CS248050B2 - Production method of new 2-substituted ergoline derivates - Google Patents

Production method of new 2-substituted ergoline derivates Download PDF

Info

Publication number
CS248050B2
CS248050B2 CS852527A CS252785A CS248050B2 CS 248050 B2 CS248050 B2 CS 248050B2 CS 852527 A CS852527 A CS 852527A CS 252785 A CS252785 A CS 252785A CS 248050 B2 CS248050 B2 CS 248050B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon
carbon atoms
methyl
group
Prior art date
Application number
CS852527A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Sauer
Andreas Huth
Helmut Wachtel
Herbert H Schneider
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS248050B2 publication Critical patent/CS248050B2/cs

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I kumulovanou dvojnou vazbu a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo ^-polohu, jestliže
v němž
C3& C3 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, dále znamená alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CONHR“, CSNHR*, COOR*, přičemž
R‘ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
dále znamená skupinu
СНз
Si-R“, •I СНз přičemž
R“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
znamenají jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, nikoli však
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu NH—CO—NC2H5 nebo NH—CS—NC2H5, jakož i jejich solí, který spočívá v tom, že se na derivát 2-bromergolinu obecného· vzorce II
v němž
R8 a R8 mají shora uvedený význam a
R1 znamená skupinu Si(R‘ J2R, přičemž
R‘ znamená methylovou skupinu nebo· fenylovou skupinu a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 · až 9 · atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu, působí alkyllithiem nebo fenyllithiem při teplotách pod 0 °C, výhodně při teplotách od —110 do —70 °C, a na takto získaný 2-lithium-ergolinový derivát obecného vzorce III
R δ
v nemz
L, ......
a U
lenoxidem, methylisokyanátem, methylthiisokyanátem, dimethylalkylchlorsilanem s 1 až 4 atomy uhlíku v ' alkylové části, alkylbromidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyljodidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylbromidem se 2 až 3 atomy uhlíku, alkenyljodidem se 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkyldisulfidem s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotách od —110 do —50 °C v inertním rozpouštědle a popřípadě se volná karboxylová funkce v poloze · 2 esterifikuje působením alifatického alkoholu vzorce ROH, ve kterém R znamená · alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a poté se · popřípadě působením fyziologicky snášenlivé kyseliny převede na adiční sůl s · kyselinou.
Alkylovými skupinami s až 4 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny odvozené od alifatických uhlovodíků, jako je například methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, n-butyl, 1sobutyl a terc.butyl.
Solemi sloučenin vzorce I, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami, a odvozují se od fyziologicky · nezávadných kyselin. Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinám jsou anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitů kyselina, nebo · organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto · kyselin jsou tudíž například následující:
sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, · bromid, jodid, · fluorid, . acetát, propionát, · dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, . malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /J-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou biologicky účinnými .sloučeninami v oblasti centrálního· nervového systému. Tyto· sloučeniny mají zejména centrální antidopaminergní účinky nebo/a účinky blokující «2-eceptory a mohou se tudíž používat v· lékařství jako neuroleptika k léčení psychos schizofrenního typu nebo· jako· antidepresiva.
R1, R6 a R8 mají shora uvedený význam, se působí elektrofilním činidlem · zvoleným ze skupiny tvořené oxidem uhličitým, · ethy24 303 0
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ze sloučenin obecného vzorce III o sobě známými metodami.
Za tím účelem se nechá reagovat v prvním stupni derivát 2-bromergolinu vzorce II s alkyllithiem nebo s fenyllithiem při nízkých teplotách v inertním rozpouštědle za vzniku odpovídajícího derivátu 2-lithiumergolinu vzorce III. Jako alkyllithium přichází v úvahu zejména terc.butyllithium.
Substituent R1 nacházející se v poloze 1 ve výchozích sloučeninách vzorce · II má funkci chránící skupiny. Chránící skupina Ri může být představována silylovou skupinou vzorce Si(R‘)2R, přičemž R‘ znamená alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku. Ri může však znamenat také alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu, jako p-toluensulfonylovou skupinu.
