CS249097B1 - Způsob výroby l,6-anhydro-4—0-/8-hydroxy- -5,6-dioxaoktyl/--D-glukopyranosy - Google Patents

Abstract

Navržený způsob výroby 1,6-anhydro- -4-0-/-hydroxyoxa-alkyl/- Λ-D-glukopyranosy obecného vzorce VI, kde n = 0 az 5, spočívá v tom, že se na l,6:5,4-dianhydro-2-O-p-toluens ulfonyl-/> -D-galaktopyranosu vzorce I, kde Ts značí p-toluensulfonylovou skulinu, působí glykolem obecného vzorce II, kde n = 0 az 5, za přítomnosti kyseliny p-tcluensulfonové jako katalyzátoru, vzniklé 1,6-anhydro- -4-0-/tí)-hydroxyoxaalkyl/-2-O-o-toluensulfonyl-/0-D-glukogyrazonu obecného vzorce III, kde n = 0 az 5, se reakci s bází, s výhodou methanolátem sodným, převede na příslušný anhydroderivát obecného vzorce V, kde n = 0 až 5, který se hydrolyžuje vodou za přítomnosti alkalického hydroxidu za vzniku 1,6-anhydroderivátu obecného vzorce VI, a vedlejší produkt vznikající v prvním reakčním stupni, 1,6-anhydro-2,4-di-0-p-toluensulfonyl- /Á-D-glukopyraaosa vzorce IV při reakci s bází poskytne zpět výchozí l,6:J,4-dianhydro- -2-O-p-toluensulfonyl-/5 -D-galaktopyranosu vzorce I. Látky vyrobené tímto způsobem mají potenciálně kryptogenní vlastnosti.

Description

Vynález se týká způsobu výroby l,6-anhydro-4-0-/8-hydroxy-3,6-dioxaalkyl/-^-D-glukopyranosy a jejích analog obecného vzorce Ví·, kde n ~ O-až 3, látek s potenciálně kryptogenními vlastnostmi.

V literatuře bylo za poslední roky popsáno několik desítex sloučenin typu cyklických polyetherů na bázi D-glukosy/ viz například M.Pietraszkiewicz, J.Jurczak, Tetrahedron 40, 2967 /1985/ a citace tam uvedené/. Ani v jednom z těchto případů nemohlo být využito volných elektronových párů kyslíkového atomu 0-5, tedy kyslíkového atomu tetrahydropyranového cyklu, na další zesílení stability komplexů tvořených s kationty kovů. Důvodem byla jejich nevýhodná sterická orientace vzhledem k makrocyklickému polyetherovému skeletu, zahrnujícímu obvykle kyslíkové atomy 0-2 a 0-3, resp. 0-3 a 0-4 sacharidu. V rámci našich studií jsme zjistili, že vliv volných elektronových párů kyslíkového atomu na 0-5 je překvapivě vysoký. Vyžaduje to ovšem existenci sacharidu v obvykle méně stabilní konformaci ^C^/D/, do tvorby komplexu se v takovém případě zapojí kyslíkové atomy 0-2 a 0-4· Předložený vynález se zabývá syntézou sloučenin, u kterých je vhodná orientace elektronového páru na kyslíkovém atomu 0-5 trvale zajištěna, konkrétně syntézou derivátů 1,6-anhydro-^-D-glukopyrano sy.

Nesymetrické polyethery byly doposud připravovány výhradně Williamsonovou reakcí, což u polyhydroxysloučenin^jako jsou sacharidy, vyžaduje řadu nadbytečných stupňů spojených se zaváděním a odstraňováním chránících skupin na dosažení potřebné regiorespektive stereospecifity.

249 097 i

- 2 Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby l,6-anhydro-4-0-/6ť?-hydroxyoxaalkyl/-//-D-glukopyranosy obecného vzorce VI, kde n = 0 až 3, podle vynálezu, který spočívá v tom, že se na 1,6;3_f4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-/^-D-galaktopyranosu vzor ce· I, kde TS značí toluensulfonylovou skupinu, působí glykolem obecného vzorce II, kde n = 0 až 3, za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru, vzniklá l,6-anhydro-4-0-/čt?-hydroxyoxaalkyl/-2-0-p-t oluensulf ony 1-/5-D-glukopyranoza obecného vzorce II, kde n = 0 až 3, se reakcí s bází, s výhodou methanolátem sodným, převede na příslušný anhydroderivát obecného vzorce V, kde n = 0 až 3, který se hydrolyzuje vodou za přítomnosti alkalického hydroxidu za vzniku 1,6-anhydroderivátu. obecného vzorce VI, a vedlejší produkt vznikající v prvním reakčním stupni, l,6-anhydro-2,4-di-O-p-toluensulfonyl-^/ý-D-glukopyranosa vzorce IV, při reakci s bází poskytne zpět výchozí 1,6:3,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-//-D-galaktopyranosu vzorce I.

