif luormethylbenzyl)-1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-Bis- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Směs 11,5 g 3-chlor-4-trifluormethyIben·· zylchloridu, 5,3 g l,3-bis-(l-piperazinyl)propanu, 50 g ethanolu a 7,0 g trlethylaminu se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přimísí 150 ml vody a směs se pětkrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené etherické extrakty se třikrát promyjí vždy 100 ml 1M roztoku uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se až do vznikuA mixture of 11.5 g of 3-chloro-4-trifluoromethylbenzyl chloride, 5.3 g, 3-bis- (1-piperazinyl) propane, 50 g of ethanol and 7.0 g of trlethylamine is heated under reflux for 16 hours. . The reaction mixture is then concentrated in vacuo, 150 ml of water are added to the residue, and the mixture is extracted five times with 100 ml of ether each time. The combined ether extracts were washed three times with 100 ml of 1M sodium carbonate solution each time, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow solid.
6,8 g žlutého oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml hexanu a roztok se zfiltruje. Filtrát se třikrát extrahuje vždy 20 ml 2% vodného roztoku octové kyseliny, přičemž se žádaný produkt objevuje ve 2. a 3. extraktu [sledováno chromatografii na tenké vrstvě).6.8 g of a yellow oil. This oil was dissolved in hexane (100 mL) and filtered. The filtrate was extracted three times with 20 ml of 2% aqueous acetic acid each time, the desired product appearing in extracts 2 and 3 (monitored by thin layer chromatography).
Tyto extrakty se spojí, zalkalizují se silně 2N roztokem hydroxidu sodného a převede se extrakce 100 ml směsí etheru a hexanu (1:1). Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbylý olej (2,6 g) se rozpustí v 10 ml methanolu. Po přidání 30 ml etheru nasyceného chlorovodíkem se získá bílá sraženina. Přidá se dalších 50 ml etheru a sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z methanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 265 až 268 °C (nad 250 °C rozklad).These extracts were combined, basified strongly with 2N sodium hydroxide solution and extracted with 100 mL of ether / hexane (1: 1). The extract was dried over anhydrous potassium carbonate and then the solvent was evaporated. The residual oil (2.6 g) was dissolved in 10 ml of methanol. Addition of 30 ml of ether saturated with hydrogen chloride gave a white precipitate. An additional 50 mL of ether was added and the precipitate was filtered off and recrystallized from methanol. The title compound is obtained as colorless crystals, m.p. 265-268 ° C (dec. 250 ° C).
Příklad 2Example 2
1.3- bis- [ 4- (4-chlorfeny lethyl) -l-piperazinyl]propan1,3-bis- [4- (4-chlorophenylethyl) -1-piperazinyl] propane
Směs 10 g 4-chlorfenylethylchloridu, 5,3 gramu 1,3-bis-(1-piperazinyl)propanu, 50 g ethanolu a 7,0 g triethylamínu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku po odpaření se přidá 150 ml vody. Výsledná směs se extrahuje etherem (5 χ 100 ml) a spojené extrakty se promyjí 1M roztokem uhličitanu sodného (3 X 100 ml).A mixture of 4 g of 4-chlorophenylethyl chloride, 5.3 g of 1,3-bis- (1-piperazinyl) propane, 50 g of ethanol and 7.0 g of triethylamine is heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure and 150 ml of water are added to the evaporation residue. The resulting mixture was extracted with ether (5 x 100 mL) and the combined extracts were washed with 1M sodium carbonate solution (3 X 100 mL).
Výsledný etherický roztok se třikrát extrahuje vždy 300 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vodný extrakt se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje třikrát vždy 200 ml etheru. Etherický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se, filtrát se odpaří a odpa11The resulting ethereal solution was extracted three times with 300 ml of 1N hydrochloric acid each. The aqueous extract was basified with 2N sodium hydroxide solution and the product was extracted three times with 200 ml of ether each time. The ethereal extract was dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated and evaporated.
