CS248772B1

CS248772B1 - Process for preparing granules for the manufacture of solid unit dosage forms

Info

Publication number: CS248772B1
Application number: CS304485A
Authority: CS
Inventors: Stefan Minnczinger; Juraj Lukac; Eliska Pavlovska; Arnost Pospisil; Jiri Werner
Original assignee: Stefan Minnczinger; Juraj Lukac; Eliska Pavlovska; Arnost Pospisil; Jiri Werner
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1987-02-12

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy granulátu pro výrobu pevných kusových lékových forem, například tablet nebo tobolek, a to tak, že se nejprve zhomogenizuje zasucha směs všech složek, tj. účinných a pomocných látek s pojivém, homogenizát se zvlhčí minimálním množstvím takového organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která rozpouštějí pouze pojivo, nejčastěji dichlormethanem, ethanolem nebo jejich směsi, načež se po homogenizaci vzniklá hmota rozdrobí, sítováním upraví na požadovanou velikost částic a získaný granulát se zpracuje lisováním na tablety nebo se plní do tobolek. Způsob podle vynálezu je velmi rychlý, ekonomický a zdravotně nezávadný.The solution relates to a method of preparing granulate for the production of solid piece dosage forms, for example tablets or capsules, by first homogenizing a dry mixture of all components, i.e. active and auxiliary substances with a binder, the homogenate is moistened with a minimum amount of such an organic solvent or a mixture of solvents that dissolve only the binder, most often dichloromethane, ethanol or mixtures thereof, after which the resulting mass is crushed after homogenization, adjusted to the required particle size by sieving and the obtained granulate is processed by pressing into tablets or filled into capsules. The method according to the invention is very fast, economical and harmless to health.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy granulátu pro výrobu pevných kusových lékových forem, např. tablet nebo tobolek.The invention relates to a process for the preparation of granules for the production of solid unit dosage forms, e.g. tablets or capsules.

Jak je známo, jsou pevné kusové lékové formy určené pro perorální aplikaci velmi oblíbené a farmaceutický průmysl je vyrábí ve velikých množstvích. Většinou to jsou tablety, potahované tablety, dražé, granuláty bud samotné, nebo plněné do želatinových tobolek.As is known, solid unit dosage forms for oral administration are very popular and are manufactured in large quantities by the pharmaceutical industry. Mostly they are tablets, coated tablets, dragees, granules either alone or filled into gelatin capsules.

Základním meziproduktem výroby uvedených lékových forem je tzv. granulát, zrněný prášek, který se bud lisuje nebo plni do tobolek. Většinu substanci, účinných či pomocných, nelze totiž pro jejich fyzikálně mechanické a/nebo krystalografické vlastnosti přímo lisovat do tvarovaných výlisků či plnit do tobolek, je nutno nejprve vyrobit granulát a ten teprve po přidáni přísad, jako jsou kluzné látky a rozvolňovadla dále zpracovávat.The basic intermediate of the production of said dosage forms is a so-called granulate, a granular powder which is either compressed or filled into capsules. Because most of the active or auxiliary substances cannot be directly pressed into the moldings or filled into capsules because of their physico-mechanical and / or crystallographic properties, the granulate must first be produced and processed only after the addition of additives such as glidants and disintegrants.

K výrobě granulátů se používá jako pomocných látek tzv. pojiv, látek fyziologicky netečných, které jsou schopny dík svým lepivým vlastnostem stmelit jednotlivé částice zpracovávané směsi účinných a pomocných látek do formy granulí (zrn) .For the production of granulates it is used as auxiliary substances of the so-called binders, physiologically inert substances, which are able to cement individual particles of the processed mixture of active and auxiliary substances into the form of granules (owing to their sticky properties).

Jako pojivá mohou sloužit jednak látky přírodního původu, jako želatina a škrob, jednak látky polosyntetioké, jako deriváty celulózy či látky syntetické, zejména polymerní, jako polyakryláty nebo polyethylenglykoly.Natural binders such as gelatin and starch and semi-synthetic substances such as cellulose derivatives or synthetic substances, in particular polymeric substances such as polyacrylates or polyethylene glycols, can serve as binders.