Způsob podle předloženého vynálezu, ve kterém se nesymetrický polyether tvoří otevíráním epoxidu, tedy oxiranového kruhu, vhodným diolem typu OK/^CHjO/n^CHgOH, kde n = 0 až 3, takové nevýhody nemá. Jako.výchozí sloučeninu jsme použili snadno dostupnou 1,6:3,4-díanhydro-2-0-p-toluensulfonyl~//-D-galaktopyranosu /1/ /M.Černý, V.Gut, J.Pacák, Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 26, 2542 /1961//, jejíž oxiranový kruh seštěpí nukleofilními činidly výhradně diaxiálně /M.Černý, J.Staněk jr., Advan. Carbohydr. Chem. Biochem. 34, 23 /1977//· Také při použití diodlů 0H/CH2CH20/_nCH2CHpOH, kde n = 0 až 3, se otevírání epoxidu I ukázalo být stereospecifické. Ve všech případech byl dominantním produktem po několikahodinovém varu 4-0-alkylderivát konfigurace β -D-gluko, tedy derivát s axiální alkylovou skupinou. Druhý možný isomer, tedy produkt ataku na uhlíkovém atomu C-3, mající konfiguraci //-D-gluko, se v reakční směsi nepodařilo prokázat. Reakcí 1,6:3,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-β-D-galaktopyranosy vzorce I s triethylenglykolem obecného vzorce II, kde n = 2, se tak získala l,6-anhydro-4-0-/8-hydroxy-3,6-dioxaoktyl/-2-0-p-toluensulfonyl-//-D-gluko pyranosa obecného vzorce III, kde n = 2, analogicky byly připraveny

- 3 249 097 i látky obecného vzorce III, kde n = O, 1, 5· Reakci bylo možné provádět, na rozdíl od všech dosavadních příprav polyetherů Williamsonovou syntézou i za kyselé katalýzy. Ta se v tomto případě ukázala být obzvlášť výhodná na potlačení následných reakcí, daných interakcí produktu s alkoxidy. Rovněž se tak usnad· ní izolace, která v takovém případě není komplikována interakcí polyetherů s nadbytečnými kationty. Z kyselin se nejlépe osvědčila kyselina p-toluensulfonová. při jejím použití byla jako vedlejší produkt ve všech případech izolována l,6-anhydro-2,4-di-O-p-toluensulfonyl-^-D-glukopyranosa vzorce IV, která je obvyklým prekurzorem při výrobě výchozí látky I /M.černý, J. Staněk jr., Advan. Carbohydr. Chem. Biochem₀ 54, 25 /1977//·

S výhodou jsme proto zpracovávali surovou reakční směs působením methanolátu sodného, při kterém se právě vedlejší produkt vzorce IV kvantitativně převede na výborně krystalizující 1,6:5,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-^-D-galaktopyranosu vzorce I. Současně se odštěpí i p-toluensulfonová kyselina v látce obecného vzorce III za vzniku l,6:2,3-dianhydro-4-0-/hydroxyoxaalkyl/-^-D-mannopyranos.y obecného vzorce V, která se od látky I snadno oddělí. Látka obecného vzorce V je totožná s produktem, získaným reakcí látky obecného vzorce III s baží, která byla předtím isolována kapalinovou chromatografii.

Štěpení oxiranového kruhu u 1,6-anhydroderivátů obecného vzorce V hydroxidem draselným probíhalo opět převážně diaxiálně, v souladu s PÚrst-Plattnerovým pravidlem. Alkalickou hydrolýzou tedy 1,6:2,3-úianhydro-4-0-/8-hydroxy-5,6-dioxaoktyl/y^ -D-manno pyranosa /V, kde n=2/ poskytla požadovanou l,6-anhydro-4-O-/8-hydroxy-5,6-dioxaoktyl/-_//£-D-glukopyranosu /VI, kde n=2/, ve které mají skupiny v poloze 2 a 4 správnou orientaci pro tvorbu komplexů s kationty kovů. Obdobně byly připraveny izomery obecného vzorce VI, kde n = 0, 1 a 5·

Příklad 1

1,6:2,5 -Di anhyd r o -4-0 - /8 -hy dr oxy -5,6 -di oxa okt y 1 /-^ -D-manno py ranosa /V, kde n = 2/

Směs 10 g l,6:3,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-/5-D-galaktopyranosy A/, 13,3 ml triethylenglykolu /II, n-2/, 1,0 g