5 4 9 98 rek se překrystaluje z heptanu za vzniku5 4 9 98 rec is recrystallized from heptane to give
1,3-bis- [ 4- (4-chlorf enylethyl )-l-piperazinyl] propanu ve formě bílého krystalického produktu (teplota táni 87 až 88 °C).1,3-bis- [4- (4-chlorophenylethyl) -1-piperazinyl] propane as a white crystalline product (m.p. 87-88 ° C).
' Analogickým způsobem, jako je ipopsán v příkladech 1 a 2, se rovněž připraví sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech.In an analogous manner to that described in Examples 1 and 2, the compounds shown in the following Examples are also prepared.
Příklad 3Example 3
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl ]-l-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl] -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Produkt se získá ve formě bílých krystalů.The product is obtained as white crystals.
Teplota tání: 261 až 274 °C (rozklad).Melting point: 261 to 274 ° C (decomposition).
P ř i k 1 a d 4Example 1 a d 4
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -2-hydroxypropan1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxypropane
Po překrystalování z heptanu se sloučenina uvedená v názvu získá ve formě bezbarvých krystalů.After recrystallization from heptane, the title compound is obtained as colorless crystals.
Teplota tání: 85 až 86,5 °C.Melting point: 85-86.5 ° C.
P ř i k 1 a d 5Example 1 a d 5
1.4- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] butan-hemihydrát1,4-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] butane hemihydrate
Sloučenina se získává ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 101 až 103 °C.Melting point: 101-103 ° C.
Příklad 6Example 6
1.3- bis-(4-benzyl-l-piperazinyl jpropan-tetrahydrochlorid1,3-bis- (4-benzyl-1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 250 až 265 qC.Melting point: 250-265 ° C.
Příklad 7Example 7
1.3- bis- [ 4- (4-fluorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 228 až 237 °C (rozklad).Melting point: 228-237 ° C (decomposition).
P ř i k 1 a d 8Example 1 a d 8
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1-oxopropan-trihydrochlorld1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1-oxopropane trihydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krys falů.The compound is obtained as white phallus rats.
Teplota tání: 222 až 250 °C (rozklad).222 DEG-250 DEG C. (decomposition).
Příklad 9Example 9
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1-methylpropan-tetrahydrochlorid-hemihydrát1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1-methylpropane tetrahydrochloride hemihydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krys falů.The compound is obtained as white phallus rats.
Teplota tání: 228 až 232 °C.Melting point: 228-232 ° C.
Příklad 10Example 10
Monohydrát 1,3-bis- (4-fenacyl-l-piperazinyl jpropan-tetrahydrochloridu1,3-Bis- (4-phenacyl-1-piperazinyl) -propane-tetrahydrochloride monohydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krys talů.The compound is obtained in the form of white crystals.
Teplota tání: 194 až 204 rC.Melting point: 194-204 ° C R
P ř i kladilWhen asked
1,3-bis- [ 4- (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krys talů.The compound is obtained in the form of white crystals.
Teplota tání: 233 až 240 °C.Mp: 233-240 ° C.
Přikladl:/Example: /
Dihydrát 1,3-bis- (4-f enethyl-l-piperazinyl) propan-dihydrochloridu1,3-Bis- (4-phenyl-1-piperazinyl) propane dihydrochloride dihydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krys talů.The compound is obtained in the form of white crystals.
Teplota tání: 210 až 225 °C.Melting point: 210-225 ° C.
Příklad 13Example 13
Monohydrát 1,3-bls- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1,8-dioxopropan-dihydrochloridu1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1,8-dioxopropane dihydrochloride monohydrate
Sloučenina se získá ve formě slabě na žloutlých krystalů.The compound is obtained in the form of slightly yellowish crystals.
Teplota tání: 199 až 206 °C.Melting point: 199-206 ° C.
