CS254944B1 - Sposob úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky - Google Patents

Description

254944 3

Vynález sa týká spůsobu úpravy trietylén-glykolu pre injekčné roztoky š ciel'om zvý-šit' jeho oxidačnú stabilitu. Pódia doteraz známých postupov sa tri-etylénglykol pře injekčné roztoky dočisťu-je vákuovou rektifikáciou. Nevýhodou toh-to sposobu úpravy je, že prebieha pri rela-tivné vysokých teplotách 120—140 °C po-čas poměrně dlhej doby vystavenia destilo-vanej látky účinku zvýšených teplot desiat-ky až stovky minút pri vyšších tlakoch 102až 103 pa pFi značnom parciálnom tlakukyslíka. Všetky tieto faktory znamenajúzvýšené nebezpečenstvo termickej oxidácietrietylénglykolu. Trietylénglykol je látkaznačné náchylná na oxidáciu, a to i pri běž-ných laboratórnych teplotách, v prvom stá-diu za tvorby peroxidických zlúčenín, z kto-rých potom vznikají! karbonylové a karbo-xylové zlúčeniny. Produkty oxidácie triety-lénglykolu potom katalyzujú rozkladné re-akcie vlastného medikamentu, čím sa zni-žuje jeho koncentrácia a účinnost', připadneprodukty rozkladu samy můžu byť toxickéa fyziologicky neúnosné. Na zamedzenie o-xidácie sa k trietylénglykolu pridávajúvhodné antioxidanty, ich účinolt může všakbyť značné znížený a obmedzený, ak sa ne-přidají! včas, ešte před vytvořením zvýšenejhladiny peroxidických zlúčenín. Produktyz počiatočnej fázy oxidácie ostávajú všakaj potom v sústave přítomné a sposobujúnestabilitu injekčného roztoku.

Tieto nevýhody sú odstraněné pri sposo-be úpravy trietylénglykolu pre injekčné roz-toky podlá vynálezu, ktorého podstatou je,že trietylénglykol s obsahom peroxidickýchlátok do 200 mmol 1_1, redukujúcich látokdo 2 mmol as aciditou do 0,40 mmol l1sa zmieša s 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolomv množstve 0,02—0,06 % hmot. a z tejtozmesi sa v tenkom stieranom filme s hrúb-kou 0,03—0,15 mm pri teplote 70—80 °C atlaku 1—20 Pa oddestiluje predná frakciav množstve 3—15 % z nástreku a pri tep-lote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa sa oddesti-'uje hlavná destilátová frakcia v množstve70—90 % z nástreku.