- 4 249 097 bezvodé kyseliny p-toluensulfonové a 100 ml benzenu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Ke směsi bylo přikapáno za teploty laboratoře JO ml 1M roztoku methoxidu sodného, následovaného po JO min 100 ml vody. Benzenová vrstva byla oddělena, vodný podíl vytřepán 4 x 100 ml chloroformu, spojené chloroformové podíly odpařeny na částečně krystalickou směs látek I a V, kde n - 2, ze které byla výchozí sloučenina oddělena krystalizaci. Pro analytické účely byla látka obecného vzorce V, kde n=^ přečištěna chromatografii na silikagelu s chloroformem jako mobilní fází. Vedle 1,2 g výchozí látky I se získá 6,8 g /7J %/ sirupovité sloučeniny obecného vzorce V, kde n=2, kterou se nepodařilo přivést ke krystalizaci. Pro G₁₂ ^H20°7 /276,J/ vypočteno: 52,17 % C, 7,JO % H,· nalezeno: 52,J6 % C, 7,16 % H.

Obdobným způsobem byl reakcí s ethylenglykolem připraven ve výtěžku 82 % derivát obecného vzorce V, kde n=0, reakcí s diethylenglykolem ve výtěžku 70 % derivát obecného vzorce V, kde n=l_f a reakcí s tetraethylenglykolem derivát obecného vzorce V, kde n=J, ve výtěžku 60 s vlastnostmi odpovídajícími navrhovaným strukturám.

Příklad 2

1,6-Anhydro-4-0-/8-hydroxy-J,6-dioxaoktyl/-/Z-D-glukopyranosa /VI, kde n = 2/ '

Anhydroderivát obecného vzorce V, kde n - 2 /10,1 g/ byl rozpuštěn ve 100 ml 5% hydroxidu draselného a zahříván k varu pod zpětným chladičem 12 hodin. Po ochlazení byla směs neutralizována iontoměničem Amberlite IR 120 H⁺, produkt byl přečištěn chromatografii přes sloupec 100 ml Amberlite IR 120 H+. Získáno bylo 10,J g /96 %/ chromatogrgficky jednotné látky obecného vzor· ce VI, kde n=2, jako bezbarvý sirup. Pro Ci2H22°8 /294,J/vypočteno: 48,97 % G, 7,5J % H; nalezeno: 48,82 % C, 7,67 % H. Zcela analogickým způsobem byly připraveny isomery obecného vzorce VI, kde n = 0, 1, J_? vesměs jako sirupovité sloučeniny s vlastnostmi odpovídajícími navrhovaným strukturám.

Příklad J

1,6-Anhydro-4“0-/5-hydroxy-J-oxapentyl/-2-0-p-toluensulfonyl-D-glukopyranosa /III, kde n = 1/

- 5 249 097

Směs 10 g 1,6 ^jA-dianhydro^-O-p-toluensulfonyl-X-D-galaktopyranosy /1/, 10 g diethylenglykolu, 1,0 g kyseliny p-to1 uensulfonové a 100 ml benzenu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Po odpaření benzenu byl zbytek přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu soustavou chloroform s 2 % methanolu. Získaná látka obecného vzorce III, kde η - 1 /72 %/, t.t. 109 až 111 °C, měla totožné vlastnosti s látkou uvedenou v literatuře /J.Doležalová, T.Trnka, Li.Černý, Collect Czechoslov. Chem. Commun. 47, 2415 /1982//.

Claims (1)

1. Způsob výroby l,6-anhydro-4-0-/(j) -hydroxyÓxaalkyl/y$ -D-glukopyranosy obecného vzorce VI, kde n = 0 až 3, vyznačující se tím, že se na 1,6:3,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-/4-D-galaktopyranosu vzorce I, kde Ts značí p-toluensulfonylovou skupinu, působí glykolem obecného vzorce II, kde n - 0 až 3, za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru, vzniklá,l,6-anhydro-4-0-/ 6á>-hydroxyoxaalkyl/-2-0-p-toluensulfonyl-^/p-D-glukopyranosa obecného vzorce III, kde n - 0 až 3» se reakcí s bází, s výhodou methanolátem sodným, převede na příslušný anhydroderivát obecného vzorce V, kde n - 0 až 3» který se h.ydrolyzuje vodou, za přítomnosti alkalického hydroxidu za vzniku 1,6-anhydroderivátu, obecného vzorce VI, a vedlejší produkt vznikající v prvním reakčním stupni, l,6-anhydro-2,4-di-O-p-toluensulfonyl-^/ý-D-glukopyřanosa vzorce. IV při reakci s bází poskytne zpět výchozí 1,6:3,4-dianhydro-2-0-p-toluensulfonyl-X-D-galaktopyranosu vzorce I.