P ř i k 1 a d 1 4Example 1 a d 1 4
1,3-bis- [ 4- (4-chlorf enethyl) -1-piperazinyl ] propan1,3-bis- [4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propane
Sloučenina se získá ve formě bílých krys talů.The compound is obtained in the form of white crystals.
Teplota tání: 87 až 88 °C.Melting point: 87-88 ° C.
Příklad 15Example 15
1.3- bis- [ 4- (1-f enetliyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (1-phenethyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 236 až 246 aC (rozklad). Příklad 16Melting point: 236-246 and C (decomposition). Example 16
Dihydrát 1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -2,5-cl imethyl-l-piperazinyl]propan-tetrahydrochloridu1,3-Bis- [4- (4-chlorobenzyl) -2,5-dimethyl-1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride dihydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů. .The compound is obtained as white crystals. .
Teplota tání: 204 až 214 °C.Mp .: 204-214 ° C.
Příklad 17Example 17
1.3- bis-14- (4-inethoxybenzyl) -1-piperazinyl ] propan .1,3-bis-14- (4-ethoxybenzyl) -1-piperazinyl] propane.
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 86 až 87 °C.Melting point: 86-87 ° C.
Příklad 18Example 18
1.3- bis- [ 4- (3,4-dichlorbenzyl) -l-piperazinyljipropan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (3,4-dichlorobenzyl) -1-piperazinyl] ipropane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých jehlic.The compound is obtained as white needles.
Teplota tání: 245 až 251 °C (rozklad).Melting point: 245 to 251 ° C (decomposition).
Příklad 19Example 19
1,3-bis- [ 4- (2-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (2-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 251 až 255 °C.Melting point: 251-255 ° C.
Příklad 20Example 20
1,3-bis- (4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- (4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 245 až 252 °C (rozklad).Melting point: 245-252 ° C (decomposition).
Přiklad 21Example 21
Monohydrát 1,3-bis- [ 4- (3-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] proipan-dihydrochloridu1,3-Bis- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] proipane dihydrochloride monohydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 248 až 257 °C (rozklad).Mp 248-257 ° C (dec.).
Příklad 22Example 22
Monohydrát l,3-bis-[4-(3-/4-chlorfenyl/propyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochloridu1,3-Bis- [4- (3- (4-chlorophenyl) propyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride monohydrate
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 245 až 246 °C (rozklad).Mp 245-246 ° C (dec.).
P ř i k 1 a d 2 3Example 1 a d 2 3
1,3 bis- [4- (4-brombenzyl)-1-piperazinyl ] propan tetrahydrochlorid1,3 bis- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 237 až 243 CC.Mp: 237-243 ° C.
P ř i k 1 a d 2 4Example 1 a d 2 4
1,3-bis- (4- (4-clilor benzyl) -1-homopiperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- (4- (4-chlorobenzyl) -1-homopiperazinyl) propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů, které po překrystalování z vodného ethanolu tají při 218 až 224 °C (za rozkladu).The compound is obtained in the form of white crystals which, after recrystallization from aqueous ethanol, m.p. 218 DEG-224 DEG C. (dec.).
Příklad 25Example 25
1,3 bis- [ 4- (4 /4-chlorfenyl/butyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3 bis- [4- (4/4-chlorophenyl / butyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se uvedená sloučenina získá ve formě bílých krystalů.Recrystallization from ethanol / water gave the title compound as white crystals.
Teplota tání: 213 až 217 °C (rozklad).Melting point: 213-217 ° C (decomposition).
Příklad 26Example 26
1,3-bis- [ 4- (4-acetoxybenzyl) 1-piperazinyl ] propan1,3-bis- [4- (4-acetoxybenzyl) -1-piperazinyl] propane
Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů.The compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 102 až 105 °C.Melting point: 102-105 ° C.