Granulaci je možno realizovat podle staršího způsobu hnětením nebo podle novějšího způsobu metodou fluidní. V obou případech se však pracuje s poměrně velkými objemy roztoků pojiv ve vhodných rozpouštědlech.The granulation can be carried out according to the old kneading method or the newer method by the fluidized method. In both cases, however, relatively large volumes of binder solutions in suitable solvents are employed.

Při granulaci hnětením se směs účinných a pomocných látek nejprve zasucha zhomogenizuje, pak se ovlhčí roztokem pojivá a důkladně prohněte. Vznikne těstovitá hmota, granulovina, která se rozdrobní a zbaví těkavých podílů, většinou odpařením (sušením) ve vhodných zařízeních. Pracuje-li se se syntetickými či polosyntetickými polymery, je nutno k rozpouštění používat organická rozpouštědla.In kneading granulation, the mixture of active ingredients and excipients is first homogenized to dryness, then moistened with a binder solution and thoroughly bent. The result is a paste, a granular material which is comminuted and freed from volatile constituents, mostly by evaporation (drying) in suitable equipment. When working with synthetic or semi-synthetic polymers, organic solvents must be used for dissolution.

Při novější, ekonomicky i provozně výhodné metodě fluidní se uvádí směs účinných a pomocných látek proudem vzduchu do vznosu a do vzniklého fluidního lože se nastřikuje tryskou roztok pojivá ve formě kapének. Na kapénky se postupně nalepují částice směsi, přičemž se současně rozpouštědlo odpařuje. Každá kapénka roztoku pojivá se tak stane zárodkem zrna, granule.In a more recent, economically and operationally advantageous fluid method, a mixture of active and auxiliary substances is introduced into the fluidized bed by means of an air stream and a droplet binder solution is sprayed into the resulting fluidized bed. The mixture particles are gradually adhered to the droplets while the solvent evaporates. Each droplet of binder solution thus becomes a seed of a granule.

Tento způsob výroby granulátů, ač velmi produktivní, má však svá omezení. Používají-li se jako pojivá syntetické či polosyntetické polymery, je třeba je rozpouštět v organických rozpouštědlech. Cím drobnější jsou částice účinných a pomocných látek, tím zředěnější roztok pojiv je nutno používat a tím i pomalejší musí být nástřik. V praxi proto často nastane situace, že výroba trvá mnoho hodin, což je provozně neúnosné, a vzniklý granulát bývá až příliš jemný, prachový, velmi nesnadno lisovatelný a mnohdy vůbec nezpracovatelný. Do ovzduší při tom unikají bez užitku všechna rozpouštědla, což představuje velké ekonomické ztráty, nehledě na znehodnocování životního prostředí. Při granulaci hnětením takto pracovat vůbec nelze, nebot velké objemy rozpouštědel ohrožuji zdraví pracovníků.However, this method of producing granulates, although very productive, has limitations. If synthetic or semisynthetic polymers are used as binders, they must be dissolved in organic solvents. The smaller the particles of active and auxiliary substances, the thinner the binder solution must be used and the slower the spraying rate. In practice, therefore, it often happens that production takes many hours, which is unacceptably operational, and the resulting granulate is all too fine, dusty, very difficult to compress and often unprocessable at all. At the same time, all solvents escape into the air without any benefit, which represents a large economic loss, regardless of environmental degradation. In the case of kneading granulation it is not possible to work in this way at all, because large volumes of solvents endanger the health of workers.

Úkolem vynálezu bylo odstranění jmenovaných obtíží a vypracování takového způsobu granulace, kterým by bylo možno zkrátit, zjednodušit a zekonomizovat celý proces, omezit množství používaných organických rozpouštědel na nejmenší možnou míru a zásadně zlepšit kvalitu granulátu.SUMMARY OF THE INVENTION The object of the invention was to eliminate the above mentioned difficulties and to provide a method of granulation which could shorten, simplify and economize the whole process, reduce the amount of organic solvents used to the minimum possible and substantially improve the quality of the granulate.