Spůsob úpravy trietylénglykolu pre in-jekčné roztoky pódia vynálezu má nekoikovýhod. Využitie šetrnej destilačnej metodymolekulovej destilácie so stieraným filmomv krátkocestnej odparke podstatné eliminu-je možnosti oxidačného narušenia trietylén-glykolu na minimum. Súvisí to jednak s vý-razným znížením pracovnej teploty v dů-sledku rapídneho zníženia tlaku neskonden-zovaných plynov v odparke na úroveň 10°až 101 Pa, jednak s krátkou dobou expozíciedeštil ovane j kvapaliny účinku zvýšenýchteplot na 5—50 s pri jej distribúcii do ten-kého stieraného filmu na odparnom válciodparky. Krátkocestné usporiadanie desti-lačného priestoru so vzdialenosťou odparo-vač — kondenzátor 10—50 mm umožňujedestiláciu bez významných tlakových gra-dientov v zariadení, čo znamená dalšie zní- ženie pracovnej teploty vo filme destilova-nej kvapaliny. S hlbokým znížením tlaku ne-skondenzovatefných plynov súvisí aj pří-slušné zníženie parciálneho tlaku kyslíka,čo je rovnako významným faktorom, obme-dzujúcim rozvinutie oxidačných pochodov.H'av,nou výhodou však je skutečnost:, že po-stupom podfa vynálezu je možné zabezpe-čit ochranu trietylénglykolu pomocou anti-oxidantu počas celého destilačného procesu,a to v kvapalnej fáze destilovanej kvapali-ny na odparnej ploché, v parnej fáze v des-tilačnom priestore a tiež v kondenzovanejkvapalnej fáze na chladiacej ploché odpar-ky. Je to umožněné tým, že pri daných tep-lotných a tlakových pomerocb destiláciemajú použitý antioxidant 2,0-di-terc.butyl--4-metylfenol i trietylénglykol blízké rých-losti odparovania a destiluji! spoločne. Tak-to získaný trietylénglykol vykazuje nízkýobsah peroxidických i redukujúcich látok anízku aciditu, pričom nízké hodnoty uvede-ných parametrov sa udržujú dlhodobo. Vpřípade, že východiskový trietylénglykolnedosahuje predpísané parametre, může sas výhodou postupovat tak, že trietyléngly-kol pre přípravu zmesi s antioxidantom sapřed zmiešaním spracuje šetrnou destilá-ciou na molekulovej odparke so stieranýmfilmom, pričom sa na ďalšie spracovaníepoužije středná frakcia. Takáto výhodnákombinácia dvoch destilácií na molekulovejodparke zabezpečí přípravu trietylénglykolu s vysokou oxidačnou stabilitou. Na za-medzenie oxidácie potom stačí minimálněmnožstvo antioxidantu. Na úpravu trietylén-glykolu podfa vynálezu je možné výhodnépoužiť kontinuálnu molekulovú odparku sostieraným filmom jednostupňovú podfa čs.AO 204 444, alebo viacstupňovú podfa čs.AO 181 054. V trietylénglykole s obsahom peroxidic-kých látok do 200 mmol 1_1, redukujúcichlátok do 2 mmol 1~! a s aciditou do 0,40mmol I"1 sa rozpustí 2,6-diterc.butyl-4-me-tylfenol v množstve 0,02—0,06 % hmot.Zmes sa kontinuálně dávkuje na krátko-cestnú odparku so stieraným filmom, pri-čom rýchlosť nástreku a poměry stieraniasa volia vhodné tak, aby hrubka filmu sapohybovala medzi 0,03—0,15 mm a priemer-ná doba pobytu na odparnej ploché bola 5až 50 s. Při teplote 70—80 °C a tlaku 1—20Pa sa odoberie predná frakcia v množstve 3—15 % z nástreku. Pri teplote 80—95 °C atlaku 1—20 Pa sa potom získá hlavná des-tilátová frakcia v množstve 70—90 % z ná-streku, ktorú tvoří čistý trietylénglykol sobsahom peroxidických látok do 25 mmoll-1, redukujúcich látok do 0,30 mmol l“1 as aciditou do 0,20 mmol l-1, pričom aciditapri teste oxidačnej stability uzavretej vzor-ky pri 37 °C po 70 dňocb sa nezvýši nad 0,5mmol l-1. Přítomnost' antioxidantu v hlav-nej destilátovej frakcii je možné dokázaťmetodou EPR spektroskopie tak, že antioxi-

Claims (2)