P ři klad 27Example 27
1,3-bis- [ 4- (4-butoxybenzyl j -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (4-butoxybenzyl) -1-piperazinyl] propane tetrahydrochloride
Po překrystalování ze směsi ethanolu aAfter recrystallization from a mixture of ethanol and
1β ve formě alergického astma, rhinltidy, konjuktivitudy, senné rýmy, urtikarie, alergií na potraviny apod.1β in the form of allergic asthma, rhinitis, conjunctivitis, hay fever, urticaria, food allergies, etc.
vody se uvedená sloučenina získá bílých krystalů.of water, the title compound is obtained as white crystals.
Teplota tání: 207 až 218 °C.Melting point: 207-218 ° C.
Příklad 28Example 28
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl-2,3,5,6-tetramethyl 1-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl-2,3,5,6-tetramethyl-1-piperazinyl) propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá z etherického roztoku vysrážením nadbytku etherického chlorovodíku a překrystalováním z ethanolu ve formě bílých krystalů.The compound is obtained from an ether solution by precipitation of an excess of ethereal hydrogen chloride and recrystallization from ethanol as white crystals.
Příklad 29Example 29
1,3-bis- [ 4- (3-/4-chlorf enyl/pr opyl} -1-homopiperazinyl] propan tetrahydrochlorid1,3-bis- [4- (3- (4-chlorophenyl) propyl} -1-homopiperazinyl] propane tetrahydrochloride
Sloučenina se získá v krystalické formě.The compound is obtained in crystalline form.
Uvolňování mediátoru z tukových buněk a basofilních buněk se vyskytuje u mnoha alergických a zánětlivých onemocnění. Účinnost látek, které brzdí necytotoxickou exocytosu takových mediátorů, se může testovat na modelech in vitro, které jsou představovány inhibicí uvolňování mediátoru z izolovaných buněčných systémů, které bylo vyvoláno reakcí s protilátkou antigenu.Release of the mediator from fat cells and basophil cells occurs in many allergic and inflammatory diseases. The efficacy of agents that inhibit the non-cytotoxic exocytosis of such mediators can be tested in in vitro models, which are represented by inhibiting the release of mediator from isolated cell systems that are induced by reaction with an antigen antibody.
V následující tabulce jsou shrnuta data, která byla získána na základě různých testů a která ukazují na biologickou účinnost některých ze sloučenin podle vynálezu.The following table summarizes the data obtained from various assays that show the biological activity of some of the compounds of the invention.
V tabulce jsou uvedeny následující buněčné systémy:The following cellular systems are listed in the table:
Příklad 30 RPMC:Example 30 RPMC:
preparáty peritoneálních tukových buněkperitoneal fat cell preparations
1,3-bis- [4- (4-chlorbenzyl) -1-homopiperazin- z krys yl]-l,3-dioxopropan-dihydrochlorid1,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-homopiperazin-2-yl] -1,3-dioxopropane dihydrochloride
GPBL:GPBL:
Poznámka:Note:
* koncentrace sloučeniny, která je potřebná ke mediátorů z odpovídajících buněk o 50 %* concentration of compound that is required to mediate from corresponding cells by 50%
NT = netestovánoNT = Not tested
Při farmaceutickém použití se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu aplikovat teplokrevným živočichům místně, perorálně, parenterálně, rektálně, nebo inhalací. Uvedené sloučeniny se přlzbrzdění uvolňování farmakologických tom používají jako aktivní složky v obvyklých aplikačních formách, například ve formě přípravků, které v podstatě sestávají z inertní farmaceutické nosné látky a účinné dávky účinné látky.In pharmaceutical use, the compounds produced by the process of the invention may be administered to warm-blooded animals topically, orally, parenterally, rectally, or by inhalation. The compounds are used to inhibit the release of pharmacological agents as active ingredients in conventional dosage forms, for example in the form of preparations which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient.