Alkylovými skupinami s až 7 atomy uhlíku jsou, vedle již uvedených nižších alkylových skupin ještě například n-pentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl a 2,2-dimethylbutyl.
Aralkylovými skupinami jsou například benzyl a fenetyl.
Acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku se odvozují od alifatických karboxylových kyselin, · jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová a kyselina trimethyloctová.
Nízkými teplotami se rozumí teploty pod 0 °C, zejména teploty v rozmezí od —110 do —70 °C, jak se používají například při použití pevného oxidu uhličitého nebo kapalného dusíku v methanolu, etheru a dalších rozpouštědlech, jakožto chladicí prostředky.
Jako rozpouštědla se hodí všechna taková rozpouštědla, , která jsou za uvedených reakčních podmínek inertní. Uvést lze například alifatické a aromatické uhlovodíky, jako hexan a toluen nebo ethery jako· tetrahydrofuran, dioxan a diethylether. Výhodná je rovněž přísada stechiometrického· množství tetramethylethylendiaminu, vztaženo na alkyllithium. Reakce je ukončena po krátké době, tj. asi po 2 až 10 minutách.
Takto vyrobený derivát 2-lithiumergolinu vzorce III je při nízkých teplotách stálou látkou. Reakční roztok se dále nezpracovává a ihned se používá pro příští reakční stupeň. V tomto reakčním stupni se derivát 2-lithiumergolinu nechá reagovat s elektrofilním činidlem, zvoleným ze skupiny tvořené oxidem uhličitým, ethylenoxidem, methylisokyanátem, methylthioisokyanátem, dimethylalkylchlorsilanem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylbromidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyljodidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylbromidem se 2 až 3 atomy uhlíku, alkenyljodidem se 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkyldisulfidem s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotách v rozmezí od —110 do· — 50 °C v inertním rozpouštědle.
Je-li reakční složka představována plynem, pak se , tato složka zavádí v plynném stavu do· reakční směsi, nebo se přivádí v pevném stavu, jako je tomu například v případě pevného oxidu uhličitého, a to do tlakové nádoby obsahující derivát 2-lithiumergolinu.
Představuje-li substituent v poloze 2 volnou karboxylovou funkci, pak lze tuto funkci popřípadě o sobě známými metodami esterifikovat působením alifatického· alkoholu vzorce ROH, v němž R znamená alkylovou skupinu ' s 1 až 4 atomy uhlíku.
Za tím · účelem se například ergolin-2-karboxylová kyselina uvede v reakci s alkoholem v přítomnosti anorganické kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové nebo · ' kyseliny chloristé při teplotě místnosti.
Takto získané sloučeniny se · buď ve · formě volných bází, nebo· ve formě svých edičních solí · s kyselinami, které se popřípadě získávají reakcí fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako· například s kyselinou vinnou nebo s kyselinou maleinovou, · čistí překrystalováním nebo/a chromatografií.
Za účelem tvorby solí se takto získané sloučeniny vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo· methylenchloridu a k roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí látky potřebné k provádění postupu podle vynálezu jsou bud známé, nebo se mohou výrábět metodami, které jsou pro odborníka běžné.
Výroba výchozí látky:
Z 27 ml 15% n-butyllithia v hexanu (67 milimolů), 9,1 ml bezvodého diisopropylaminu a 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se připraví za chlazení ledem roztok lithiumdiisopropylamidu. Tento roztok se ochladí na — 20 °C přikape se k němu roztok 12,7 gramu bromagroclavinu (30 mmol) ve 115 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá 151 minut při této· teplotě a potom · se přidá 7,3 ml· terc.butyldimethylsilylchloridu (48 · mmolj v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato směs se · nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá 2 dny. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a potom směsi methylenchloridu a methanolu jako· elučního činidla. Získá se · 2-brom-l- (terc.butyldimethylsilyl) -8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin v 83% výtěžku.
[a]n = —161° (0,5 % v chloroformuj.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
3- [2-brom-l-( terc.butyldimethylsilyl)-9,10-dide hy dro-6-methyl-8a'-ergolmyl ] -1,1-diethylmočovma.