Bylo zjištěno, že ve vhodné* mísícím zař/zení lze při dokonalé homogenizaci všech pevných složek ve formě prachu či mikrokrystalů po přidání extrémně malého množství rozpouštědla vyrobit kvalitní granulát. Vzhledem k tomu, že stačí jen malé množství rozpouštědel, proběhne sušení granulátu velmi rychle, lze pracovat v klasických zařízeních, opatřených jednoduchými odtahy bez zdravotního ohrožení obsluhy. Předpokladem je, že se musí používat takových rozpouštědel, která rozpouštějí pouze pojivo, nikoliv však účinné a pomocné látky.It has been found that in a suitable mixing device, a high quality granulate can be produced by perfectly homogenizing all solids in the form of dust or microcrystals after addition of an extremely small amount of solvent. Due to the fact that only a small amount of solvents is sufficient, the granulate will be dried very quickly, and it is possible to work in conventional devices equipped with simple exhausts without any health risk to the operator. It is a prerequisite that such solvents must be used which dissolve only the binder, but not the active and auxiliary substances.

Pokud jde o velikost částic použitých surovin, bylo zjištěno, že poměr jejich průměrné velikosti je nejvýhodnější 2:1 až 1:2; lze ale vyrábět kvalitní granuláty i tehdy, je-li tento poměr 4:1 až 1:4. Velikost částic však nesmí překročit 0,5 mm.With regard to the particle size of the raw materials used, it has been found that their average size ratio is most preferably 2: 1 to 1: 2; however, high-quality granulates can be produced even if this ratio is from 4: 1 to 1: 4. However, the particle size shall not exceed 0,5 mm.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy granulátu pro výrobu pevných kusových lékových forem, např. tablet nebo tobolek, homogenizací jedné nebo více účinných látek a látek pomocných s pojivý rozpustnými v organických rozpouštědlech a ne ve vodě ve formě prachu,¹jako např. polymery kyseliny akrylové a/nebo polyethylenglykolem a/nebo deriváty celulózy, vyznačující se tím, že se nejprve zasucha zhomogenizuje směs účinné látky s látkami pomocnými a vzniklá prachová směs se znovu homogenizuje s pojivý ve formě prachu ve hmotnostním poměru 20:1 až 2:1, při velikosti částic všech složek nejvýše 0,5 mm a vzájemném poměru průměrné velikosti částic účinné a pomocné složky k průměrné velikosti částic pojivá 4:1 až 1:4, homogenizace získané směsi se dokončí po přídavku rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, rozpouštějících pouze pojivo, typu chlorovaného alkanu nebo alkenu s 1 až 3 atomy uhlíku, například dichlormethanu a/nebo alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, například ethanolu a/nebo isopropylalkoholu, ve hmotnostním poměru 10:1 až 4:1, načež se těkavé podíly odstraní.The invention therefore relates to a process for the preparation of granules for the production of solid unit dosage forms, eg tablets or capsules, by homogenizing one or more active substances and substances auxiliary with a binder soluble in organic solvents and not in water in the form of dust ¹ such as acrylic acid polymers. and / or polyethylene glycol and / or cellulose derivatives, characterized in that the dry substance is first homogenized with the auxiliary substances and the resulting dust mixture is again homogenized with a binder in the form of a dust in a weight ratio of 20: 1 to 2: 1, particles of all components not more than 0.5 mm and the ratio of the average particle size of the active and auxiliary components to the average particle size of the binder 4: 1 to 1: 4, homogenization of the obtained mixture is completed after addition of solvent or solvent solubilizing solvent or an alkene of 1 to 3 carbon atoms, e.g. example dichloromethane and / or an alkanol of 1-3 carbon atoms such as ethanol and / or isopropanol in a weight ratio of 10: 1-4: 1, whereupon the volatiles were removed.

V případě potřeby lze homogenizaci všech suchých složek provádět s přísadou 1 až 10 % hmot. kluzných látek, například mastku a/nebo stearanu vápenatého a/nebo horečnatého a/nebo koloidního oxidu křemičitého.If desired, homogenization of all dry ingredients may be carried out with an addition of 1 to 10 wt. glidants such as talc and / or calcium stearate and / or magnesium and / or colloidal silica.

Způsob výroby podle vynálezu není vhodný pro přípravky, u nichž je pojivo rozpustné ve vodě.The process according to the invention is not suitable for formulations in which the binder is water-soluble.