Sloučeniny obecného vzorce I, které sě aplikují orálně, sě mohou vyskytovat ve formě sirupů, tablet, kapslí, pilulek aipod. Výhodné jsoú přípravky, které obsahují jednotlivou' dávku účinné látky, nebo přípravky, které umožňují pacientovi, aby mohl použít jednotlivou dávku. Tablety, prášky nebo pastilky se mohou připravovat za použití každé pomocné látky, která je vhodná pro přípravu pevných farmaceutických přípravků.Compounds of formula I that are orally administered may be in the form of syrups, tablets, capsules, pills, and the like. Preference is given to formulations which contain a single dose of the active ingredient or preparations which enable the patient to use a single dose. Tablets, powders or lozenges can be prepared using any excipient suitable for the preparation of solid pharmaceutical preparations.
Jako příklady takových pomocných látek lze uvést:Examples of such excipients are:
různé druhy škrobů, laktózu, glukózu, sacharózu, celulózu, fosforečnan vápenatý a vápenec.various types of starches, lactose, glucose, sucrose, cellulose, calcium phosphate and limestone.
Tyto přípravky se mohou vyskytovat také ve formě kapslí [například ze želatiny], které obsahují účinnou látku nebo ve formě sirupu, roztoku nebo suspenze. Vhodné kapalné farmaceutické nosné látky jsou představovány:These preparations may also be in the form of capsules [for example of gelatin] containing the active ingredient or in the form of a syrup, solution or suspension. Suitable liquid pharmaceutical carriers are:
ethylalkoholem, glycerinem, roztokem chloridu sodného, vodou, propylenglykolem nebo roztokem sorbitolu, ke kterým se mohou přidávat aromatizující přísady nebo barviva.ethyl alcohol, glycerin, sodium chloride solution, water, propylene glycol or sorbitol solution, to which flavorings or colorants may be added.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také ve formě čípků pro rektální aplikaci nebo ve formě vodného nebo nevodného injekčního roztoku, ve formě suspenze nebo emulze ve farmaceuticky nezávadné kapalině, jako· je například sterilní, pyrogenů prostá vada nebo olej vhodný pro parenterální použití nebo směs kapalin, která obsahuje bakterioštatické prostředky, antioxidačni prostředky, konzervační prostředky, tlumivé látky (pufry ] nebo roztoky, které se přidávají k používá němu roztoku v ísotonickém stavu.The compounds according to the invention can also be used in the form of suppositories for rectal administration or in the form of an aqueous or non-aqueous solution for injection, in the form of a suspension or emulsion in a pharmaceutically acceptable liquid, such as sterile, pyrogen-free defect or oil suitable for parenteral use; a mixture of liquids which contains bacteriostatic agents, antioxidants, preservatives, buffers or solutions which are added to the solution to be used in an isotonic state.
Dále se mohou přidávat zahušťovadla, pomocné suspendační prostředky nebo další farmaceuticky nezávadné přísady. Aplikace se provádí ve formě jednotlivých dávek, jako jsou ampule nebo použitelné injekční přípravky nebo v nádobách, které obsahují více dávek, jaiko jsou například láhve, ze kterých se může odebírat vhodné množství, nebo v pevné formě nebo ve formě koncentrátu, který se může používat pro přípravu injekčního' roztoku.Thickeners, suspending aids or other pharmaceutically acceptable additives may also be added. Administration is carried out in unit dose form, such as ampoules or disposable injectables, or in multi-dose containers such as bottles from which appropriate quantities can be taken, or in solid or concentrate form which may be used. for the preparation of a solution for injection.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také ve formě aerosolů nebo roztoků vhodných k inhalaci, které se mohou rozstřikovat v rozprašovači, nebo ve formě mikrokrystalického pudru k vdechování, a to buď samotné nebo v kombinaci s inertní nosnou látkou, například s laktózou. Pro tento účel jsou vhodné částice účinných sloučenin s průměrem menším než 20 μΐη, výhodně s průměrem menším než 10 (um. Popřípadě se mohou přitom přidávat malá množství jiných antiastmatik a bronchodilatátorů, jako jsou například sympatikomymetika, jako:The compounds according to the invention can also be used in the form of aerosols or inhalable solutions, which can be sprayed in a nebulizer or in the form of a microcrystalline inhalation powder, either alone or in combination with an inert carrier, for example lactose. Particles of the active compounds with a diameter of less than 20 μΐη, preferably with a diameter of less than 10 ( µm) are suitable for this purpose.