... ' · ' b n f ' <b bVýtěžek: 72 % teorie;
3- [ 2-bucm-li ( tyec.butyldimethylsllyl) - 6-methyl-8a-ergollnylj-1,1-diethylmočovlna;
Výtěžek: 63 % (z diisopropyletheru), [a]D — +6 0 (0,5 % z chloroformu);
3-[ 2-brom-l- (terč. Uutyldifenylsilyl )-9,10-didehydco-6-methyl-8tt-ergoIinylJ-1,1-diethylmočovina
Výtěžek: 29 % teorie, [«]d — +183° (0,5 % v chloroformu);
3- [ 2-brom-l- (terč.Uutyldifenylsilyl --6methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylmoČovina
Výtěžek: 19 % teorie, [a]D = 0,6° (0,5 v chloroformu);
3- [ 2-brom-l- (terc.Uutyldimethylsilyl - -9,10-didehydro-6-methyl-8ca-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina;
3- [ 2-brom-l- (terc.Uutyldimethylsilyl - -6-methyl-8a-ergolinyl ]-lД-dtethyIthíom·oč0l vina;
3- [ 2-brom-l- (terc.Uutyldimethylsilyl) -6-methyl-8j-eegollnyl]-1,l-diethylmočovma;
Výtěžek: 65 °/o teorie, [#Jd = —80° (0,5 % v chloroformu);
3-[2-brom-l-(tei’c.Uutyldimethylsilyl )-n-t -pcopyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylInočovma;
Výtěžek: 77 % teorie, [a]D = —5° (0,5 % v chloroformu).
2,7 g Uromagroclavinu (8,5 mmol) se rozpustí . ve 400 ml methylenchloridu, přidá se 0,4 g tetraUutylamoniumhydrogensulfátu, 2,1 gramu práškového hydroxidu draselného a 2,1 ml chloridu trimethyloctové kyseliny a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá led, znovu se míchá 30 minut při teplotě místnosti a vytřepává se spolu s roztokem hydrogenuhličitanu a dalším podílem . .methylenchloridu. Po- . odpaření a chroma^^o-vání na silikagelu za použití methylenchloridu a methanolu se získá 2,6 g 2-Ucom-8,9-didehydco-6,8-dimethyllll(trimethylacetyl)ergolinu (76 % teorie).
[a]D — —10-4° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým způsoUem se rovněž vyroUí následující acylderiváty:
2-brom-8,9-didehydrOl6,8-dimethyl-dl
- (terc.UutoxykarUonyl) ergolin,
Výtěžek: . 69 % teorie, [a]D — —121° (0,5 % v chloroformu);
2-brom-8,9-didehydro-6, dii^me thyl-l- (4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl) ergolin,
Výtěžek 74 % teorie (po chromatografování), popřípadě 41 % teorie po překrystalování z methanolu, [a]D = —142° (0,5 % v chloroformu);
Z-Urom^O-didehydro-O^-dimethyl-l-
- (2,4,6-lrimethoxyf enylsulf onyl) ergolin,
Výtěžek: 81 - % (z methanolu).
Za účelem použití sloučenin vyráUěných postupem podle vynálezu, jakožto léčiv se tyto sloučeniny převádějí na farmaceutické přípravky, které vedle . účinné látky oUsahují některou farmaceutickou, organickou neUo anorganickou inertní nosnou látku, vhodnou pro enterální neUo parente^l^ aplikaci, jako například vodu, želatinu, araUskou gumu, mléčný cukr, škroU, horečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě taUlet, dražé, čípků, kapslí neUo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí neUo emulzí. Popřípadě oUsahují také ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, staΜΙ^^ι, smáčedla neUo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického. tlaku neUo pufry.