Při výrobě běžných granulátů v obvyklém množství se v jedné násadě používá 50-150 1 organických rozpouštědel, která se po nástřiku pojivá na prachový materiál postupně odpařují do ovzduší. To při velkých objemech výroby způsobuje vysoké ekonomické ztráty a dochází při tom ve značné míře ke znečišťování ovzduší. Navíc příprava roztoku pojivá v organických rozpouštědlech vyžaduje uzavřené nerezové zařízení opatřené míchadlem. Při způsobu výroby podle vynálezu se spotřeba rozpouštědel sníží na 5-15 % oproti fluidní granulaci.For the production of conventional granules in the usual amount, 50-150 liters of organic solvents are used per batch, which are gradually evaporated to the atmosphere after the spraying of the binder onto the dusty material. This leads to high economic losses at large production volumes and to a large extent air pollution. In addition, preparing a binder solution in organic solvents requires a closed stainless steel device equipped with a stirrer. In the process according to the invention, solvent consumption is reduced to 5-15% compared to fluidized bed granulation.

Z hlediska produktivity práce bylo zjištěno, že způsobem podle vynálezu se za 1 hodinu vyrobí zhruba 150 kg granulátu, zatímco běžnou fluidní technikou pouze asi 50 kg. Způsob výroby podle vynálezu je tedy ve srovnání s fluidním způsobem asi 3x produktivnější.From the point of view of labor productivity, it has been found that the process according to the invention produces about 150 kg of granulate in 1 hour, while only about 50 kg by conventional fluid technique. Thus, the process of the invention is about 3 times more productive than the fluidized process.

Při provedení způsobu podle vynálezu se účelně používá výkonných homogenizátorú, kde se nejprve všechny suché pevné složky důkladně zhomogenizují, pak se přidá stanovené množství rozpouštědla, nejčastěji dichlormethanu, dichlorethanu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo jejich směsi, vzniklá hmota se po rychlé homogenizaci rozdrobní, zbaví se rozpouštědel, nejlépe fluidně? získaný granulát se upraví prosátím na požadovanou velikost částic a plní do tobolek nebo se po přidání tabletovacích přísad lisuje do tablet.In the process according to the invention, efficient homogenizers are expediently used, in which all the dry solid components are first thoroughly homogenized, then a specified amount of solvent is added, most often dichloromethane, dichloroethane, ethanol, isopropanol or mixtures thereof. solvents, preferably fluidized? the granules obtained are sieved to the desired particle size and filled into capsules or compressed into tablets after the addition of tabletting ingredients.

Způsobem podle vynálezu je možno vyrábět kvalitní, lehce zpracovatelný granulát požadovaných vlastností rychle a produktivně, s použitím minimálního množství organických rozpouštědel, a to i ze substancí se značným obsahem prachového podílu, bez nutnosti jakékoliv předběžné úpravy.The process according to the invention makes it possible to produce high-quality, easy-to-process granules of desired properties quickly and productively, using a minimum amount of organic solvents, even from substances with a considerable dust content, without the need for any pretreatment.

Pro ilustraci způsobu podle vynálezu je dále uvedeno několik příkladů provedení, které však nevyČerpávají všechny možnosti a nijak vynález neomezují.In order to illustrate the process according to the invention, several exemplary embodiments are set forth below, but are not exhaustive and do not limit the invention in any way.

Příklad 1Example 1

V mísícím zařízení (-Diosna) se zasucha za 2 minuty zhomogenizuje 3 283 g síranu železná248772 tého s obsahem 1 až 2 mol krystalové vody, 269 g laktózy, 180 g koloidního oxidu křemičitého, 3 g polyethylenglykolu o průměrné molekulové hmotnosti 6 000 a 645 g akrylátového kopolymerů (obchodní označení Eudragit RS-PM) v prachové formě. Velikost částic síranu železnatého se pohybuje v rozmezí 0,02 až 0,1 mm, průměrná velikost částic akrylátového kopolymerů se pohybuje v rozmezí 0,12 až 0,25 mm. Vzniklá homogenní prachová směs se ovlhčí směsí 180 ml dichlormethanu a 90 ml ethanolu. Po rychlém prohněteni po dobu asi 3 min se hmota rozdrobnl, granulát se usuší ve fluidním zařízení a upraví prosítováním přes síto o velikosti ok 1,2 mm.In a mixer (-Diosna), 2 283 g of iron sulphate248772 containing 1-2 g of crystalline water, 269 g of lactose, 180 g of colloidal silica, 3 g of polyethylene glycol of average molecular weights 6,000 and 645 g are homogenized in 2 minutes. acrylate copolymers (trade name Eudragit RS-PM) in powder form. The particle size of the ferrous sulfate is in the range of 0.02 to 0.1 mm, the average particle size of the acrylate copolymer is in the range of 0.12 to 0.25 mm. The resulting homogeneous dust mixture is moistened with a mixture of 180 ml of dichloromethane and 90 ml of ethanol. After rapid kneading for about 3 minutes, the mass is comminuted, the granulate is dried in a fluidized bed and sieved through a 1.2 mm sieve.