isoprenalin, isoetarin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoteril a efedrin, dále deriváty xanthinu, jako teofylin a aminofylin netm kortikosteroidy, jako prednisolon a adrenergetika, jako ACTH.isoprenaline, isoetarin, metaproterenol, salbutamol, phenylephrine, phenoteril and ephedrine, xanthine derivatives such as theophylline and aminophylline net corticosteroids such as prednisolone and adrenergetics such as ACTH.
Pro místní aplikaci na kůži, do nosu nebo do očí se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu vyskytovat také ve formě masti, krému, lotionu, gelu, aerosolu nebo roztoku. Topické roztoky pro aplikaci do nosu a do očí mohou navíc kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat vhodné pufry, bakteriostatika, antioxidačni prostředky a prostředky snižující viskozitu, ve vodném prostředí.For topical application to the skin, nose or eye, the compounds produced by the process of the invention may also be in the form of an ointment, cream, lotion, gel, aerosol or solution. In addition, topical nasal and eye solutions may contain, in addition to the compounds of the invention, suitable buffers, bacteriostats, antioxidants and viscosity-reducing agents in aqueous media.
Jako příklady prostředků, které zvyšují viskozitu, je možno uvést:Examples of viscosity enhancers include:
polyvínylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polysorbitanestery nebo glycerin.polyvinyl alcohol, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, polysorbitanesters or glycerin.
Jako příklady vhodných bakteriostatik je možno uvést:Examples of suitable bacteriostats include:
benzalkoniumchloridy, thimerosal, chlorbutanol nebo fenylethylalkohol.benzalkonium chlorides, thimerosal, chlorobutanol or phenylethyl alcohol.
Přípravky aplikované místně do očí mohou být ve formě mastí ve vhodné inertní bázi, která sestává z minerálního oleje, petrolata, polyethylenglykolů nebo derivátů lanolinu, společně s bakteriostatíky.Formulations topically applied to the eyes may be in the form of ointments in a suitable inert base consisting of mineral oil, petrolatum, polyethylene glycols or lanolin derivatives, together with bacteriostats.
Ve shora uvedených přípravcích obsahuje vhodná dávka od 0,005 do 500 mg účinné látky. Účinná dávka sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu závisí na zvláště použité sloučenině, na stavu pacienta a na četnosti a druhu aplikace. Obecně činí mezi 0,0001 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti·In the above formulations, a suitable dose comprises from 0.005 to 500 mg of active ingredient. The effective dose of a compound produced by the process of the invention will depend upon the particular compound employed, the condition of the patient and the frequency and type of administration. Generally it is between 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg body weight ·
Obvykle se k farmaceutickým přípravkům připojují napsané nebo natištěné údaje pro příslušnou medicínskou aplikaci, v tomto případě jako antialergika k profylaxi a k léčení, například astma, senné rýmy, rhinitidy nebo alergického ekzému.Usually, written or printed data for the appropriate medical application, in this case as an antiallergic, for prophylaxis and treatment, for example asthma, hay fever, rhinitis or allergic eczema, is added to the pharmaceutical preparations.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se sloučeniny obecného vzorce I mí254998 sí obvyklým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami a aromatickými látkami, jakož i barvivý, a lisují se například do tablet, plní se do kapslí nebo se za přídavku odpovídajících adjuvancií suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v kukuřičném oleji.For the manufacture of pharmaceutical preparations, the compounds of formula I are mixed in conventional manner with suitable pharmaceutical carriers and flavorings as well as colorants, and are compressed, for example, into tablets, filled into capsules or suspended or dissolved in water with the addition of appropriate adjuvants; in an oil such as corn oil.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně v kapalné nebo ipevné formě. Pro injekční roztoky se výhodně používá voda, která obsahuje takové stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo/a pufry, které se obvykle používají pro injekční roztoky.The compounds produced by the process of the invention may be administered orally or parenterally in liquid or solid form. Water for injectable solutions is preferably used which contains such stabilizers, co-solvents and / or buffers as are commonly used for injectable solutions.
