CS253779B1 - Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu - Google Patents
Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CS253779B1 CS253779B1 CS853421A CS342185A CS253779B1 CS 253779 B1 CS253779 B1 CS 253779B1 CS 853421 A CS853421 A CS 853421A CS 342185 A CS342185 A CS 342185A CS 253779 B1 CS253779 B1 CS 253779B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alanyl
- isoglutamine
- acetylmuramyl
- adamantylamide
- adamanthylamide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Uvedená látka peptidového charakteru se připraví kondenzací adamantylamidu L-alanyl- -D-isoglutaminu s chráněnou muramovou kyselinou. Z chráněného glykopeptidu jsou odstraněny chránící skupiny například sodíkem v kapalném amoniaku nebo hydrogenací. Tato nová látka vykazuje význačnou imunoadjuvantní a imunostimulační aktivitu.
Description
Vynález se týká adamantylamidu N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu vzorce
CH2- OH
HO
/v H,OH
NH-Ac ch3-ch -CO-NH-CH-CO-NH -ch-co-nh2
CO - NH - Ad kde Ad značí zbytek adamantanu vázaného v poloze 1 a Ac zbytek kyseliny octové. Tyto nová látka (označovaná dále pro stručnost MAdDP) má význačnou imunoadjuvantní a imunostimulační aktivitu.
Jak je známo, je dosud nedostatek látek, které by byly schopny zvyšovat obranyschopnost organismu stimulací imunitních pochodů. Po určitou dobu byly k tomuto účelu používány bakteriální produkty nebo fragmenty buněčných stěn. Jejich nevýhodou byla nestandardnost účinků a vážné vedlejší účinky při klinickém použití. Podobně je tomu i v oblasti látek s imunoadjuvantní aktivitou, kde jsou opět používány zejména bakteriální produkty z Mycobacterium tuberculosis, a to často v kombinaci s minerálními oleji.
V současné době jsou známy i některé klinické zkušenosti s používáním preparátů s imunoadjuvantním a imunostimulačním účinkem. Nejvíce zkušeností bylo získáno se známým muramyldipeptidem, obsaženým ve fragmentech bakteriálních stěn, peptidem, obsaženým ve fragmentech bakteriálních stěn, N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminem (dále jen MDP), který má imunoadjuvantní, ale též pyrogenní účinek a k tomu řadu dalších vlastností nepříznivých pro praxi''' (A. Adam, E. Lederer, Med. Res. Rewiew 4, 111-152 /1984/).
To vedlo k přípravě řady syntetických analogů, z nichž některé mají selektivnější farmakologický profil účinků, jako například N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin-n-butylester 2 (murabutid) podle P. Lefrancier, M. Derrien, X. Jamet, J. Chvay a sp., J. Med. Chem. 25, (1982) nebo MDP-L-alanyl-fosfatidylethanolamin podle3 J. Fidler, S. Soně, W. Vogler,
D. Smith, D. Braun, L. Tarosay, R. Giesler and A. Sohroit, J. Biol. Resp. Modif. 1, 43 (1982) a adamantylamid L-alanyl-D-isoglutamin (dále AdDP) podle čs. AO č. 231 221.
U těchto látek byly eliminovány některé nepříznivé vlastnosti (například pyrogenita) a tyto látky mohou být vhodnými kandidáty pro širší klinické použití.
Jak již bylo podrobně rozebráno (například v popise k čs. AO č. 231 221), je příprava těchto žádaných látek často velmi komplikovaná a nákladná. Proto s ohledem na náročnost syntetické práce s glykopeptidy, obsahujícími vedle peptidové složky také složku sacharidovou, je nutno vždy zvážit relativní výhodnost biologických vlastností látek v protikladu s nevýhodnými vlastnostmi chemickými, které se později mohou promítnout do nákladů při realizaci.
To by mohl být například případ známých analogů, obsahujících v molekule složku disacharidu (podle P. L. Durette, E. P. Meitzner and T. S. Shen, Carbohydr. Res. 77 /1979/) , které sice mají adjuvantní účinek vyšší ve srovnání s MDP, ale jsou značně obtížně přístupné.
Glykopeptid MAdDP podle vynálezu je do značné míry kompromisním řešením, které spojuje výhodné biologické vlastnosti s ještě přijatelnou náročností syntézy. Novější rozbor vlastností v závislosti na struktuře je možno nalézt v již uvedené literatuře3.
Glykopeptid MAdDP podle vynálezu lze připravit metodami obvyklými v chemii peptidů, a to kondenzací AdDP (připraveného podle čs. AO 231 221) s chráněnou muramovou kyselinou.
Z chráněného glykopeptidu jsou odstraněny chránící skupiny např. sodíkem v kapalném amoniaku nebo hydrogenaci.
Příklady provedení
Adamantylamid l-benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-(1-(R)-karboxyethyl/-alfa-D-glukopyranos idu
1,4 g (3 mmol) l-0-benzyl-4,6-0-benzyliden-N-acetylamuramové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml dimethylformamidu.
Roztok byl ochlazen na -35 °C a byla provedena kondenzace pivaloylchloridovým postupem. Bylo použito 0,24 (3 mmol) pyridinu, 0,42 ml (3 mmol) triethylaminu a 0,37 ml (3 mmol) píval oylchloridu. Reakční směs byla po 10 minutách ochlazena na -40 °C a byl přilit roztok adamantylamidu L-alanyl-D-isoglutaminu (připraveného podle čs. AO 231 221) v 10 ml dimethylformamidu. Směs byla ponechána přes noc při 0 °C. Produkt byl izolován vysrážením vodou.