Po přidání 120 g stearanu hořečnatého a opětovné homogenizaci se z granulátu lisuji tablety čočkovítého tvaru o průměru 9 mm a hmotnosti 450 mg. Tablety vyhovují požadavkům ČSN 66 4031, ČsL 3 a příslušné technické podmínce.After the addition of 120 g of magnesium stearate and re-homogenization, the granulate is compressed into lentil-shaped tablets having a diameter of 9 mm and a weight of 450 mg. The tablets comply with the requirements of ČSN 66 4031, ČsL 3 and the relevant technical conditions.

Příklad 2Example 2

V mísícím zařízení (Diosna) se zasucha zhomogenizuje 3 000 g xantinol nikotinátu, jehož velikost částic nepřesahuje 0,5 mm, s 360 g akrylátového kopolymerů (obchodní označení Eudragit RS-PM) ve formě prachu o průměrné velikosti částic 0,12 až 0,25 mm a 2,25 mm polyethylenglykolu o průměrné molekulové hmotnosti 6 000. Homogenizace trvá 2 minuty. Vzniklá homogenní prachová směs se ovlhčí směsí 200 g dichlormethanu a 450 g ethanolu. Po rychlém prohnětení, které trvá asi 3 minuty, se hmota rozdrobní, usuší ve fluidním zařízení a prošituje přes síto o velikosti ok 1,5 mm.In a mixer (Diosna), dry 3,000 g xantinol nicotinate with a particle size not exceeding 0.5 mm homogenized with 360 g acrylic copolymers (trade name Eudragit RS-PM) in the form of dust with an average particle size of 0.12 to 0, 25 mm and 2.25 mm polyethylene glycol with an average molecular weight of 6,000. Homogenization takes 2 minutes. The resulting homogeneous dust mixture is moistened with a mixture of 200 g of dichloromethane and 450 g of ethanol. After rapid kneading, which takes about 3 minutes, the mass is comminuted, dried in a fluidised bed, and sieved through a 1.5 mm sieve.

Po přidání 117,75 g stearátu vápenatého a opětovné homogenizaci se z granulátu lisuji tablety čočkovitého tvaru o průměru 10,5 mm a hmotnosti 580 mg. Tablety svými parametry vyhovují ČSN 66 4031, ČsL 3 a příslušné technické podmínce.After the addition of 117.75 g of calcium stearate and re-homogenization, the granulate is compressed into a lentil-shaped tablet having a diameter of 10.5 mm and a weight of 580 mg. The parameters of the tablets comply with ČSN 66 4031, ČsL 3 and the relevant technical conditions.

Claims

Process for preparing granules for the production of solid unit dosage forms, for example tablets or capsules, by homogenizing one or more active substances and substances auxiliary with a binder soluble in organic solvents and not in water, in the form of dust, such as polymers of acrylic acid and / or polyethylene glycol and / or cellulose derivatives, characterized in that the dry substance is first homogenized with the auxiliary substances and the resulting powder mixture is again homogenized with a binder in the form of a dust in a weight ratio of 20: 1 to 2: 1, 0.5 mm and the ratio of the average particle size of the active and auxiliary components to the average particle size of the binder 4: 1 to 1: 4, homogenization of the resulting mixture is completed after addition of solvent or solvent mixture solubilizing binder of chlorinated alkane up to 3 carbon atoms, for example dichloro % methanol and / or C 1 -C 3 alkanol, for example ethanol and / or isopropyl alcohol, in a weight ratio of 10: 1 to 4: 1, after which the volatiles are removed.

2. Process according to claim 1, characterized in that the homogenization of all dry ingredients is carried out with an addition of 1 to 10% by weight. glidants, for example talc and / or calcium stearate and / or magnesium and / or colloidal silica.