Následující příklady postup podle vynálezu Ulíže oUjasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
800 mg 3-[2-brom-l- (terc.Uutyldimethylsilyl )-6-meehyl-8a-eegollnyl]-l,l-diethylmočoviny (1,5 mmol) se rozpustí v 50 ml Uezvodého toluenu, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zUytek se vyjme 75 ml Uezvodého čerstvě destilovaného toluenu pod atmosférou argonu. K tomuto. roztoku se přidá 1 mililitr Uezvodého tetramethylethylendiaminu a . směs se ochladí na — 90 °C. Potom se přidá 6,0 . ml 1,4M roztoku terc.Uutyllithia v hexanu (8,4 mmol) a směs se míchá po doUu 2 minut. Získá se roztok 3-(l-teiT..Uutyldime thy lsil yl) -2-lithiuml6lmethyl-8αlecgolimyl-l,l-dtythylmočovmy, která se používá pro příští reakční stupeň.
K takto vyrobenému roztoku 2-lithiumergolinu se přidá roztok 0,6 ml methylisokyanátu (9 mmol) ve 4 ml toluenu a směs se míchá při teplotě —70 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá voda, provede se extrakce methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a · odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Izoluje se 142 mg methylamidu 8a- (3 3-diethylureido) -6-rnethylergolin-2-karboxylové kyseliny (24 % teorie). Překrystalováním z methylenchloridu a diisopropyletheru se získá 87 mg (15 % teorie).
[a]n · +50° (0,2 % v pyridinu).
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
methylamid 9,10-didehydro-8a- (3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny,
Výtěžek: 16 %, [a]n = +284° (0,1 % v pyridinu);
methylamid 8a- (3,3-ύίθ№γ lthiouгei<CO) -6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny, methylamid 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin-2-karboxylové kyseliny,
Výtěžek: 51 °/o, [a.jo — —162° (0,5 % v chloroformuj.
Nahrazením methylisokyanátu methylisothiokyanátem, se získají následující sloučeniny:
methylamid 8a- (3,3-Ь1еП1у1игеё0о) -6-methylergolin-2-thlokarboxylové kyseliny,
Výtěžek: 52 °/o, [a|o ·· +2 ° (0,2 % v pyridinu);
methylamid 9,10-didehydio)-8^ie- [ 3,3-dieethylureido)-6-methylergolin-2-thiokarboxylové kyseliny,
Výtěžek: 22 %, [a]D — +319° (0,1 % v pyridinu);
methylamid 8,9-didehyd.ro-6,8~dimethylergo-lin-2-thiokarboxylové kyseliny,
Výtěžek: 58 %, [a]n = —328 ° (0,2 % v pyridinu);
Nahrazením methylisokyanátu trimethylsilylisokyanátem se získá:
amid 8- (3,3-d ie t hy 1 ur.eido) -6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny.
Nahrazením methylisokyanátu trimethylsilylisothiokyanátem se získá následující sloučenina:
amid 8- (3,3-diethylureido )-6-methylergolin-2-thiokarboxylOvé kyseliny.
Při použití trimethylchlorsilanu místo· methylisokyanátu se získá:
8.9- didehydro-6,8-dimethyl-2-trimethylsilylergolin,
Výtěžek: 15 %, [a]D = —177° (0,5 % v chloroformu).
Při použití methyljodidu místo methylisokyanátu se získá:
3- (2,6 ~d ime Шу l-8<a-e rgo linyl) -1,1-diethylmočovina.
Při použití allylbromidu místo methylisokyanátu se získá:
8.9- didehydro-6,8-dimethyl-2- (2-propenyljergolin, l,l-diethyl·-3- [ 6-methyl-2- (2-propenyl) -8a-ergolinyl ] močovina.
Při použití ethylenoxidu místo methylisokyanátu zaváděním do roztoku lithiumderivátu při teplotě —70 °C se získá:
8.9- didehydro-6,8-dimethyl-2- (2-hydroxyethyl)ergolin, [ 3- (2-/2-ЬуЬг(эхуеШу1/) -6-methyl-8a-ergolmyl]-l,-ddtethylm.oČQvina.