Bylo získáni 1,9 g (79 %) adamantylamidu l-benzyl-2_acetoamido-4,6-0-benzyliden-2-deoxy -3-0-/1-(R)-karboxyethyl/-alfa-D-glukopyranosidu.
Po čištění na sloupci silikagélu (30x5 cm) v soustavě ethylacetát, methanol (9,1) bylo získáno 1,1 g (46 %) látky homogenní při chromatografií v tenké vrstvě silikagélu v soustavě ethylacetát, methanol (9,1) .
T.t. 224 až 228 °C.
Aminokyselinová analýza: Glu 1,02, Ala 0,97.
Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu
0,4 g chráněného peptidu připraveného předchozím postupem bylo zbaveno chránících skupin roztokem sodíku v kapalném amoniaku. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku byl odparek rozpuštěn ve 100 ml vody okyselené kys. octovou a roztok byl chromatogVafován na sloupci sulfonátového katexu v H+ cyklu (20x2 cm), eluce vodou. Průběh čištěni byl sledován pomocí HPLC. Stacionární reverzní fáze typu ODS, mobilní fáze 50 % methanol, 50 % 0,1% vodná kys. trifluoroctové. Produkt byl izolován lyofilizaci.
Bylo získáno 137 mg (44 %) adamantylamidu N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu.
Látka byla homogenní při chromatografií v tenké vrstvě v systémech n-butanol, amoniak, voda (4,1,1) (Rp 0,35); sec. butanol, amoniak, voda (85,7,5,7,5) (Rp 0,45) a chloroform, methanol, kys. octová, voda (45,30,6,9) (R_ 0,75).
Γ
Struktura látky podle vynálezu byla potvrzena analýzou aminokyselinového složení a H^NMR-spektroskopií.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUAdamantylamid N-acetylmuramy1-L-alanyl-D-isoglutaminu vzorceHOCH,OH /v HjOHNHAcCHj - CH —CO —NH —CH —CO — NH — CH — CO-NHj ch3 (ch2)2CO NH Ad kde Ad značí zbytek adamantanu vázaného v poloze1 a Ac zbytek kyseliny octové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853421A CS253779B1 (cs) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853421A CS253779B1 (cs) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS342185A1 CS342185A1 (en) | 1987-01-15 |
| CS253779B1 true CS253779B1 (cs) | 1987-12-17 |
Family
ID=5374230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853421A CS253779B1 (cs) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS253779B1 (cs) |
-
1985
- 1985-05-14 CS CS853421A patent/CS253779B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS342185A1 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garg et al. | Synthetic N-and O-glycosyl derivatives of L-asparagine, L-serine, and L-threonine | |
| US4395399A (en) | Glycopeptides and method for preparing same | |
| Inamura et al. | Synthesis of peptidoglycan fragments and evaluation of their biological activity | |
| Wang et al. | Synthesis of characteristic Mycobacterium peptidoglycan (PGN) fragments utilizing with chemoenzymatic preparation of meso-diaminopimelic acid (DAP), and their modulation of innate immune responses | |
| CA1190221A (en) | Phosphoryl compounds, pharmaceutical preparations containing such compounds, and their use | |
| JPH068316B2 (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| Hollósi et al. | Solid-phase synthesis of glycopeptides: glycosylation of resin-bound serine-peptides by 3, 4, 6-tri-O-acetyl-D-glucose-oxazoline | |
| Urge et al. | Fmoc-protected, glycosylated asparagines potentially useful as reagents in the solid-phase synthesis of N-glycopeptides | |
| Meldal et al. | Pentafluorophenyl esters for the temporary protection of the α-carboxy group in solid phase glycopeptide synthesis | |
| Meinjohanns et al. | Versatile solid-phase thiolytic reduction of azido and N-Dts groups in the synthesis of haemoglobin (67–76) O-glycopeptides and photoaffinity labelled analogues to study glycan T-cell specificity | |
| RU2141337C1 (ru) | Соединения на основе реакции амадори, их применение, способ получения и составы на их основе | |
| CS253779B1 (cs) | Adamantylamid N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu | |
| Wang et al. | Synthesis of a GlcNAcylated arginine building block for the solid phase synthesis of death domain glycopeptide fragments | |
| US7169919B2 (en) | Process for preparing lipid II | |
| Thierry et al. | Synthesis and activity of NAcSerAspLysPro analogs on cellular interactions between T-cell and erythrocytes in rosette formation | |
| EP0492478B1 (en) | Tert-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-peptidoglycan monomer and 125 I-labelled derivative thereof, their preparation and use | |
| EP0098520B1 (de) | L-Alanyl-D-isoglutaminyl-adamantylamid, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mittel mit dieser Verbindung | |
| Komba et al. | Synthesis of tumor associated sialyl‐T‐glycopeptides and their immunogenicity | |
| Sato et al. | Studies on the. BETA.-turn of peptides. II. Syntheses and conformational properties of N-(2, 4-dinitrophenyl) tetrapeptide p-nitroanilides related to the. BETA.-turn part of gramicidin S. | |
| Torres et al. | The incorporation of sugar moieties to neuropeptides: comparative study of different methods | |
| EP1417223B1 (en) | Process for preparing lipid ii | |
| Satyanarayana et al. | A concise methodology for the stereoselective synthesis of O‐glycosylated amino acid building blocks: complete 1HNMR assignments and their application in solid‐phase glycopeptide synthesis | |
| EP0406931B1 (en) | New analogues of all-bond retroinverted thymopentin, the method for the synthesis of the same and their employment for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| Kajihara et al. | Chemical Glycoprotein Synthesis | |
| Soejima et al. | Syntheses and antibacterial activities of gramicidin S analogs containing L-ornithine in place of L-valine |