Jako přídavné látky tohoto typu lze jmenovat například:Additives of this type include, for example:
tartrátový pufr, citrátový pufr a acetátový pufr, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykol, komplexotvorná činidla, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina, antioxidační prostředky, jako například: hydrogensiričitan sodný, metahydrogensiřičitan sodný nebo askorbovou kyselinu, vysokomolekulární polymery, jako například kapalné polyethylenoxidy k regulaci viskozity a deriváty polyethylenu anhydridů sorbitolu.tartrate buffer, citrate buffer and acetate buffer, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, antioxidants such as: sodium bisulfite, sodium metabisulfite or ascorbic acid, high molecular weight polymers and liquid polymers such as liquid polymers and liquid polymers Sorbitol anhydride polyethylene derivatives.
Přidávat se mohou popřípadě konzervační látky, jako například:Optionally, preservatives, such as:
benzoová kyselina, methylparaben nebo propylparaben, benzalkoniumchlorid nebo kvartérní amoniové sloučeniny.benzoic acid, methylparaben or propylparaben, benzalkonium chloride or quaternary ammonium compounds.
Pevnými nosnými látkami, které se vhodně používají, jsou například:Solid carriers which are suitably used are, for example:
škroby, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, mastek, kyselina křemičitá, sekundární fosforečnan vápenatý a vysokomolekulární polymery, jako například polyethylenglykol.starches, lactose, mannitol, methylcellulose, microcrystalline cellulose, talc, silicic acid, secondary calcium phosphate, and high molecular weight polymers such as polyethylene glycol.
Přípravky určené pro perorální aplikaci mohou obsahovat popřípadě vonné látky nebo/a sladidla.Formulations for oral administration may optionally contain fragrances and / or sweeteners.
Pro místní použití se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používat také ve formě roztoků, pudrů nebo mastí. V těchto případech se uvedené sloučeniny mísí například s fyziologicky snášitelnými ředidly nebo s obvyklými masťovými základy.For topical use, the compounds produced by the process of the invention may also be used in the form of solutions, powders or ointments. In such cases, the compounds are mixed with, for example, physiologically compatible diluents or conventional ointment bases.
Následující příklady popisují některé přípravky pro farmaceutické použití, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu vyráběnou podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, jedná se u dílů o díly hmotnostní. Příklad 31The following examples describe some formulations for pharmaceutical use which contain as an active ingredient a compound produced according to the invention. Parts are parts by weight unless otherwise stated. Example 31
TabletyTablets
Tableta obsahuje následující složky:The tablet contains the following ingredients:
dílyparts
Přiklad 33Example 33
Aerosol určený pro inhalaci:Aerosol for inhalation:
Aerosol sestává z následujících složek:The aerosol consists of the following components:
dílyparts
1,3-bis-[ 4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1,3-dioxopropan-dihydrochlorid-monohydrát 1,00 sójový lecitin 0,20 hnací směs (freon 11, 12 a 14) do 100,001,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -1,3-dioxopropane dihydrochloride monohydrate 1.00 soya lecithin 0.20 propellant (freon 11, 12 and 14) to 100, 00
Výroba:Production:
Jednotlivé složky se smísí obvyklým způsobem a naplní se do aerosolové nádoby, která je opatřena dávkovacím ventilem, přičemž dávkovači ventil při jednom zmáčknutí ventilu odevzdá 0,5 až 2,0 mg účinné látky.The components are mixed in a conventional manner and filled into an aerosol container equipped with a metering valve, with the metering valve delivering 0.5-2.0 mg of active ingredient per actuation of the valve.