Při použití oxidu uhličitého místo methylisokyanátu se · získá:
Roztok 2-lithiumergolinu, který byl připraven shora popsaným způsobem, se rychle nalije na pokud možno suchý, · pevný oxid uhličitý. Směs se uzavře do tlakové nádoby, · kde se zahřeje na teplotu místnosti. Ráno příštího dne se tlaková nádoba opatrně otevře a její obsah se zpracuje obvyklým způsobem. Reakční produkt se pak · chromatograficky čistí. Získá se:
8.9- didehydro-6,8-dimethylergolm-2-karroxylová kyselina,
Výtěžek: 60 %, [a]D = —152° (0,1 % v pyridinu);
9.10- didehydro-8α- (3,3-d iethy Шге ido) -6-methylergolin-2-karboxylová kyselina,
Výtěžek: 42 %, [α]ο — +187° (0,2 % v methanolu);
8α- (3,3-dieth.ylureido )-6-methylergolin-2-karboxylová kyselina,
Výtěžek: 48 %, [»d = +27° (0,2 ·% v methanolu).
Náhradou methylisokyanátu dimethyldisulfidem se získá:
l,l-diet hyl-3- (6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl Jmočovina,
Výtěžek: 67 %, z ní se získá sůl s kyselinou vinnou v 80% výtěžku, [a]D = +23° (0,5 % v pyridinu).
Za použití tetraisopropylthiuramdisulfidu se získá:
8,9-di.dehydro-6,8-dimethylergoHn-2-yl- (N,N-diisopropyl-dithiokarbamát,
Výtěžek: 65 %,
8a- (3,3-diethylureido )-6-methyl-2-ergolinyl),N,N-dhsopropyldithiokarbamát.
Příklad 2
Esterifikací vhodných ergolin-2-karboxylových kyselin, získaných v příkladu 1, methanolem se získají příslušné methýlestery stáním při teplotě místnosti v methanolické chlorovodíkové kyselině:
methylester 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin-2-karboxylové kyseliny,
Výtěžek: 42 %, [a)o — —266° (0,5 % v chloroformu);
methylester 9,10-didehydro-8a- (3,3-diethylureidoJ-6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny,
Výtěžek: 46 % teorie, sůl s kyselinou vinnou, výtěžek: 57 %, [oJd = +217° (0,1 % v pyridinu);
methylester 8ta-(3,3-diethylureido )-6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny,
Výtěžek: 50 %, sůl s kyselinou vinnou, výtěžek: 60 %, [a]D = +33° (0,1 % v pyridinu).
P říklad 3
730 mg 2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethyl-l-(trimethylacetyl)ergolinu (1,5 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v 60· ml bezvodého toluenu, k tomuto roztoku se přidá 1 ml bezvodého tetramethylethylendiaminu a směs se ochladí na —90 °C. Potom se přidá 1,4 ml roztoku terc.butyllithia v hexanu (8,4 mmol) a směs se míchá· po dobu 2 minut. Takto získaný roztok 8,9-dideliydro-(i,'!--lÍniethyll-21lthium-l-trimethylacetylergolinu se rychle vylije na suchý pevný oxid uhličitý a uzavře se do tlakové nádoby. Příštího rána se tlaková nádoba opatrně otevře a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se · 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin-2-karboxylová kyselina v 51% výtěžku. * [a],) = —151° (0,1 % v pyridinu).
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z 3- [ 2-brom-l- (terc.butyldimethylsilyl )-6-methy 1-&8--ergolmyl] -1,1-diethylmočovmy a terc.butyllithia připraví odpovídající 2-lithiumderivát. Tato sloučenina se pak ·uvádí v reakci místo s methylisokyanátem s dimethyldisulfidem za vzniku l,l-diethy--3-(6-methyl^-methylthio-e.íi-ergollnynmočoviny, výtěžek 54 % teorie.
laje ~ —100° (0,1 % v methanolu).