254944 dant sa pornocou PbOz prevedie na svoj sta-bilný radikál. Z plochy EPR signálu sa sta-noví obsah anlioxidantu v hlavnej destilá-tovej frakcii relativné voči analogickémusignálu stabilného radikálu antioxidantu vnástreku. Hlavná deštilátová frakcia obsa-huje asi polovičně množstvo antioxidantuvzhiadom k množstvu antioxidantu v nástre-ku. Ak východiskový trietylénglykol nemápožadovaná kvalitu a nedosahuje predpísa-né parametre, musí sa predbežne destilačneupravit, s výhodou molekulovou destiláciouna krátkocestnej odparke so stieraným fii·mom dvojstupňovo. V prvom stupni pri teplote 70—80 °C a tlaku 1—20 Pa sa odoberiepredná frakcia v množstve 3—15 % z ná-streku a v druhom stupni druhá destiláto-vá frakcia v množstve 70—90 % z nástrekupri teplote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa. Příklad 1 Trietylénglykol s obsahom peroxidickýchlátok 60,2 mmol l-1, stanovených spektro-fotometricky s N,N-dimetyl-p-fenyléndiainí-niumdichloridom pri 550 nm, s obsahom re-dukujúcich látok 0,50 mmol 1_1, stanove-ných spektrofotometricky s tetrazolovoumodrou pri 525 nm, a s aciditou 0,16 mmo’l'1, stanovenou potenciometrickou titrácious NaOH, sa zmiešal s 2,6-diterc.butyl-4-me-tylfenolom v množstve 0,05 % hmot. a porozpuštění sa dávkoval na krátkocestníi od-parku so stieraným filmom so vzdialenostou odparovač — kondenzátor 20 mm spriemernou hrubkou filmu 0,10 mm s prie-mernou dobou pobytu na odparnej ploché11 s. Pri teplote 75 °C a tlaku 10 Pa sa zís-kala predná frakcia v množstve 9 % z ná- streku. Pri teplote 88 °C a tlaku 8 Pa sa zís-kala hlavná destilátová frakcia v množstve 81 % z nástreku, v ktorej sa po vyhodnote-ní EPR spektra stanovilo 0,022 % hmot. an-tioxidantu. Obsah peroxidických látok bol20,7 mmol 1_1, obsah redukujúcich látok0,29 mmol l·1 a acidita 0,14 mmol 1_1. Poteste oxidačnej stability uzavretej vzorkypri 37 °C po 70 dňocb sa acidita zvýšila na0,28 mmol 1 1 zatial' čo u východiskovéhonedestilovaného trietylénglykolu bez antio-xidantu z povodných 0,16 mmol l”1 sa zvý-šila na 7,29 mmol l"1 a u východiskovéhonedestilovaného trietylénglykolu s 0,05 %hmot. antioxidantu sa zvýšila na 0,82 mmoli-1. Příklad 2 Trietylénglykol s obsahom peroxidickýchlátok 60,2 mmol 1 \ redukujúcich látok 0,50mmol l-1 a s aciditou 0,16 mmol i-1 sa vkrátkocestnej odparke so stieraným filmomso vzdialenosfou odparovač — kondenzátor20 mm s priemernou hrubkou filmu 0,10 mms priemernou dobou pobytu na odparnejploché 11 s vyhrial na teplotu 75 °C pri tla-ku 12 Pa, pričom sa získala predná frakciav množstve 6 % z nástreku. Pri teplote 90stupňov Celzia a tlaku 8 Pa sa potom zís-kala druhá destilátová frakcia v množstve 82 % z nástreku s nasledujúcimi parametra-mi: obsah peroxidických látok 36,4 mmolΓ1, obsah redukujúcich látok 0,29 mmol l"1,acidita 0,10 mmol l-1, acidita vzorky po tes-te oxidačnej stability v uzavretej nádobě pri37 °C po 70 dňoch 2,72 mmol 1_1, zatial' čoacidita povodnej nedestilovanej vzorky pripodobnom teste bola 7,29 mmol l-1. P R E D Μ E T

1. Spósob úpravy trietylénglykolu pre in-jekčné roztoky, vyznačujúci sa tým, že trie-tylénglykol s obsahom peroxidických látokdo 200 mmol l"1, redukujúcich látok do 2mmo! 1 'l a s aciditou do 0,40 mmol 1 1 sazmie.ša s 2,6diterc.butyl-4-metylfenolom vmnožstve 0,02—0,06 % hmot. a z íejio zme-si sa v ienkom stieranom filme s hrubkou0,03—0,15 mm pri teplote 70 -80'C a tla-ku 1—20 Pa oddestiluje predná frakcia vmnožstve 3—15 % z nástreku a pri teplote80—95 °C a tlaku 1—20 Pa sa oddestilujehlavná desťilátová frakcia v množstve 70až 90 % z nástreku. VYNALEZ tJ

2. Sposob podTa bodu 1, vyznačujúci satým, že na přípravu zmesi trietylénglykolua 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolu sa použijetrietylénglyko1, získaný destiláciou z ten-kého stieraného filmu na krátkocestnej od-parke ako druhá destilátová frakcia v množ-stve 70—90 % z nástreku pri teplote 80—95stupňov Celzia a tlaku 1—20 Pa po odbereprednej frakcie v množstve 3—15 % z ná-streku pri teplote 70—80 °C a tlaku 1—20Pa.