Příklad 34Example 34
Injekční roztok:Solution for injection:
Injekční roztok sestává z následujících složek:Solution for injection consists of the following components:
dílyparts
1,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl )-1-piperazinyl jpropan-dihydrochlorid 5,0 dvojsiřičitan sodný 1,0 sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 0,5 chlorid sodný 8,5 dvakrát destilovaná voda do 1000,01,3-bis- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] propane dihydrochloride 5.0 sodium bisulfite 1.0 sodium ethylenediaminetetraacetic acid 0.5 sodium chloride 8.5 double distilled water up to 1000.0
Výroba:Production:
Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném množství dvakrát destilované vody, tenlalbl to roztok se potom zředí dalším množstvím dvakrát destilované vody až k dosažení uvedené koncentrace, získaný roztok se filtrací zbaví suspendovaných částic a filtrát se plní za aseptických podmínek do ampulí o obsahu 1 ml, které se potom sterilují a uzavřou se. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.Dissolve the constituents in a sufficient quantity of twice distilled water, dilute the solution with a further amount of twice distilled water to achieve the indicated concentration, filter the solution to remove suspended particles and fill the filtrate under aseptic conditions into 1 ml ampoules which are then sterilized and sealed. Each ampoule contains 5 mg of active substance.
Příklad 35Example 35
Roztok pro topické použití (oční nebo nosní kapky):Solution for topical use (eye or nose drops):
Roztok sestává z následujících složek:The solution consists of the following components:
dílyparts
Jednotlivé složky se rozpustí obvyklým způsobem. Roztok se zfiltruje, přičemž roztok pro oční kapky vyžaduje sterilní filtraci. Každý ml roztoku obsahuje 0,2 mg účinné látky.The components are dissolved in the usual manner. The solution is filtered, and the eye drop solution requires sterile filtration. Each ml of solution contains 0.2 mg of active substance.
Účinné látky uvedené v příkladech 31 až 35 se mohou nahradit každou Jinou účinnou látkou spadající pod obecný vzorec I nebo její netoxickou farmaceuticky použitelnou adiční solí s kyselinou. Rovněž tak je možné změnit podíl účinné látky v rámci shora uvedených dávek a množství a druh inertních farmaceuticky použitelných nosných látek je možno obměnit podle speciálních požadavků.The active ingredients of Examples 31-35 may be replaced by any other active ingredient within Formula I or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. It is also possible to vary the proportion of active ingredient within the above dosages, and the amount and type of inert pharmaceutically acceptable carriers can be varied according to special requirements.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865529A CS254998B2 (en) | 1983-03-21 | 1986-07-21 | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47700883A | 1983-03-21 | 1983-03-21 | |
| CS841960A CS254971B2 (en) | 1983-03-21 | 1984-03-20 | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production |
| CS865529A CS254998B2 (en) | 1983-03-21 | 1986-07-21 | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS552986A2 CS552986A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS254998B2 true CS254998B2 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=25745527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865529A CS254998B2 (en) | 1983-03-21 | 1986-07-21 | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS254998B2 (en) |
-
1986
- 1986-07-21 CS CS865529A patent/CS254998B2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS552986A2 (en) | 1987-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4525358A (en) | 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides | |
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| EP0159566A1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| EP0079545A1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| KR890000487B1 (en) | Bis (piperazinyl or homopiperazinyl) alkanes and preparation methods thereof | |
| US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
| PL146314B1 (en) | Method of obtaining subsituted phenylalkyl-/piperazinyl- or homopiperazinyl/-propyl-or thioureas | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3530126A (en) | N-heterocyclic substituted cyclohexanes | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CS254998B2 (en) | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alcanes production | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| EP0127182B1 (en) | 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases | |
| PL141942B1 (en) | Process for preparing novel,basic oxime ethers | |
| KR850001038B1 (en) | Process for preparing allophanoylpiperazine compounds | |
| US4618677A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| US4722926A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
| SI20326A (en) | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and amides thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19950721 |