Příklad 5
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 3-[ (2-brom-l-(terc.butyldimethylsilyl ) -G-n-^rOpyl-^a-iergolinyl ] -1,1-diethylmočoviny a lerc.bulyllilhia získá odpovídající lilhiumderivál a z něho se poté působením dimethyldisulfidu získá 1,1-diethyl-3- (2-methylthio-6-n-propyl-8α-ergoilnyl) močovina.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT
    Způsob výroby nových
  2. 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I v němž v němž znamenají jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, nikoli však kumulovanou dvojnou vazbu a substituent v poloze 8 zaujímá «- nebo β-polohu, jestliže znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík,
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, dále znamená alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CONHR1, CSNHR“, COOR‘, přičemž
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 iaž 4 atomy uhlíku^ dále znamená skupinu
    СНз
    Si-R“,
    СНз přičemž
    RB a R8 mají shora uvedený význam a
    R1 znamená skupinu -Si(R‘)2R, přičemž uhlíku nebo arylsulfoR‘ znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu se 2 až Э atomy nylovou skupinu, působí alkyllithiem teplotách pod 0°'C, od —110 do —70 °C, a na takto získaný 2-lithium-ergolinový derivát obecného vzorce III nebo fenyllithiem, při výhodně při teplotách v němž
    R“ znamená alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku;
    R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
    R8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu NH—CO—NC2H5 nebo NH—CS—NC2H5, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se na derivát 2-bromergolinu obecného, vzorce II
    R1, Re a R8 mají shora uvedený význam, se působí elektrofilním činidlem zvoleným ze skupiny tvořené oxidem uhličitým, ethylenoxidem, methylisokyanátem, methylthioisokyanátem, dimethylakylchlorsilanem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové šásti, alkylbromidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyljodidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylbromidem se 2 až 3 atomy uhlíku, alkenyljodidem se 2 až
  3. 3 atomy uhlíku nebo· . alkyldisulfidem s 1 až
  4. 4 atomy uhlíku při teplotách od —110 do —50 °C v inertním rozpouštědle a . popřípadě se volná karboxylové funkce v poloze 2 esterifikuje působením alifatického alkoholu obecného vzorce ROH, v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a potom se popřípadě působením fyziologicky snášenlivé kyseliny převede na adiční sůl s kyselinou.
    Severografia, n. p., závod 7, Most
CS852527A 1984-04-09 1985-04-04 Production method of new 2-substituted ergoline derivates CS248050B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3413658 1984-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248050B2 true CS248050B2 (en) 1987-01-15

Family

ID=6233289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852527A CS248050B2 (en) 1984-04-09 1985-04-04 Production method of new 2-substituted ergoline derivates

Country Status (2)

Country Link
CS (1) CS248050B2 (cs)
ES (1) ES542072A0 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603181A1 (es) 1985-12-16
ES542072A0 (es) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1838715B1 (en) Method for the preparation of maytansinoid esters
US5120842A (en) Silyl ethers of rapamycin
AU594064B2 (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA1291119C (en) 2-substituted ergoline derivatives, processes for their preparation and use thereof as medicinal agents
US20130225823A1 (en) Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
EP2376408A2 (en) Fluorination of organic compounds
US20050234086A1 (en) Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779
EP0424832A2 (en) Carbapenem compounds
EP0171064B1 (en) Azetidinone derivative and processes for production thereof
HU199445B (en) Process for producing enolsilyl ethers
FI93116C (fi) Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi
CS248050B2 (en) Production method of new 2-substituted ergoline derivates
AU590873B2 (en) Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
CA1133901A (en) Dechloromaytansinoids, their production and use
CS247100B2 (en) Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline
US4816577A (en) Process for producing 1-beta-methylcarbapenem antibiotic intermediates
Shibata et al. Synthetic studies of 1-azapenem
US4278792A (en) Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid
CZ284321B6 (cs) Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu
Higashi et al. Novel Smiles-type rearrangement in thienamycin derivative
US4935509A (en) Novel alkaloids
CS258490B2 (en) Method of ergoline&#39;s new 2-substituted derivatives production
EP0241200B1 (en) Process for producing 1-betamethylcarbapenem antibiotic intermediates
EP1461342B1 (fr) Derives de streptogramines,leur preparation et les compositions qui les contiennent
Friesen Annulations leading to bicyclic dienes: Diels-Alder reactions of (some of) the dienes and dolastane diterpenoid syntheses